CC BY
85
Погляд на проблему
УДК 612.017. 616-006.04
Довгий Р. С., Макаренко О. М.
ВПЛИВ 1МУННО1 СИСТЕМИ ОРГАН1ЗМУ НА ПУХЛИННИЙ Р1СТ
ННЦ «1нститут бюлогп» Кшвського нaцiонaльного уыверситету iMeHi Тараса Шевченка, м. Кшв
Огляд лтератури присвячений aHoai3y даних щодо впливу окремих катин iMyHHoi системи, зокрема T-aiM<fio^mie, В-лiмфoцитiв та дендритних катин на пухлинш клтини. Для активацп Т-лiмфoциmiв неoбхiднi 2 сигнали: перший - взаeмoдiя комплексу пухлинного пептиду та молекул головного комплексу г^тосумкност1 з Т^мфоцитом i входження в Т-клтинний цикл, другий - взаeмoдiя ко-стимулюючих молекул, експресованих на антигенпрезентуючш плтиш та на Т-клтит. При зниженш експреси ко-стимулюючих молекул на пухлинних пятинах може розвиватися анергiя Т-лiмфoциmiв, яка може бути причиною неефекmивнoсmi iмуннoi вiд-пoвiдi. Що стосуеться В-лiмфoциmiв, то iхня роль в протипухлинному захисmi вивчена менше, тж Т-лiмфoциmiв, проте вони вiдiграюmь важливу роль як анmигенпрезенmуючi клтини та як попередники плазматичних клтин - прoдуценmiв протипухлинних антитш. Щодо дендритних клimин, то вони е головними антигенпрезентуючими клтинами, ят активують не лише Т-клтини пам'яmi, але i налвш Т-клтини. 1нфольтращя пухлиннoi тканини дендритними клтинами мае позитивне значення.
Ключов1 слова: 1мунна система, Т-л1мфоцити, В-л1мфоцити, дендритн кл1тини, пухлина.
Т-тмфоцити в протипухлинному захисл.
Головною структурою Т-тмфоцт1в, за допомо-гою якоТ розтзнаеться пухлинний антиген, е Т-кл^инний рецептор ТСЁ (мембранно-зв'язана молекула), який синтезуеться кл^иною, знахо-диться на и поверхы, специфiчно зв'язуеться з антигеном, що приводить до активацп лiмфоци-^в.[1] ТСР не вщноситься до родини iмуногло-бул^в. Тим не менше 1д можуть сорбуватися на Тхнш поверхн i не виключено можливiсть, що деяк мiнорнi субпопуляцп Т-лiмфоцитiв можуть синтезувати V-фрагменти iмуноглобулiну.
В залежностi вщ особливостей комплексу ан-тигени головного комплексу пстосумюносп - пухлинний пептид можливi рiзноманiтнi варiанти взаемодп з ТСР. Перший - якщо процес утво-рення вказаного комплексу супроводжуеться по-явою новоТ структури, то молекула такого комплексу з'еднуеться з одним рецептором Т-лiмфоцитiв. Другий - якщо нова структура не утворюеться i на поверхн пухлинноТ клiтини розмiщуються двi детермiнанти (антигени ГКГ i пухлини), зв'язан мiж собою, то вони розшзна-ються двома зчепленими Т-кттинними рецепторами. Не дивлячись на те, що ТСР розпiзнае як пухлинн пептиди, так i антигени ГКГС, наслiдком розпiзнавання е лише вщповщь на пухлинний пептид.[2]
Взаемодiя ТСР iз структурами, якi вони розш-
знають, призводить до шдукцп першого сигналу, необхiдного для активацп Т-кттин i розтзнаван-ня. Але одного цього сигналу недостатньо для повноТ активацп лiмфоцитiв навiть при високому рiвнi активностi ТСР i афiнiтету його зв'язування з вщповщним комплексом. Повна активацiя може вщбутися лише при наявностi другого, так званого ко-стимулюючого сигналу, що досяга-еться експреаею i активнютю ко-стимулюючих молекул як на антигенрозшзнаючих, так i на пре-зентуючих кттинах. Перший сигнал - антигенс-пецифiчний i завдяки йому кл^ина входить в Т-клiтинний цикл; другий (ко-стимулююча молекула) необхщний для продукци цитокiнiв i пролн фераци.[2]
Лiгандами для молекул родини В7 на Т-лiмфоцитах служать СD80, CD28, CD27, якi вщ-повiдно взаемодiють з В7.1, В7.2, В7.3. Вказан ко-стимулюючi молекули Т^мфоци^в вщно-сяться до суперродини iмуноглобулiнiв i Тхнiй поверхневий домен мае структуру, подiбну до 1д; цитоплазматичн домени такоТ гомологи не ма-ють.[3]
Деякi адгезивнi молекули можуть виконувати також ко-стимулюючу роль. До них вщносяться члени родини 1САМ, молекули активацп функцп лiмфоцитiв ^А), молекули адгезп васкулярних клiтин ^САМ-1) та iн.[4]
Активний ко-стимулюючий сигнал може по-
трапляти i при взаемодп лiганду Т-лiмфоцитiв -CD40L з CD4o антигенпрезентуючих кл^ин. Але порiвняльне вивчення значення взаемодп CD40 i CD40L, а також шших ко-стимулюючих структур зi своТми лiгандами показало, що воно може ма-ти рiзне значення для активацп клiтини. Так, як-що взаeмодiя В7.1 i CD80 необхщна для iнiцiацiТ вiдповiдi клiтини, то взаeмодiя CD40 i CD40L -для пщтримки тривалостi цieТ вщповщЦ5]
Одночасна експресiя декiлькох ко-стимулюючих молекул може посилювати акти-вацш клiтини. Наприклад, при одночаснiй екс-пресiТ рiзних ко-стимулюючих молекул збтьшу-еться продукцiя IL-2, в той час як блокада одшеТ з молекул зменшуе синтез цього штерлейкшу, а обох - вiдмiняе повнютю. Отже можна зробити висновок, що сумарний ефект взаемодп рiзних ко-стимулюючих молекул з вщповщними л^ан-дами забезпечуе оптимальну активацш ^ти-ни.[5]
Незважаючи на все значення експресп антигенiв ГКГС, виражена експресiя ко-стимулюючих молекул в ряду випадмв може компенсувати нестачу експресп ГКГС. Таю дат отриман в дослщах з кл^инами лiнiТ карциноми молочноТ залози (TS/A). Трансфекцiя цим пух-линним кл^инам генiв таких ко-стимулюючих молекул, як, наприклад, CD80, рiзко пщвищува-ла здатнють генетично модифiкованих пухлин-них кл^ин до пролiферацiТ, продукцiТ цитомшв i наступного iнгiбування росту пухлинних клiтин.[6]
В наш час вщомо, що рiзнi пухлини в^зня-ються здатнютю експресувати ко-стимулюючi молекули. Ця здатнють по^зному виражена на рiзних пухлинних клiтинах i може бути важливим критерiем як для загальноТ характеристики пух-линноТ клiтини, так i одним з параметрiв вибору iмунотерапiТ. Пiдтвердженням цьому можуть слугувати результати вивчення рiзних карцином, бтьшють з котрих екпресують антигени I класу ГКГС, але мають знижену експреаю молекул родини В7, що розглядаеться як одна з причин зменшення ефективност iмунноТ вiдповiдi. По-передня iнформацiя про наявнiсть ко-стимулюючих молекул е фактором, який розши-рюе спектр пухлинних кттин, як пiдлягають лн зису CD8+Т-лiмфоцитами.[7-9]
Вщсутнють ко-стимулюючого сигналу може бути причиною розвитку анергп клiтин. Але цей стан не варто розглядати як повне припинення ТхньоТ функцiональноТ активностi, так як анерпя - складний процес, при котрому поряд з шпбу-ванням деяких функцш активуються iншi. Так, результатом анергп може бути, наприклад, зни-ження рiвня транскрипцiТ гену ^-2 (до 8 порядив) i секрецiТ цього лiганду (до 20 порядш), зменшення пролiферативноТ здатност лiмфоци-тiв у вiдповiдь на стимули, зниження рiвня сиг-налiв, активуючих протеТнкiнази, зменшення продукцiТ ^-3, зниження здатностi CD4+Т-лiмфоцитiв стимулювати В-кл^ини та iн.; при
цьому CD8+Т-лiмфоцити, втрачаючи здатнiсть реалiзовувати багато своТх функцiй, зберiгають здатнiсть проявляти цитотоксичнють.[10] Бiльш того, послаблення багатьох функцш вщбуваеть-ся на фон активацiТ бiлкiв транскрипцiйноТ бло-кади в результат пiдвищення кiлькостi негативного регуляторного фактора №1-2-а, який нако-пичуеться в анергiчних Т-кттинах. Це пщтвер-джуе, що анерпя - не пасивний стан, так як поряд з шпбуванням одних процеав в кл^инах вщбуваеться стимуляцiя iнших.
Механiзми формування анергп рiзними клiти-нами багато в чому залишаються ще нез'ясованими. Але якщо припустити, що при вщсутносп ко-стимулюючих сигналiв анергiя може розвиватися вже на раншх етапах пухлин-ного процесу, то не можна не погодитися з тим, що ТТ розвиток може стати непереборним бар'ером для вакцинотерапп раку.[11]
До загальноТ характеристики Т-кл^инного розшзнавання варто додати, що йому властивi висока чутливють i специфiчнiсть, незважаючи на те, що Т-кл^инш рецептори зв'язуть комплекс пептид - антигени ГКГС з аф^тетом, який знач-но нижче, нiж афiнiтет зв'язування з рецепторами В-кл^ин. Висока чутливiсть Т-кл^инного роз-пiзнавання пояснюеться тим, що за умови оптимально!' кшетики зв'язування TCR з мiшенню за-безпечуеться високий рiвень експансiТ Т-клiтинних рецепторiв, необхiдних для активацп Т-кл^ин.[12]
В-лiмфоцити в протипухлинному захисл. Роль В-лiмфоцитiв у формуваннi протипухлин-ного iмунiтету у порiвняннi з роллю CD4+ - i CD8+Т-лiмфоцитiв вивчена значно менше. Це ж вщноситься i до iнших патолопчних станiв, а на-явна шформа^я в основному обмежена результатами вивчення Тх ефекторних функцiй, яю, як вiдомо, забезпечують заключний етап розвитку гуморальноТ iмунологiчноТ вiдповiдi. Тим не менше загальний рiвень сучасних уявлень про В-лiмфоцити, молекулярнi механiзми iндукцiТ спе-цифiчноТ гуморальноТ вiдповiдi i умови , як ТТ забезпечують, показуе, що дослщження В-клiтин при пухлинному прoцесi представляе великий iнтерес з багатьох причин. Перш за все, розгля-даючи значення В^мфоци^в в пухлинному процеа, варто мати на уваз^ що В-лiмфоцити е важливим фактором вродженого iмунiтету i во-лодiють широкими регуляторними можливостя-ми. В^мфоцити - активнi антигенпрезентуючi кл^ини, якi багато в чому вщповщальы за розш-знавання пухлинних антигешв. До цього варто додати, що роль В^мфоци^в в розпiзнаваннi пухлинних антигешв не обмежуеться початкови-ми етапами розвитку пухлинного процесу, так як е досить суттевою i для уах наступних етапiв. Тому штерес до вивчення В-лiмфоцитiв в пухлинному процеа пов'язаний не ттьки з Тх функ-цюнуванням як антигенпрезентуючих клiтин. Значення цих кл^ин суттево ширше. Перш за все варто вщм^ити, що саме ця популя^я клiтин
i Тхне подальше диференц1ювання в плазматичш кл1тини забезпечуе синтез протипухлинних анти-тiл, якi перш за все вщповщальы за антиттоза-лежну цитотоксичнють кiлерних клiтин. З бага-тьох причин особливий iнтерес представляе пи-тання про значення шфтьтраци пухпинноТ тка-нини В-лiмфоцитами, плазматичними кл^инами та iмуноглобулiнами. 1нтерес до цього питання особливо збтьшуеться з врахуванням того, що до тепершнього часу не зрозумто, в яких випа-дках iнфiльтрацiя пухпинноТ тканини В-лiмфоцитами, плазматичними клiтинами i iмуно-глобулiнами рiзних iзотипiв е показником сприя-тливого протiкання пухлинного процесу, а в яких - нЦ2]
Дослiдженнями встановлено, що розвиток пухлини в багатьох випадках супроводжуеться збiльшенням кiлькостi В-лiмфоцитiв i продук^ею пухлиноспецифiчних, переважно IgG-антитiл, якi приймають участь в протипухлинному захистi. Таю дан отриманi на моделях метилхолантре-новоТ фiбросаркоми у мишей, хiмiчно шдукова-них пухлин у щурiв, при лейкемiï та iн.[13] Пщ час обговорення результатiв дослiджень розгля-дались можливi механiзми, якi сприяють пщви-щенню кiлькостi В-лiмфоцитiв i ролi Т-лiмфоцитiв у цьому процеск Висловлювалося припущення, що пщвищення кiлькостi В-лiмфоцитiв i посилення синтезу антитт е результатом змши ТхньоТ взаемодiï з Т-лiмфоцитами, а також зростанням ТхньоТ здатно-стi до презентацiï антигену.[14] Останне поясню-еться тим, що антигенпрезентуюча роль В-клiтин проявляеться не лише на раншх етапах пухлинного процесу, але i на вах наступних етапах. Що стосуеться значення посилення синтезу проти-пухлинних антитт, то воно, на думку бшьшосп дослщниш, пов'язано з шдук^ею антиттозале-жноТ цитотоксичностi. Така оцшка В-лiмфоцитiв давала пiдставу деяким дослщникам розглядати Тхню роль в протипухлинному iмунiтетi суттевою i в шдукци активностi Т-лiмфоцитiв in vivo.[15]
Отримано багато фак^в, якi переконливо свн дчать про те, що у хворих з рiзними пухлинами в сироватц кровi виявляються протипухлиннi ан-титiла.
Сучасними методами дослiджень показано, що здатнютю до iндукцiï гуморальноТ вiдповiдi володiють антигени дуже багатьох пухлин: раку кишечника, легень, шлунка, молочноТ залози, пухлин нервовоТ тканини, гепатоцелюлярноТ ка-рциноми та 1н.[16]
lдентифiкацiя та вивчення багатьох пухлинних антигенiв свiдчать, що багато з них здатнi iндукувати як гуморальну, так i штинну вщпо-вiдь. Яскравим прикладом цьому можуть бути такi антигени, як NY-ESO-1, MAGE, великий антиген SV40 та ш.[17]
При раку кишечника щентифковано (SEREX-аналiз) антигени, поява яких асоцшвалось з IgG-антиттами. Виявленi такi антигени, як MAGE-A3, NY-ESO-1 та iншi, а в сироватц бiльшостi хво-
рих визначались антитта до одного чи дектькох антигенiв з широким дiапазоном коливань 'хньо-го рiвня. Вказаним вище методом дослщження хворих раком молочно' залози виявлено багато антигенiв, включаючи MAGE-3, MAGE-6, NY-ESO-1, HER-2/new, p53, а також новi структури, як е продуктами нових гешв: NY-BR-62, NY-BR-75, NY-BR-85, NY-BR-96.[18]
Вплив антитiл, а також iмунних комплексiв, в склад котрих вони входять, на функцюнальну активнiсть рiзних клiтин досягаеться шляхом 'х-ньо' взаемоди з Fc-рецепторами. Цi рецептори експресуються не лише В^мфоцитами, але i багатьма iншими клiтинами (моноцити, макрофаги, нейтрофти, НК). Зв'язування антитт з Fc-рецепторами призводить до активаци таких ва-жливих функцiй клiтин, як фагоцитоз, цитотоксичнють, видтення рiзних цитокiнiв та шших, що свiдчить про широк можливостi Fc-рецепторiв в iмунорегуляцil.[19]
Участь Fc-рецепторiв в рiзноманiтних формах iмунноl' вiдповiдi пов'язано з цитоплазматичною дтянкою, яка мiстить активацiйнi та шпбп~орний рецептори. Роль окремих iзотипiв iмуноглобулi-нiв в регуляци антитiлогенезу рiзноманiтна: IgM посилюе вiдповiдь через систему комплементу шляхом и активаци, IgG посилюе первинну вщ-повiдь без активаци комплементу; IgE взаемодiе через низькоафшний рецептор для цього iзотипу (FCYRII).[19]
Розпiзнавання рiзних пухлинних антигешв може здiйснюватися двома шляхами, але ефек-тивнiсть розпiзнавання стае особливо вираже-ною у випадку паралельного розтзнавання пухлинних антигенiв, як презентуються антигенами як I, так i II класу ГКГС. Вказувалось також, що дендритш клiтини (ДК) за певних умов можуть здшснювати процесинг як екзогенних (презентуються молекулами II класу), так i ендогенних (презентуються молекулами I класу) антигешв. Така здатнють ДК показана по вщношенню антигешв багатьох пухлин, наприклад меланом, пло-скокл^инних карцином, простати, молочно' залози та ш. Вивченням цього перехресного реа-гування in vitro показано, що поглинання антигешв вщбуваеться за участ Fc-рецепторiв, i цей шлях презентаци можна розглядати як альтер-нативний. По мiрi накопичення вщповщних да-них ставало очевидним, що протипухпинш анти-тiла е синерпстами з ЦТЛ в елiмiнацil пухли-ни.[20]
Вияснення механiзму тако' ди антитiл та iму-нних комплешв (IК) показало, що пюля 'хнього зв'язування з Fc-фрагментом ДК i iнтерналiзацil IК активуеться дозрiвання ДК. В результатi тако' iнтерналiзацil вiдбуваеться, по-перше, посилення поглинання антигену, а по-друге, актива^я антигенпрезентуючо' функци ДК. Активоваш таким чином ДК виявляються дуже результатив-ними i шдукци ЦТЛ, i цей процес може вщбува-тися без участ CD4+T-лiмфоцитiв.[21] На основi отриманих результатiв автори прийшли до ви-
сновку, що присутнють специфiчних антитiл грае ключову роль в клiтиннiй цитотоксичностi.
При подальшому вивченнi питання про взае-модiю антитiл та 1К з Fc-рецептором ДК отриманi новi дат про те, що взаемодiя призводить до активацп не дише CD8+, але i CD4+Т-лiмфоцитiв. В дослщах з використанням ДК хворих показано, що видалення Дк, навантажених 1К, не шдукуе протипухлинний захист, а наявнють перехресно!' презентацп за участ Fc-фрагментiв свiдчить про зв'язок гуморально!' та штинно!' вiдповiдей на пухлину. Така оцшка взаемодп протипухлинних антитiл з Fc-рецептором ще раз подтвердила, що останнi можуть бути мГшенню для Гмунотера-пи.[22]
На синерпзм ди' CD4+Т-лiмфоцитiв та протипухлинних антитт вказують данi, отримаш на моделi метастазiв в легеш (SV40TaY-експресуючi пухлиннГ клГтини). Встановлено, що ГмушзацГя цими клiтинами призводить до утво-рення анти-SV40TaY-антитiл (переважно IgG-Гзотипу), якГ разом з CD4+T-лiмфоцитами грають важливу роль в шдукци протипухлинного Гмуш-тету до вiрусзалежних пухлинних антигешв.[23]
Наявнiсть протипухлинних антитт досить суттево i для регреси' слабоiмуногенних пухлин з низькою експресiею антигенiв I класу ГКГС. Так данi отриманi при дослщженш вГдповГдних клГтин меланоми: на основГ пасивного переносу сиро-ватки кровГ мишей з регресуючою пухлиною встановлено, що протипухлинний захист обумо-влювався антитiлами.[24] Значення протипухлинних антитт в шдукци' цитотоксичностГ може посилюватися завдяки ТхнГй синергетичнiй ди' з ЦТЛ.[22] Не менш суттевою е здатнють протипухлинних антитт посилювати чутливють пухлини до антиттозалежно!' цитотоксичностГ клерних клГтин за участГ комплементу.
НарештГ, в оцГнцГ значення протипухлинних антитт суттево i те, що поряд з активацГею функцш рГзних клГтин вони можуть безпосередньо впливати на тирозиназу онкогешв, знижуючи пролГферативну активнГсть клГтин мГшеней, що показано по вщношенню HER-2/neu.[25]
Дендритн клiтини в протипухлинному за-хистi. 1снують три пГдтипи ДК: мГело'щш, лГмфо!'-днГ i клГтини Лангерганса, як вГдрГзняються фенотипом, морфолопею, здатнГстю до фагоцитозу, чутливютю до ростових факторГв та ш. Особ-ливостГ функцГй ДК мГелощного походження багато в чому подГбнГ з клГтинами Лангерганса, в той час як ДК лГмфо'щного походження мають вщмшносп по багатьом ознакам.[2]
ДК - гетерогенна субпопуляцГя мононуклеа-рГв, високоспецГалГзованих для поглинання антигена та шдукци ¡мунно'Г вщповщк МГграцГя попе-редникГв ДК в лГмфо'щш органи е початковим етапом Тхнього розвитку; в цьому процесГ важливу роль вщГграють вГдповГднГ хемокГни, якГ за-безпечують мГграцш зрГлих ДК та !'хшх попере-дникГв в пухлиннГ тканини in vivo.[26]
Основними маркерами зртих ДК е CD83,
HLA-DR i маркери активацп ДК CD86 i CD40; практично ва зрГлГ ДК мають фенотип: CD83+, HLA-DR+, CD40+, CD86+, CD11c.[27]
НезрГлГ ДК спонтанно експресують манозу i CD32-FcY-рецептор i здатш поглинати антиген. ЗрГлГ Дк експресують високий рГвень антигенГв II классу ГКГС, а також ко-стимулюючГ молекули CD40, CD80, CD83, CD86, здшснюють процесинг антигена i презентують його Т- i В-лГмфоцитам. Незважаючи на те, що в периферичнш кровГ не-значна кГлькГсть ДК, останш вГдрГзняються сту-пенем зртостк ЕкспресГя на ДК ко-стимулюючих молекул CD80 i CD86 асоцГюеться з Тхньою ди-ференцГацГею.[28]
В наш час ДК розглядаються як центральн антигенпрезентуючГ клГтини. Така оцГнка ролГ ДК пов'язана з тим, що вони здатш активувати як наТвш Т-клГтини, так i Т-клГтини пам'ятГ, в той час як шшГ антигенпрезентуючГ клГтини (АПК), зок-рема моноцити/макрофаги i В-лГмфоцити, акти-вують переважно Т-клГтини пам'ятГ.[29] ДК здатш поглинати антиген, мГгрувати в лГмфо'щш органи, приймати участь в процеа дозрГвання лГмфоТд-них клГтин, яким вони надалГ будуть презентува-ти антиген.
Одна з головних функцш ДК, як i шших АПК, полягае у здшсненш процесинга антигену i його презентацп'. Процесинг в ДК вщбуваеться за участ протеосом, але не ва протеосоми в рГвнш мГрГ можуть забезпечувати процесинг i презен-тацГю антигена ДК. НайбГльш активний процесинг антигена вщбуваеться за участ звичайних стандартних протеосом, що досить чГтко показано на прикладГ диференцшного антигена меланоми Melan-A.[30]
ОднГею з важливих характеристик ДК е !'хня здатнГсть здшснювати стимулюючий вплив на ЦТЛ. Така стимуляцГя може проявлятися в рГз-них випадках, зокрема, коли ДК фагоцитують за-гиблГ пухлиннГ або вГрусГнфГкованГ клГтини.[31] Як свГдчать цГ данГ, не зважаючи на те, що Cd8+T-лГмфоцити не мають потреби в презентуванш антигена антигенпрезентуючими клГтинами, в тому числГ i ДК, останш можуть стимулювати Тх-ню цитотоксичнють; механГзм цГеТ стимуляци пГдлягае з'ясуванню.
Дослщження рГзних пухлин показало, що багато з них в рГзнш мГрГ ГнфГльтрованГ ДК, що, очевидно, обумовлюеться бюхГмГчними особли-востями пухлини i характером мГкрооточення. Значення шфтьтраци' пухлинно!' тканини клГтинами ДК викликае зрозумтий Гнтерес. Але свщ-чення з цього приводу в наш час дуже незначш. Згщно ряду даних, наявнГсть ДК в пухпиннш тка-нинГ i Тхня щГльнГсть мають позитивне значення. Про це свГдчать результати вивчення слизово!' оболонки кишечника при раку прямо!' кишки. Зо-крема, встановлеш такГ факти: 1) щГльнГсть ДК в слизовш оболонцГ при раку прямо!' кишки значно нижча, шж в нормальнГй; 2) при шфтьтраци пухлини ДК метастазування спостерГгаеться досить рщко; 3) при шфтьтраци ДК i Тхнш високГй щть-
ност лiмфоцити, як iнфiльтрують пухлину, про-дукували значно бiльшу ктькють TNF, нiж при слабкiй шфтьтраци.[27]
Незважаючи на те, що приведет дат досить переконливi, навряд чи вказана оцшка значення шфшьтрацп ДК може розповсюджуватися, по-перше, на ва види пухлин, а по-друге, на вс етапи пухлинного процессу. Основою для такого припущення служить здатнють ДК приймати участь в шдукцп iмунноl толерантностi, а також знищенн ЦТЛ.
Для розумiння значення ДК в пухлинному процесi цкавими е данi, отриманi на моделi ре-гресп пухлинного процессу, котрi показали, що в дiлянках регресп знаходиться бiльша кiлькiсть фагоцитуючих штин. Виходячи з того, що за цих умов шфшьтра^я здiйснювалась в основному ДК, було зроблено висновок, що регреая пухлинного процессу обумовлена здатнютю ДК до фагоцитозу.[32]
Важливу роль в здiйсненнi антигенпрезенту-ючих ефектiв вiдiграе i TNFp - негативний регулятор активност ДК. Така його здатнiсть в рiвнiй мiрi мае мiсце i при шдукцп протипухлинно' ак-тивност з використанням Дк. Цей висновок пщ-тверджуеться тим, що в результат експозицп з TNFp шпбуеться здатнiсть ДК презентувати антиген, а нейтралiзацiя його посилюе здатнють ДК-вакцин шпбувати рiст пухлини, зокрема раку молочно' залози мишей.[33] На основi цього ав-тори роблять висновок, що для досягнення те-рапевтичного ефекту вакцини з використанням ДК необхщна нейтралiзацiя TNFp у мишей пух-линоноспв.
Лiтература
1. Ярилин А. А. Основы иммунологии / А. А. Ярилин - М. : Медицина, 1999. - С. 605.
2. Бережная Н. М. Иммунология злокачественного роста / Н. М. Бережная, В. Ф. Чехун. - К. : Наукова думка, 2005. - С. 107 -316.
3. Greenfield E. A.. CD28/B7 costimulation: a review / E. A. Greenfield, K. A. Nguyen, V. K. Kuchroo // Critical reviews in immunology. - 1998. - V. 18, № 5. - P. 389 - 418.
4. Chen L. Costimulation of T-cells for tumor immunity / L. Chen, P. S. Linsley, K. E. Hellstrom // Immunology today. - 1993. - V. 14, № 10. - P. 483 - 486.
5. Howland K. C. The roles of CD28 and CD40 ligand in T cell activation and tolerance / K. C. Howland, L. J. Ausubel, C. A. London, A. K. Abbas // Journal of Immunology. - 2000. - V. 164, № 9. - P. 4465 - 4470.
6. Douin-Echinard V. V. The expression of CD70 and CD80 by gene-modified tumor cells induces an antitumor response depending on the MHC status / V. V. Douin-Echinard, S. Bornes, P. Rochaix [et al.] // Cancer gene therapy. - 2000. - V. 7, № 12. - P. 1543 -1556.
7. Hellstrom K. E. Can co-stimulated tumor immunity be therapeuti-cally efficacious? / K. E. Hellstrom, I. Hellstrom, L. Chen // Immunological Reviews. - 1995. - V. 145. - P. 123 - 145.
8. Yang H. Interaction of tumor-infiltrating lymphocyte from oral squamous cell carcinoma with FN enhances its adhesion and cytotoxicity / H. Yang, J. Li, Y. Zhao, Z. Li // Chinese Journal of Dental Research. - 1999. - V. 2, № %. - P. 49 - 53.
9. Yang P. Localization and characterization of immunocompetent cells in the human retina / P. Yang, P. K. Das, A. Kijlstra // Ocular immunology and inflammation. - 2000. - V. 8, № 3. - P. 149 - 157.
10. Schwartz R. Models of T cell anergy: is there a common molecular mechanism? / R. Schwartz // Journal of Experimental Medicine. -1996. - V. 184, № 1. - P. 1 - 8.
11. Staveley-O'Carroll K. Induction of antigen-specific T-cell anergy: An early event in the course of tumor progression / K. Staveley-
O'Carroll, E. Sotomayor, J. Montgomery [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences USA - 1998. - V. 95, № 3. - P. 1178 - 1183.
12. Valitutti S. Serial triggering of TCRs: a basis for the sensitivity and specifity of antigen recognition / S. Valitutti, A. Lanzavecchia // Immunology today. - 1997. - V. 18, № 6. - P. 299 - 304.
13. Binz H. Induction or elimination of tumor-specific immunity against a chemically-induced rat tumor using auto-anti-idiotypic immunity / H. Binz, B. Meier, H. Wigzell // International Journal of Cancer. -1982. - V. 29, № 4. - P. 417 - 423.
14. Ito O. An increase of B-cells for in the tumor-bearing state has the potential to induce anti-tumor immunity / O. Ito, M. Harada, M. Ta-kenoyama [et al.] // Immunobiology. - 1996. - V. 195, № 1. - P. 1 -15.
15. Schultz K. R. The role of B-cells for in vivo T-cell responses to a Friend virus-induced leukemia / K. R. Schultz, J. P. Klarnet, R. S. Gieni [et al.] // Science. - 1990. - V. 249, № 4971. - P. 921 - 923.
16. Obata Y. SEREX-analysis of gastric cancer antigens / Y. Obata, T. Takahashi, J. Sakamoto [et al.] / Cancer Chemotherapy and Pharmacology. - 2000. - V. 46. - P. 37 - 42.
17. Nakatsura T. Cellular and humoral immune responses to a human pancreatic cancer antigen, coactosin-like protein, originally defined by the SEREX method / T. Nakatsura, S. Senju, M. Ito [et al.] // European Journal of Immunology. - 2002. - V. 32, № 3. - P. 826 -836.
18. Scanlan M. J. Humoral immunity to human breast cancer: antigen definition and quantitative analysis of mRNA expression / M. J. Scanlan, I. Gout, C. M. Gordon [et al.] // Cancer immunology. -2001. - V. 1. - P. 4
19. Ravetch J. V. IgG Fc receptors / J. V. Ravetch, S. Bolland // Annual Review of Immunology. - 2001. - V. 19 - P. 275 - 290.
20. Vasovic L. V. Synergy between an antibody and CD8+ cells in eliminating an established tumor / L. V. Vasovic, R. Dyall, R. A. Clynes [et al.] // European Journal of Immunology. - 1997. - V. 27, № 2. - P. 374 - 382.
21. Schuurhuis D. H. Antigen-antibody immune complexes empower dendritic cells to efficiently prime specific CD8+ CTL responses in vivo / D. H. Schuurhuis, A. Ioan-Facsinay, B. Nagelkerken[ et al.] // The Journal of Immunology. - 2002. - V. 168, № 5. - P. 2240 -2246.
22. Rafiq K. Immune complex-mediated antigen presentation induces tumor immunity / K. Rafiq, A. Bergtold, R. Clynes // The Journal of Clinical Investigation. - 2002. - V. 110, № 1. - P. 71 - 79.
23. Kennedy R. C. CD4+ T lymphocytes play a critical role in antibody production and tumor immunity against simian virus 40 large tumor antigen / R. C. Kennedy, M. H. Shearer, A. M. Watts, R. K. Bright // Cancer Research. - 2003. - V. 63, № 5. - P. 1040 - 1045.
24. Simon A. K. Fas ligand breaks tolerance to self-antigens and induces tumor immunity mediated by antibodies / A. K. Simon, A. Gallimore, E. Jones [et al.] // Cancer Cell. - 2002. - V. 2, № 4. - P. 315 - 322.
25. Klapper L. N. A subclass of tumor-inhibitory monoclonal antibodies to ErbB-2/HER2 blocks crosstalk with groWth factor receptors / L. N. Klapper, N. Vaisman, E. Hurwitz [et al.] // Oncogene. - 1997. -V. 14, № 17. - P. 2099 - 2109
26. Allavena P.The chemokine receptor switch paradigm and dendritic cell migration: its significance in tumor tissues / P. Allavena, A. Sica, A. Vecchi [et al.] // Immunological Reviews. - 2000. - V. 177. - P. 141 - 149.
27. Schwaab T. Dendritic cel infiltration in colon cancer / T. Schwaab, J. E. Weiss, A. R. Schned, R. J. Barth Jr. // Journal of Immunother-apy. - 2001. - V. 24, № 2. - P. 130 - 137.
28. Dilioglou S. Function of CD80 and CD86 on monocyte- and stem cell-derived dendritic cells / S. Dilioglou, J. M. Cruse, R. E. Lewis // Experimental and Molecular Pathology. - 2003. - V. 75, № 3. - P. 217 - 227.
29. Banchereau J. Immune and clinical responses in patients with me-tastatic melanoma to CD34(+) progenitor-derived dendritic cell vaccine / J. Banchereau, A. K. Palucka, M. Dhodapkar [et al.] // Cancer Research. - 2001. - V. 61, № 17. - P. 6451 - 6458.
30. Morelli A. E. Cytokine production by mouse myeloid dendritic cells in relation to differentiation and terminal maturation induced by lipopolysaccaride or CD40 ligation / A. E. Morelli, A. F. Zahorchak, A. T. Larregina [et al.] // Blood. - 2001. - V. 98, № 5. - P. 1512 -1523.
31. Larsson M. Dendritic cells resurrect antigens from dead cells / M. Larsson , J. F. Fonteneau, N. Bhardwaj // Trends in Immunology. -2001. - V. 22, № 3. - P. 141 - 148.
32. Byrne S. N. Phagocytosis by dendritic cells rather than MHC II high macrophages is associated with skin tumour regression / S. N. Byrne, G. M. Halliday // International Journal of Cancer. - 2003. -V. 106, № 5. - P. 736 - 744.
33. Kobie J. J. Transforming growth factor beta inhibits the antigen-presenting functions and antitumor activity of dendritic cell vaccines / J. J. Kobie, R. S. Wu, R. A. Kurt [et al.] // Cancer Research. -2003. - V. 63, № 8. - P. 1860 - 1864.
Реферат
ВЛИЯНИЕ ИМУННОЙ СИСТЕМЫ ОРГАНИЗМА НА ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ Довгий Р.С., Макаренко А.М.
Ключевые слова: имунная система, Т-лимфоциты, В-лимфоциты, дендритные клетки, опухоль.
Обзор литературы посвящен анализу данных относительно влияния некоторых клеток имунной си-темы, в частности Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов и дентритных клеток на опухолевые клетки. Для активации Т-лимфоцитов необходимы 2 сигнала: первуй - взаимодействие комплекса опухолевого пептида и молекул главного комплекса гистосовместимости з Т-лимфоцитом и вхождение в Т-клеточный цикл; второй - взаимодействие КО-стимулирующих молекул, экспресированных на антигенпрезенту-ющей клетке и на Т-клетке.
При снижениии експресии ко-стимулирующих молекул на опухолевых клетках может развиваться анергия Т-лимфоцитов, которая может быть причиной неэффективности имунного ответа. Что касается В-лимфоцитов, то их роль в протиопухолевой защите изучена меньше, чем Т-лимфоцитов, однако они играют важную роль как антигенпрезентующие клетки и как предшественники плазматических клеток - продуцентов противоопухолевых антител. Что же касается дендритных клеток, то они являются главными антигенпрезентующими клетками, которые активируют не толькоТ-клетки памяти, но и наивные Т-клетки. Инфольтрация опухолевой ткани дендритными клетками имеет положительное значение.
Summary
INFLUENCE OF IMMUNE SYSTEM ON TUMOR GROWTH Dovgiy R.S., Makarenko A.N.
Keywords: immune system, T-lymphocytes, B-lymphocytes, dendritic cells, tumor.
This literary review is devoted to the analysis of data on the influence of certain immune system cells, including T-lymphocytes, B-lymphocytes and dendritic cells on tumor cells. Two signals are necessary for the activation of T-cells: the first is the interaction of tumour peptide and major histocompatibility complex molecules on T-lymphocytes and entering the T-cell cycle, and the second is the interaction of co-stimulating molecules expressed on antigenpresentating cells and T-cells. The reduced expression of co-stimulating molecules on tumor cells can cause anergy of T-lymphocytes, which can cause inefficiency of the immune response. The role of B-lymphocytes in antitumor protection studied less than T-lymphocytes, but they play an important role as antigen-presenting cells and as precursors of plasma cells - producers of anti-tumor antibodies. Dendritic cells are the main antigen-presenting cells that activating not only memory T-cells, but also naive T-cells. The infiltration of tumor tissue by dendritic cells is positive.
УДК: 504.61:502.1:616-091.8
1ванова К.А., Лантух А.П., Мирошниченко М.С. АНТРОПОГЕННИЙ ТИСК ТА ПРОБЛЕМИ СОЦ1АЛЬНО1 ЕКОЛОГП
Нацюнальний фармацевтичний ушверситет, ХаркГв ХаркГвський нацюнальний медичний ушверситет
В cmammi розкриваеться поняття «антропогенний тиск», яке актуал{зуе проблеми сощальног екологп. Автори намагаються окреслити шляхи виршення проблеми сощальног екологп, що сприятиме розширенню сфери свободи за рахунок створення гуманних вiдносин до природи та до тших людей.
Ключов1 слова: соц1альна еколопя, антропогенний тиск, здоров'я.
Останшм часом вчеш звертають особливу увагу на глобальш проблеми, що стосуються ш-тереав вах нацш, держав, усього людства. До Тх числа належать: встановлення мщного миру на Земл^ знищення осередкв мiжнародно! напру-женосп, охорона навколишнього середовища, рацюнальне використання природних ресурав, забезпечення потреб людства в еколопчно чис-тих продуктах харчування, запоб^ання розпо-всюдженню найбтьш небезпечних захворювань.
Своерщнють глобальних проблем полягае в тому, що вони не можуть бути виршеш зусил-лям окремих держав. Розв'язання Тх передбачае скоординоваш ди всього населення Землк Окрiм зазначеного, глобальш проблеми е комплексни-
ми, тобто взаемообумовленими й тюно пов'язаними мГж собою. Та останшм часом свн тове сшвтовариство дедалГ частше усвщомлюе, що навпъ зменшення загрози вшни не виведе людство з того критичного стану, до якого при-звело споживацьке ставлення людей до природи [10]. Тому з очевиднютю i впевненютю можна заявити про збтьшення з часом проблем та пи-тань, що постають перед соцГальною еколопею.
Мета статп - довести актуальнють проблем соцГальноТ' екологп, яка на сучасному етапГ розвитку сусптьства затребувана антропогенним тиском, що здшснюеться на оточуюче середо-вище.
СоцГальна еколопя - це галузь науки, яка ем-
