CC BY
42
4
Украгнський нейрохгрурггчний журнал, №1, 2007
Оглядов1 статт
УДК 612.017.1:616.831-006.04 (048.8)
1муносупресивний вплив злоямсних пухлини головного мозку Лаяний М.1., Бельська Л.М.
1нститут нейрох1рургп 1м. акад. А.П. Ромоданова АМН Украши, м. Киш
Представлен! сучасш даш щодо основних мехашзмИв ¡нпбуючого впливу пухлин головного мозку рИзного генезу на ¡мунну систему. Показана значна рГзномаштшсть ¡муносупресивних чинниюв, що продукуються злояюсними пухлинами ЦНС.
Ключов1 слова: 1муносупрес1я, 1мунокомпетентш кл1тини, злояшст пухлини головного мозку.
Ллкування онколопчних захворювань е складною проблемою. У свт невпинно зростае частота виявлення злояюсних пухлин. У 2000 р., за даними МИжнародного агентства з дослИдження раку, злоя-юсш пухлини виявлеш бшьш шж у 10 млн. пацИен-этв, до 2020 р. юльюсть знов виявлених злояюсних пухлин досягне 16 млн. [4]. В структур! онколопчних захворювань людини частота пухлин центрально'! нервово! системи становить вИд 2 до 5%, з них дальних пухлин — 50%, в тому числИ найбшьш злояюсних форм — Ш-IV ступеня анаплазп — вИд 40 до 50%.
Багато уваги дослИдники придшяють змшам в ¡муннш систем!, яю спостерИгають при утворенш пухлин. Центральна дилема в ¡мунологп пухлин полягае в тому, що або в оргашзмИ пацИента не вини-кае специфична протипухлинна ¡мунна вГдповИдь, або ця вИдповИдь виникае, проте, е недостатньою чи активно супресованою в той чи ¡нший спосИб. Результати наукових дослИджень, що отримаш про-тягом десятилгть, свИдчать про здатшсть пухлин пригшчувати функцюнальну актившсть системи ¡мунгтету [2, 3, 5, 7, 8]. Вы можливосл супресивно! дИ клгтини пухлини на систему ¡мунгтету особливо чггко проявляються на еташ 11 вираженого росту та, в бИльшосл спостережень, вже шсля того, як вИдбулося розшзнавання пухлинних антигешв, та ¡мунокомпетентш клгтини здатш до виконання вИд-повИдних ефекторних функцш.
Шсля тривалого перюду констатацп факив, що ¡люстрували можливИсть супресивного впливу пухлин на клггини ¡мунно! системи, на сучасному еташ видИляють деюлька основних шляхИв пригш-чення ¡мунних клгтин. Серед шляхИв нейтралИзацп функционально! активности клгтин системи ¡мунгтету в сучаснш лИтературИ розглядають таю: видшення пухлиною рИзних ¡нпбуючих чинниюв (низькомоле-кулярш з'еднання, глшолГшди та !х розчинш форми) [15], простагландини (ПГЕ) [11, 32], цитоюни, зокрема, ¡нтерлейкш-10 (1Л-10), трансформуючий фактор росту бета (TGF-P) [26, 28-30], посилення апоптозу кл!тин системи !мун!тету — експрес!я кл!тинами пухлин апоптозшдукуючих молекул (CD95L, CD70 та !н.) [16, 26, 37, 42].
1муносупресивш фактори клгтин пухлини рИз-номан!тн!, здатн! !нг!бувати р!зн! функц!1 б!льшост! кл!тин системи !мун!тету: антигенпрезентуюч! клгтини (АПК) — дендритш клгтини, моноцити, Т-л!мфоцити, цитотоксичн! кл!тини. Важливе значення
мае локальна супрес!я функц!й Т-л!мфоцит!в, на як! впливають глюмш чинники. М. Рпш Г сшвавтори [35] виявили в пухлин! дефектш популяцп Т-клгтин, яю не експресують CD4-, CD8- та NK-асоцiйованi маркери. П!д впливом чинник!в пухлинно1 природи у хворих з злояк!сною гл!омою зм!нюеться функц!о-нальна актившсть моноцилв/макрофапв. ВнаслИдок цього зм!нюеться спектр циток!н!в, що продукуються моноцитами, за рахунок зменшення секрецп 1Л-12, у-штерферону (1НФ-у), фактору некрозу пухлин-а (ФНП-а), збИльшення продукцп 1Л-10, знижуеться експреыя HLA-DR та CD80/86 ко-стимуляторних молекул [45]. Антигени головного комплексу г!сто-сумГсносл I та II класу, а також ¡ншИ ко-стимуляторш молекули (CD40, CD80/86) ввдграють важливу роль в орган!зац!1 м!жкл!тинно1 кооперац!1 [10]. В!дсутн!сть взаемодп CD80/CD86 АПК з CD28 Т-лiмфоцитiв, що модулюеться в будь-який спос!б (мутац!я або «нокаут» гешв СD28, СD80, СD86), не ильки змен-шуе активацш Т-клгтин (внаслИдок недостатнього вироблення 1Л-2) Г здшснення рИзних тишв ¡мунно! вщповда, а й зумовлюе анергш Т-лИмфоцитИв, внасль док чого знижуеться транскрипцИя гену 1Л-2 (до 8 порядюв) та секрещя цього лИганда (до 20 порядюв), зменшуеться пролИферативна здатшсть лИмфоцитИв у вИдповИдь на стимули, знижуеться рИвень сигналИв, що активують протешюнази, пригшчуеться здатшсть CD4+Т-лiмфоцитiв стимулювати В-клИтини тощо [38]. Тому юльюсний дефщит АПК моноцитарно-макрофагального ряду, зниження експресп HLA-DR молекул та ¡нших ко-стимуляторних молекул, що виявляють у хворих з злояюсною глюмою [9], можна розглядати як один з мехашзмИв пригшчення проль феративно! вГдповвд Т-клИтин. Супресуючий вплив клИтин пухлини на мононуклеарш клИтини вщбу-ваеться як через зм!ну функционально! активност! моноцит!в/макрофаг!в, так ! через продукцш ПГЕ2 та цитокИнИв з !муносупресивними властивостями (TGF-P та 1Л-10) [27].
Простагландини поряд з TGF-P та 1Л-10 вва-жають ¡муносупресивними факторами з широким диапазоном впливу. При порИвняннИ впливу рИзних простагландишв на рИст пухлини встановлено, що ключову роль в супресивному впливИ ввдграе ПГЕ2, який продукуеться багатьма пухлинами, в тому числИ злояюсними новоутвореннями головного мозку [11, 32], тому його вважають розглядаеться маркером про-гресування пухлини. 1снують декИлька видИв повер-
хневих рецептор1в, через яю реал1зуються ефекти ПГЕ2- ЕР1, ЕР2, ЕР3 та ЕР4 завдяки з'еднанню з р1зними G-бшками. Останшм часом встановлено, що ПГЕ2 реaлiзуG свш вплив переважно через ЕР4 [2].
Простагландини впливають на дендритнi кль тини, моноцити, Т-лiмфоцити. При культивуванш дендритних клiтин з клiтинaми глюмно1 лшп U-87MG та глiоблaстомноï — MG-377, що шдвищено проду-кували ПГЕ2, змшювалась продукцiя цитокiнiв, а саме, збшьшувалась секрецiя 1Л-10 та пригшчува-лась продукцiя дендритними клгганами 1Л-12р70. Цi дендритнi клiтини шдукували Th2-вiдповiдь, яка характеризувалась пiдвищеною секрещею 1Л-10 i TGF-P та незначною секрецiею 1Л-4 CD4 клiтинaми в змшашй культурi [11].
Про вплив простагландишв на регуляцiю синтезу цитоюшв свiдчaть i iншi даш, отримaнi пiд час вивчення глюм. За результатами дослiджень, куль-туральне середовище клiтин глiоми людини пригш-чувало продукцiю ФНП-а, 1Л-12р70 макрофагами та цитотоксичними лiмфоцитaми, що супроводжувалось Збiльшенням продукцiï ПГЕ2 макрофагальними кль тинами. Застосування селективних блокaторiв при-пиняло цей ефект. Автори вважають, що ПГЕ2 бере участь в регуляцп продукцiï цитокiнiв макрофагами при стимуляцп клiтинaми глiоми [32].
Слщ зазначити, що циклооксигеназа (проста-гландин-ендопероксидаза, СОХ) — основний фермент ПГЕ2, який бере участь в утворенш простагландишв та тромбоксашв з арахщоново': кислоти та експре-суеться злояюсними пухлинами головного мозку рiзного генезу, мае iмуносупресивний вплив [18, 41]. 1снують двi форми циклооксигеназ: СОХ-1, яка конститутивно експресуеться в бшьшосл клiтин та модулюе синтез PGs, необхiдний для фiзiологiчного гомеостазу тканини, та СОХ-2, яка е шдуцибельною, ïï aктивнiсть пiдвищуеться у вщповщь на рiзнi сти-мули, в тому числi на мiтогени, цитоюни та фактори росту [21, 34]. Осюльки пiдвищення продукцiï СОХ-2 та ПГЕ2 в багатьох ситуaцiях вщбуваеться одно-часно, розмежування '¡х iмуносупресивного впливу не завжди можливе.
Iнгiбуючi ефекти СОХ-2 проявляються щодо рiзних клiтин, якi формують протипухлинний захист. При дослщженш впливу пухлиноспецифiчних пеп-тидiв на кiстковомозковi дендритнi клггани встановлено можливiсть пригнiчення ïх здaтностi генерувати протипухлинну вiдповiдь, що супроводжувалось послабленням презентацп, зниженням експресп поверхневих aнтигенiв CD11c, aнтигенiв ГКГ клaсiв I i II, ко-стимуляторних молекул CD80/CD86, ТАР, змiною фенотипу та функцiйноï aктивностi [39].
Здатшсть СОХ-2 впливати на продукцiю цитоюшв спостертали при глiомaх. Висока актив-нiсть СОХ-2 поеднувалася з шпбщею продукцп 1Л-12р70 та ФНП-а макрофагами i лiмфоцитaми, а специфiчнi шпбиори СОХ-2 усували цей iнгiбiторний ефект [32].
Активна роль СОХ-2 в пухлинному процеы значною мiрою пов'язана з ïï здатшстю впливати на процес диференцшвання клiтин. Тaкi дaнi отримaнi шд час вивчення процесу трaнсформaцiï астроципв, iндуковaного впливом сумiшi цитокiнiв (ФНП-а, ШФ-у, 1Л-1Р). За цих умов процес трансформацп aстроцитiв супроводжувався шдвищенням рiвня
1Л-6, COX-2, ПГЕ2, mRNA iNOS та вiдповiдного протеïну [22].
Таким чином, рiзномaнiтнiсть супресивних ефек-тiв COX-2, поряд з впливом на ангюгенез, виправ-довуе доцшьшсть опрацювання шляхiв пригнiчення aктивностi СОХ-2, що продукуються клiтинaми пухлин.
Як ангюгенний та iмуносупресивний протеïн, що експресуеться злояюсними пухлинами головного мозку та спричиняе локальну й системну тмуносуп-ресш, в сучаснш лiтерaтурi розглядають трансфор-муючий фактор росту (TGF-P) [29, 30]. Супресивний ефект TGF-P може бути зумовлений: зниженням експресп антигешв МНС класу II на АПК; змшою цитокiнового профiлю iмунних та пухлинних клiтин; змiною aнтигенпрезентуючоï здaтностi В-лiмфоцитiв, що зумовило ïх толерaнтнiсть; iнгiбуючим впливом на цикл клггин внaслiдок пригнiчення транскрип-цп гена cdk4, що зaпобiгaло утворенню комплексу cdk4-циклiн Е, необхiдного для фосфорилювання бшка ретинобластоми, що шдтверджувало aктивaцiю генiв рaнньоï вiдповiдi i блокувало подш клiтин [6]; пригшченням пролiферaтивноï вiдповiдi мононук-леaрiв [17]. Також TGF-P може справляти iмуносуп-ресивний вплив завдяки здaтностi зв'язуватись з iмуноглобулiнaми, що секретуються активованими В^мфоцитами. Внaслiдок цього активуеться латен-тна форма TGF-P, що уповшьнюе регресiю пухлини [14]. Крiм того, TGF-P модулюе рiст пухлини шляхом aутокринноï та пaрaкринноï регуляцiï.
Цей цитоюн впливае переважно через рецептори TGF-PRI, TGF-PRII та TGF-PRIII [2], експреыя яких корелюе з ступенем злояюсносл глiом. Пiдвищення експресiï mRNA TGF-PRIII виявлене в доброяюс-них глюмах (астроцитома I—II), при цьому злояюсш глiоми (астроцитома III та глюбластома) пiдвищено експресують mRNA рецептори першого та другого типу (TGF-PRI та TGF-PRII) [29, 30].
!ншим цитокiном, що синтезуеться клггинами злоякiсних пухлин головного мозку [28, 33] та мае Тмуносупресивш властивосл, е 1Л-10. Рiвень експресп mRNA 1Л-10 корелюе з ступенем злояюсносл глiaль-них пухлин головного мозку: mRNA 1Л-10 високо експресуеться клгганами глгом III та глюбластом, в той час, як у клиин глгом I та II ступеня злояюсносл експресiя 1Л-10 значно менша [28]. При паралель-ному визначенш ргвня IЛ-10, 1Л-6, ФНП-а, шФ-у, GM-CSF клгганами до6роякгсних i злояюсних глгом також встановлене значне шдвищення протеïнового синтезу 1Л-10 та експресп вiдповiдноï mRNA при глюбластомах [33].
1Л-10 належить до протизапальних, пропух-линних i супресивних цитоюшв, осюльки встановлено можлившть його Тмуносупресивного впливу на формування локального iмунiтету, що пов'язане з його продукщею CD4+CD25+T-лiмфоцитaми, якг гнфгльтрують пухлину, i безпосередшм впливом 1Л-10 на ргст пухлини [2]. 1Л-10, який продукуеться клгганами глгом, справляе iмуносупресивний вплив внaслiдок пригнiчення експресiï антигешв МНС класу II на клгтинах моноцитарного ряду, секрецп прозапальних цитоюшв (ШФ-у, ФНП-а) л!мфоци-тами, пролiферaтивноï вгдповгдг т-клгтин in vitro та aлоцитолiтичоï aктивностi лгмфоцитгв [20, 27]. Клиини глгом не тгльки безпосередньо продукують
1Л-10, а й шдвищують транскрипцш його гена на ¡мунокомпетентних кл!тинах при сшвкультивуванш з Т-л!мфоцитами [43]. Важлива роль цього цитоюну в прогресп пухлин зумовлена посиленням прол!фе-ративно! в!дповвд кл!тин пухлин та !х здатност до м!грацп. Культивування in vitro кл!тин глюми з 1Л-10 в доз! 25 нг/мл значно збшьшуе !х прол!феративний потенщал [28].
Поряд з наведеними цитоюнами, супресивний вплив на формування локально! та системно! в!д-поввд справляе розчинна форма ФНП-а (sTNF-R'S, молекулярна маса 55 та 75 кДа). Високий р!вень sTNF-R'S та експреыя !х рецептор!в виявлеш шд час дослщження злояюсних глюм [12]. Встановле-ний позитивний зв'язок пригшчення цитотоксично! активност! мононуклеар!в з високим р!внем розчин-но! форми ФНП-а, що визначали в р!диш пухлин. Шдвищення sTNF-R'S виявлене в сироватщ хворих з глюмою. На основ! отриманих даних автори дшшли висновку, що розчинна форма ФНП-а ввдграе певну роль в локальнш та системнш ¡муносупресп у пац1ен-т1в з злояюсною глюмою.
В сучаснш л1тератур1 ¡муносупресивним фактором поряд з ПГЕ2, TGF-P, 1Л-10, вважають оксид азоту (NO) — неоргашчний вшьний радикал, що синтезуеться шд впливом NO-синтази (NOS) i, за сучасними уявленнями, е бюлопчно активним мед!атором, який бере активну участь в р!зних ф!зюлопчних i патолог!чних, в тому числ! i онко-лог!чних процесах [13]. Роль NO в пухлинному процес! подвшна, з одного боку, е численш дан! про його роль в протипухлинному захист! (пряма цитотоксична д!я на кл!тини пухлин, пригшчення прол!ферацп кл!тин-м!шеней внасл!док блокади синтезу ДНК, насамперед, завдяки здатност! легко взаемод!яти з зал!зовм!сними б!лками кл!тини) [2], з !ншого боку, !снують дан!, що його видшення поед-нуеться з посиленням росту пухлин та посл!довним п!двищенням !х метастатично! активност!. Остан-н!м часом в досл!дженнях, проведених в кл!н!ц! та експеримент! (пухлини репродуктивних орган!в, нервово! системи тощо), отриман! дан! про зв'язок м!ж прогрес!ею пухлини, ступенем !! злояк!сност! та продукц!ею NO. Так, на модел! злояк!сно! гл!оми п!дтверджена здатн!сть NO супресувати системну ! локальну !мунну в!дпов!дь. У щур!в з злояюсною гл!омою спостер!гали значне зниження цитотоксично! активност! ЕК та ЦТЛ; при дослщженш адгезивно! фракц!! кл!тин щур!в встановлено, що вони активно продукують NO, а !х прол!феративна в!дпов!дь на р!зн! стимули пригшчена, як ! продукц!я ШФ-у та 1Л-10 [25]. Докази локально! !муносупресп, зниження р!вня апоптозу кл!тин пухлини п!д впливом NO та перспективи використання його !нг!б!тор!в також отриман! на модел! гл!оми [40].
Важливу роль в !муносупрес!! та регуляц!! росту пухлини в межах ЦНС, пов'язану з взаемод!ею рецептор!в пухлинних та !мунокомпетентних кл!тин, в!д!грае експрес!я кл!тинами пухлин апоптоз!ндуку-ючих молекул (CD95L, CD70 та ш.).
На сучасному етап! Fas-опосередковану делец!ю пухлиноспециф!чних клон!в Т-л!мфоцит!в вважають одним з найважлив!ших чинник!в !ндукц!! толеран-тност! !мунно! системи щодо пухлини. За Fas-залеж-ного апоптозу зв'язування Fas-лiганда з тримерним
Fas-рецептором зумовлюе конформац!йн! зм!ни у цитоплазматичному домен! смерт! Fas-рецептора. Це створюе можлив!сть його зв'язування з аналог!чним доменом адапторно! молекули FADD (Fas-associated death domain) прокаспази-8 у б!лковий комплекс, в якому в!дбуваеться активац!я !н!ц!юючих апоптоз протеаз—каспаз. Активац!я шщшючо! каспази-8 сприяе розщепленню й активац!! ефекторних каспаз-3, -6 ! -7, як! у подальшому катал!зують реакц!! г!дрол!тичного розщеплення численних б!лк!в-м!ше-ней, у тому числ! лам!н!в, що зумовлюе конденса-ц!ю хроматину. Можлив!сть FasL-опосередкованого знищення пухлино!нф!льтруючих л!мфоцит!в (П1Л) внасл!док контратаки FasL-позитивними кл!тинами пухлин показана при р!зних видах пухлин: адено-карцином! шлунка [31], меланом! [24], ангюсарком! [44], а також при пухлинах головного мозку р!зного г!стогенезу: гл!ом!, мен!нг!ом!, медулобластом! [19, 23, 36, 37]. Кр!м того, за даними !муног!стох!чних досл!д-жень, апоптотичн! Т-кл!тини, що експресують Fas, локал!зувались у безпосередн!й близькост! або пере-бували у прямому контакт! з FasL-експресуючими кл!тинами пухлин, що, на думку автор!в, може бути доказом загибел! Т-л!мфоцит!в за участю FasR/FasL механ!зму [19, 37].
В л!тератур! описана роль sFasL як негативного регулятора апоптозу, що здшснюеться шляхом формування комплекс!в Fas-FasL, як! зазнають швидко! !нтернал!зац!! та деградац!!, що знижуе поверхневий р!вень Fas [1]. В зв'язку з цим здатн!сть кл!тин пухлин до продукц!! sFasL поряд з наявн!стю апоптозного потенщалу в Fas-позитивних клггинах в!д!грае важливу роль п!д час утворення пухлини: !! росту, метастазування, зниження протипухлинного !мун!тету.
Таким чином, !дентиф!кац!я FasL на прогресу-ючих пухлинах людини дозволяе припустити, що FasL-позитивн! пухлини стають !муноприв!лейова-ними та можуть прямо шдукувати апоптоз Fas-пози-тивних цитотоксичних Т-л!мфоцит!в та потенц!ювати !муносупрес!ю.
Ще одним !муносупресивним чинником, який дозволяе гл!омам уникати !мунно! в!дпов!д!, е CD70-опосередкований апоптоз !мунних ефекторних кл!тин [16, 42]. CD70 — кл!тинний л!ганд, що належить до родини ФНП, а його рецептор — CD27. Зв'язування CD27 може !ндукувати апоптоз Т- ! В-л!мфоцит!в. П!д час скрин!нгу панел! кл!тинних л!н!й гл!оми людини встановлено, що 11 з 12 л!н!й експресують CD70 mRNA та бшок; за даними !мунопстох!м!чних досл!д-жень CD70 виявлений в 5 з 12 глюбластом ! в 3 з 4 анапластичних астроцитом, тод! як експрес!я CD27 не виявлена, що виключало аутокринну чи паракринну сигнал!зац!ю системи CD70 в кл!тинах гл!оми людини. CD70-позитивнi глюмш кл!тини !ндукували апоптоз перифер!йних мононуклеар!в через CD70-залежний шлях. Отже, !ндукц!я апоптозу Т- ! В-кл!тин через взаемод!ю CD70, експресованого на клггинах глюми, ! CD27, експресованого на В- ! Т-кл!тинах, може бути ще одним мехашзмом «вислизання» злояк!сних гл!ом в!д !мунно! в!дпов!д! [16, 42].
Таким чином, наведен! дан! св!дчать про бага-топлановий !муносупресивний вплив кл!тин пухлин головного мозку. Пригшчення протипухлинного !мун!тету в!дбуваеться за р!зними механ!змами:
- пригшчення прол1феративного потенщалу Т-клггин (шпбування сигналу трансдукцп);
- апоптоз ¡мунокомпетентних клггин (експреыя клггинами пухлин апоптозшдукуючих молекул CD 95L, CD70 );
- порушення нормально! ¡мунно! вгдповгдг внасль док впливу на презентацш антигешв I та II класу пстосум1сносп та пригшчення експресп ко-стиму-ляторних молекул на АПК;
- змши профшю цитоюшв (супреыя синтезу ФНП-а, 1Л-12, ШФ-у, шдвищення р1вня TGF-ß i 1Л-10);
- порушення експресп mRNA та протешового синтезу 1Л-2;
- переключення ¡мунно! вгдповгдг з Th1 на Th2;
- шдвищення пролгферативного потенцгалу клггин з супресорними властивостями
(CD4+CD25+Т-лiмфоцитiв супресоргв);
- пригшчення цитотоксично! активностг ЕК-клгтин тощо.
Багатоплановий вплив ргзних ¡муносупресивних чинниюв (ПГЕ2, СОХ-2, FasL, CD70, 1Л-10, TGF-ß, роз-чинно! форми ФНП-а (sTNF-R'S), NO тощо) свгдчить про складшсть проблеми взаемодп клггин системи ¡мунгтету та пухлини. I тому, незважаючи на значну юльюсть проведених дослщжень, ¡муносупресивний вплив пухлини на ¡мунш клiтини мае бути глибоко та детально вивчений, а саме, визначеш мехашзми порушення за наявностi тих чи ¡нших пухлин (аст-роцитоми, глюбластоми, менiнгiоми, медулобластоми), дослiдженi шляхи посилення специфiчноï ¡мунно! вгдповгдг, що дасть змогу шдвищити ефективнiсть ¡мунотерапп у таких хворих.
Список лггератури
1. Аббасова С.Г., Липкин В.М., Трапезников Н.Н., Кушлин-ский Н.Е. Система FAS-FASL в норме и при патологии // Вопр. биол., мед. и фармацевт. химии. — 1999. — №3.
— С.3-18.
2. Бережная Н.М., Чехун В.Ф. Иммунология злокачественного роста. — К.: Наук. думка, 2005. — 791 с.
3. Гнедкова И.А. Изменения в «регуляторном звене» иммуногенеза нейроонкологических больных и их клиническое значение: Автореф. дис. ... канд. мед. наук.
— К., 1991. — 20 с.
4. Заридзе Д.Г. Эпидемиология, механизмы канцерогенеза и профилактика рака // Здоров'я Украши. — 2004.
— №18. — С.34-35.
5. Зозуля Ю.П., Л1сяний M.I. Нейрогенний ¡мунодефщит при вогнищевих ураженнях головного мозку та його клш1чне значення // Журн. АМН Украши. — 1998.
— Т.4, №1. — С.44-63.
6. Зубова С.Г., Окулов В.Б. Молекулярные механизмы действия фактора некроза опухолей а и трансформирующего фактора роста ß в процессе ответа макрофага на активацию // Иммунология. — 2001. — №5.
— С.18-22.
7. Лисяный Н.И., Маркова О.В., Главацкий А.Я., Бельская Л.Н. Содержание FcyRIII-положительных клеток в глиомах разной степени злокачественности // Иммунология.
— 1999. — №4. — С.56-58.
8. Маркова О.В. Состояние естественной киллерной активности лимфоцитов периферической крови больных с опухолями головного мозга: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — К., 1990. — 23 с.
9. Хонина Н.А., Центмер М.И., Леплина О.Ю. и др. Характеристика и механизмы иммунных нарушений у боль-
hhx co 3^0KaHecTBeHHMMM onyxo^HMM ro^oBHoro M03ra // Bonp. oHKo^orMM. — 2002. — T.48, №2. — C.196-201.
10. Hpw^MH A.A. Me»K^eTo^HaH KoonepaqMH npw MMMyHHoM oTBeTe. Bbi6op K^eTo^How (^opMH oTBeTa // MMMyHo^orwa.
— 1999. — №1. — C.17-24.
11. Akasaki Y., Liu G., Chung N.H. et al. Induction of a CD4+ T regulatory type 1 response by cyclooxygenase-2-overexpressing glioma // J. Immunol. — 2004. — V.173, N7. — P.4352—4359.
12. Ammirato M., Rao S., Granger G. Detection of TNF inhibitors (soluble receptors) in the sera and tumor cyst fluid of patients with malignant astrocytomas of the brain // Front. Biosci. — 2001. — N6. — P.17-24.
13. Bakshi A., Nag T.C., Wadhwa S. et al. The expression of nitric oxide synthases in human brain tumours and peritumoral areas // J. Neurol. Sci. — 1998. — V.155, N5.
— P.196-203.
14. Beck C., Schreiber H., Rowley D. Role of TGF-beta in immune-invasion of cancer // Microsc. Res. Tech. — 2001.
— V.52, N4. — P.32-38.
15. Botti C., Seregni E., Ferrari L. et al. Immunosuppressive factors: role in cancer development and progression // Int. J. Biol. Markers. — 1998. — V.13, N2. — P.51-69.
16. Chahlavi A., Rayman P., Richmond A.L. et al. Glioblastomas induce T-lymphocyte death by two distinct pathways involving gangliosides and CD70 // J. Neuroimmunol.
— 2005. — V.162, N1-2. — P.28-42.
17. Couldwell W.T., Dore-Duffy P., Apuzzo M.L., Antel J.P. Malignant glioma modulation of immune function: relative contribution of different soluble factors // J. Neuroimmunol. — 1991. — V.33, N8. — P.89-96.
18. Deng Q.J., Mao B.Y., Zhang S.F. et al. Expression and clinical significance of cyclooxygenase-2 in medulloblastoma // Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. — 2004. —V.35, N5. — P.641-643.
19. Didenko V.V., Ngo H.N., Minchew C., Baskin D.S. Apoptosis of T lymphocytes invading glioblastomas multiforme: a possible tumor defense mechanism // J. Neurosurg.
— 2002. — V.96, N3. — P.580-584.
20. Dix A.R., Brooks W.H., Roszman T.L., Morford L.A. Immune defects observed in patients with primary malignant brain tumors // J. Neuroimmunol. — 1999.
— V.100, N1-2. — P.216-232.
21. DuBois R. N., Awad J., Morrow J. et al. Regulation of eicosanoid production and mitogenesis in rat intestinal epithelial cells by transforming growth factor-ß and phorbol ester // J. Clin. Invest. — 1994. — N93. — P.493-498.
22. Falsig J., Latta M., Leist M. et al. Defined inflammatory states in astrocyte cultures: correlation with susceptibility towards CD-95-driven apoptosis // J. Neurochem. — 2004.
— V.88, N1. — P.181-193.
23. Frankel B., Longo S.L., Ryken T.C. Human astrocytomas co-expressing Fas and Fas ligand also produce TGFbeta2 and Bcl-2 // J. Neurooncol. — 1999. — V.44, N3. — P.205-212.
24. Hahne M., Rimoldi D., Schroter M. et al. Melanoma cell expression of Fas (Apo-1/CD95) ligand: implication for tumor immune escape // Science. — 1996. — V.274, N5291.
— P.1363-1366.
25. Hegardt P., Widegren B., Li L. et al. Nitric-oxide-dependent systemic immunosuppression in animals with progressively growing malignant gliomas // Cell. Immunol.
— 2000. — V.200, N2. — P.116-127.
26. Held-Feindt J., Mentlein R. CD70/CD27 ligand, a member of the TNF family, is expressed in human brain tumors // Int. J. Cancer. — 2002. — V.98, N3. — P.352-356.
27. Hishii M., Nitta T., Ishida H. et al. Human glioma-derived interleukin-10 inhibits antitumor immune responses in vitro // Neurosurgery. — 1995. — V.37, N6. — P.1160-1166.
28. Huettner C., Paulus W., Roggendorf W. Messenger RNA expression of the immunosuppressive cytokine IL-10 in
human gliomas // Am. J. Pathol. — 1995. — V.146, N2.
— P.317-322.
29. Kjellman C., Olofsson S.P., Hansson O. et al. Expression of TGF-beta isoforms, TGF-beta receptors, and SMAD molecules at different stages of human glioma // Int. J. Cancer. — 2000. — V.89, N3. — P.251-258.
30. Leitlein J., Aulwurm S., Waltereit R. et al. Processing of immunosuppressive pro-TGF-beta 1,2 by human glioblastoma cells involves cytoplasmic and secreted furin-like proteases // J. Immunol. — 2001. — V.15, N12.
— P.7238-7243.
31. Lim S.C. Fas-related apoptosis in gastric adenocarcinoma // Oncol. Rep. — 2003. — V.10, N1. — P.57-63.
32. Nakano Y., Kuroda E., Kito T. et al. Induction of macrophagic prostaglandin E2 synthesis by glioma cells // J. Neurosurg. — 2006. — V.104, N4. — P.574-582.
33. Nitta T., Hishii M., Sato K., Okumura K. Selective expression of interleukin-10 gene within glioblastoma multiforme // Brain Res. — 1994. — N27. — P.122-128.
34. Pairet M., Engelhardt G. Distinct isoforms (COX-1 and COX-2) of cyclooxygenase: possible physiological and therapeutic implications // Clin. Pharmacol. — 1996.
— N10. — P.1-17.
35. Prins R.M., Incardona F., Lau R. et al. Characterization of defective CD4-CD8- T cells in murine tumors generated independent of antigen specificity // J. Immunol. — 2004.
— V.172, N3. — P.1602-1611.
36. Riffkin C.D., Gray A.Z., Hawkins C.J. et al. Ex vivo pediatric brain tumors express Fas (CD95) and FasL (CD95L) and are resistant to apoptosis induction // Neurooncol. — 2001. — N4. — P.229-240.
37. Saas P., Walker M., Hahne A. et al. Fas ligand expression by astrocytoma in vivo: maintaining immune privilege in the brain? // J. Clin. Invest. — 1997. — N99. — P.1173-1186.
38. Schwartz R. Models of T cell anergy: is there a common molecular mechanism? // J. Exp. Med. — 1996. — V.184, N1. — P.1-8.
39. Sharma S., Stolina M., Yang S.C. et al. Tumor cyclooxygenase 2-depend suppression of dendritic cell function // Clin. Cancer Res. — 2004. — V.11, N3. — P.328-339.
40. Shinoda J., Whittle I.R. Nitric oxide and glioma: a target for novel therapy? // Br. J. Neurosurg. — 2001. — V.15, N3. — P213-220.
41. Shono T., Tofilon P.J., Bruner J.M. et al. Cyclooxygenase-2 expression in human gliomas: prognostic significance and molecular correlations // Cancer Res. — 2001. — V.61, N11.
— P.4375-4381.
42. Wischhusen J., Gundram J., Radovanovic I. et al. Identification of CD70-mediated apoptosis of immune effector cells as a novel immune escape pathway of human glioblastoma // Cancer Res. — 2002. — V.62.
— P.2592-2599.
43. Yang B.C., Lin H.K., Hor W.S. et al. Mediation of enhanced transcription of the IL-10 gene in T cells, upon contact with human glioma cells, by Fas signaling through a protein kinase A-independent pathway // J. Immunol.
— 2003. — N15. — Р.3947-3954.
44. Ziets C., Rumpler U., Sturzl M., Lohrs U. Inverse relation of Fas-ligand and tumor-infiltrating lymphocytes in angiosarcoma: indications of apoptic tumor counterattack // Am. J. Pathol. — 2001. — V.159, N3. — P.963-970.
45. Zou J.P., Morford L.A., Chougnet C. et al. Human glioma-induced immunosuppression involves soluble factor(s) that alters monocytes cytokine profile and surface markers // J. Immunol. — 1999. — V.162. — P.4882-4892.
Иммуносупрессивное влияние злокачественных опухолей головного мозга Лисяный Н.И., Вельская Л.Н.
Представлены современные данные об основных механизмах влияния опухолей головного мозга на иммунную систему. Показано значительное разнообразие имму-носупрессивных факторов, которые продуцируются злокачественными опухолями ЦНС.
Immunosuppressive influence of the malignant brain tumors Lisyany N.I., Belska L.N.
The basic mechanisms of brain tumors of different genesis influence on the immune system are discussed. Huge variety of immunosuppressive factors, produced by malignant brain tumors is shown.
