CC BY
8
(соед. 5) в дозе 10,5 мг/кг снижал частоту хлоридкальциевых, адреналиновых и строфантиновых аритмий, удлиняло латентный период, уменьшало продолжительность аритмий и снижало процент погибших экспериментальных животных. Установлено, что антиаритмическая активность соединения 5 превышает таковую референс-препаратов прокаинамида и аймалина на указанных моделях аритмий, подтверждая, что соединение обладает свойствами антиаритмиков класса 1А и характеризуется наличием значительной терапевтической ширины. Механизм антиаритмического действия данного соединения обусловлен не только блокадой Na+ каналов проводящей системы миокарда, но также нормализацией содержания катехоламинов и их предшественников в миокарде, вмешательством в активность ферментных систем, участвующих в метаболизме катехоламинов. Соединение 1-бензил-8-морфолинотеобромин, как нетоксичное вещество с антиаритмическими свойствами, может быть перспективным для создания нового высокоэффективного антиаритмического препарата.
Summary
ANTI-ARRHYTHMIC ACTIVITY OF 1, 8-DISUBSTITUTED COMPOUND OF THEOBROMINE Samura I.B., Grigorieva L.V., Romanenko M.I.
Key words: methylxanthines, adrenaline, arrhythmia, catecholamines, procainamide, aimaline.
The purpose of the study presented was to investigate anti-arrhythmic activity of some new 1, 8-disubstituted compounds of theobromine in modelled adrenaline-induced, strophanthin-induced, and calcium chloride-induced arrhythmias. The results obtained have shown that 1-benzyl-8- morpholinetheobromine (comp. 5) in a therapeutic dose of 10.5 mg/kg is the most effective compound in this series, it decreases the incidence of arrhythmias, prolongs mean latency period (i.e. the interval between injection of arrhythmia-inducing substances and the first extra systoles), reduces the duration of arrhythmia, lessens the percentage of mortality among the test animals. It has been found that the anti-arrhythmic activity of compound 5 exceeds that of the reference preparations procainamide and aimal^ in modelled arrhythmias, confirming that the compound possesses properties of antiarrhythmics of class 1A and is characterized by a considerable therapeutic value. The mechanism of antiarrhythmic action of compound 5 is determined not only by the blockade of Na+ channels of the myocrdial conduction system, but also by normalization of catecholamines and their precursors' content in myocardium. The compound 1-benzyl-8-morpholine theobromine as a non-toxic substance with anti-arrhythmic properties may be promising in elaborating novel highly effective anti-arrhythmic drugs.
УДК 615 + 616. 89 - 088. 454 - 092. 9
Сидоренко А.Г., Весшна Л.Е., Микитюк М.В., Рудь М.В., Луценко Р.В. ВПЛИВ ЕТИЛОВОГО ЕФ1РУ 4-[2-Г1ДРОКСИ-2-(2-ОКСО-1,2-ДИГ1ДРО-1НДОЛ-3-1Л1ДЕН)-АЦЕТАМ1НО]-МАСЛЯНО1 КИСЛОТИ НА СИМПТОМИ ДЕПРЕСИВНОПОД1БНОГО СТАНУ У ЩУР1В
ВДНЗУ «Украшська медична стоматолопчна академiя» м. Полтава
У клiнiчнiй практиц використовуеться широкий наб'р антидепресант'т, але постiйно йде пошук нових препарат'т дано)' групи. Це обумовлено низькою ефективнстю снуючих засоб'т, великою к-лькстю поб1'чних реак^й при )х застосуванн та необх'дн'ютю диферен^йованого призначення ан-тидепресантiв. Мета роботи: досл/'дити здатн'ють етилового еф'ру 4-[2-г'1дрокси-2-(2-оксо-1,2-дигiдро-iндол-3-iлiден)-ацетамiно]-масляноi' кислоти корегувати поведнку щур'т при хронiчному по-мiрному стреы. Експерименти виконували на 32 блих статевозрлих щурах лш Wistar масою 180-23о г. Для моделювання депресивнопод'бних порушень використовували ХПС протягом 8 тижнв, з використанням типових стресор'т, що чергуються. Антидепресивну активнсть сполуки Е-38 дос-л'джували у тестi споживання сахарози, тестi надання перевазi сахарозi та тестi Порсолта на 4, 6, 8 тижнi моделювання ХПС. Профiлактично-лiкувальне уведення сполуки Е-38 у дозi 12 мг/кг все-редину ефективно корегувала показники вживання сахарози i депресивност'1 у тестi «вимушеного плавання» i була ефективншою за iмiпрамiн, особливо у останнш термiн спостереження.
Ключов1 слова: етиловий еф1р 4-[2-пдрокси-2-(2-оксо-1,2-дипдрочндол-3члщен)-ацетамЫо]-масляноТ кислоти, хронлчний пом1рний стрес, тест споживання сахарози, тест Порсолта.
Робота е фрагментом науково-дослiдноi' теми кафедри експериментально)' та клiнiчноi' фармакологи з клiнiчною iмунологi-ею та алергологiею ВДНЗУ «УкраГнська медична стоматологiчна академiя» м. Полтава «Пошук засобiв з числа похiдних 2-оксондолу, 3-оксипiридину та iнших бiологiчно-активних речовин для фармакотерапп адаптивних процеав при порушеннi гомеостазу рiзноi' етюлогп» (№ державно)'реестрацп 0111U004879).
На сьогодн у свт вщ депресп страждае бли- 11%. Подiбна ситуа^я спостер^аеться i в Укра-
зько 350 мтьйошв людей. Розповсюдженють цн mi [9]. У людей працездатного вку депресивн
еТ недуги у краТнах бвросоюзу коливаеться розлади призводять до швалщизацп, при цьому
в межах 15-18 %, а захворюванють становить 6- у жшок вони спостер^аються у 2 рази часпше
шж у чоловшв. Небезпечним ускладненням де-пресп е сущщальн намiри та дiY. Щорiчно близь-ко 800 000 людей помирае в результат самогуб-ства, а у Bi^ 15-29 poKiB е другою причиною смерт [4,6,10].
У кшычнш практицi використовуеться широкий набiр антидепресантiв, але при цьому пос-тiйно продовжуеться пошук нових препара^в даноТ групи. Це пов'язано з низькою ефективню-тю юнуючих засобiв, великою кiлькiстю побiчних реакцш при Yx застосуваннi та необхщнютю ди-ференцiйованого призначення антидепресантiв [5,7,8,18].
Для виршення таких проблем виникае потреба в дослщженш нових нетоксичних сполук з антидепресивною активнютю i, вочевидь, мож-ливо в перспективi створеннi на Тх основi нових препаратiв. На сьогоднi перспективною е група похщних 2-оксоiндолiн-3-глiоксiоловоY кислоти. За попередшми дослiдженнями, найбiльш активною сполукою е етиловий ефiр 4-[2-гщрокси-2-(2-оксо-1,2-дипдрочндол-3-тщен)-ацетамшо]-масляноТ кислоти (сполука Е-38) [3, 12]. Тому доцтьно вивчити вплив ^еТ речовини на розви-ток депресивноподiбного стану, що виникае при хрошчному помiрному стресi (ХПС).
Мета роботи
Дослщити здатнiсть етилового ефiру 4-[2-гщрокси-2-(2-оксо-1,2-дигщро-шдол-3-тщен)-ацетамiно]-масляноY кислоти корегувати поведн нку щурiв при xронiчному помiрному стресi.
Матерiали i методи дослщження
Дослiди виконанi на 32 бiлиx статевозрiлиx щурах лiнiY Wistar масою 180-230 г, у кожнш груш по 8 щурiв. Тварини перебували на звичайному харчовому, питному i при 12-годинному св^ло-вому режимк Усi дослiди проводили у вщповщ-ностi до Закону УкраТни «Про захист тварин вщ жорстокого поводження» (№3446 - IV 21.02.06), правил европейськоТ КонвенцiY щодо захисту
хребетних тварин, як використовуються в екс-периментальних дослiдженняx та з шшою нау-ковою метою [2].
Для моделювання депресивноподiбниx по-рушень у щурiв використовували ХПС протягом 8 тижшв. Стресорний вплив проводили щоден-но, з використанням типових стресорiв, що чер-гуються: змiна циклу день шч (вдень темно, вно-чi горить свiтло); депривацiя (позбавлення води або Тж на 24 години); нахил клiтки на 450 граду-сiв на добу; св^ло в темний перiод доби (свп"ло цiлодобово); звуки xижакiв протягом 8 годин; порожня кл^ка з водою 3-5 мм 24 години [16,23].
Речовину, що дослщжували суспендували ex tempore у фiзiологiчному розчиш, з додаванням емульгатора «Твш-80» (LAUROPAN, Iталiя) i вводили тваринам у дозi 12 мг/кг всередину за 1 годину до початку впливу стресорiв та кожн 3 доби протягом 8 тижшв моделювання експери-ментальноТ патологiТ. Для отримання однорщно'Т стабiльноТ суспензiТ для внутрiшнього застосу-вання використовували таблетовану форму препарату порiвняння iмiпрамiну («Egis Pharmaceuticals PLC», Угорщина) у дозi 25 мг/кг, сполу-ку попередньо суспендували, використовуючи «Твш-80» (LAUROPAN, Italy).
Антидепресивну активнють сполуки Е-38 дослщжували у тест споживання сахарози, тест надання перевазi саxарозi i тестi Порсолта на 4, 6, 8 тижш моделювання ХПС [17,20,21,22].
Обробку отриманих результат проводили за програмами Microsoft Statistika 6.0 з використанням критерш t Стьюдента.
Результати дослщження та 1х обговорення
Розвиток ХПС на 4 тижш супроводжувався зменшенням кiлькостi пiдxодiв до поТлки у 2,4 разу (p<0,001) i випитоТ сахарози у 2,1 разу (p<0,001) у порiвняннi з iнтактними тваринами (табл. 1).
Таблиця 1
Вплив сполуки Е-38 на споживання сахарози у динамц моделювання хрончного noMipHoao стресу (n=8, M±m)
Групи тварин Термш спосте-реження Юльюсть пiдxодiв до поТлки Загальна кiлькiсть випитоТ сахарози, г. Перевага вжитоТ сахарози, %
Ытактж + фiз. розчин i емульгатор «Твш-80» (контрольна група) початок 7,13±0,52 8,13±0,61 83,2±2,08
ХПС (контрольна патолопя) 4 тиждень 3,0±0,27* 3,80±0,38* 58,9±1,79*
6 тиждень 2,75±0,25* 3,11 ±0,23* 57,9±1,17*
8 тиждень 1,88±0,23* 1,91±0,25* 53,0±2,0*
Ыпрамш, 25 мг/кг + ХПС 4 тиждень 5,13±0,35** 5,07±0,36** 70,1±4,40**
6 тиждень 3,50±0,32 3,86±0,26** 62,7±2,78
8 тиждень 2,50±0,27 2,37±0,27 56,7±1,62
Сполука Е-38, 12 мг/кг + ХПС 4 тиждень 4,88±0,23** 4,91±0,35** 67,5±2,27**
6 тиждень 4,50±0,27**# 4,13±0,20** 66,7±2,39**
8 тиждень 4,38±0,26**# 3,56±0,37**# 63,4±2,66**#
npuMimKu: 1. * - p<0,05 у порiвняннi з контрольною групою; 2. ** - p<0,05 у порiвняннi з контрольною патологieю; 3. # - p<0,05 у порiвняннi з iмiпрамiном; 4. n - шькють тварин у групi.
Таблиця 2
Вплив сполуки Е-38 на показники поведiнки шурiв у mесmi Порсолта в динамц моделювання хронiчного помiрного стресу (п=8, М±т)
Групи тварин Термш спосте-реження Латентний перюд першоТ iммобiль-ностi, сек Загальний час iммобiльностi, сек
1нтактш + ф1з. розчин i емульгатор «Твiн-80» (контрольна група) початок 124,3±12,5 47,8±5,25
ХПС (контрольна патолопя) 4 тиждень 84,9±8,14* 98,9±9,97*
6 тиждень 70,3±7,65* 103,1±8,73*
8 тиждень 55,5±5,27* 115,1±9,53*
Ыпрамш, 25 мг/кг + ХПС 4 тиждень 115,5±7,65** 73,4±6,47**
6 тиждень 92,8±6,08** 80,3±5,11**
8 тиждень 71,5±5,51 105,4±7,03
Сполука Е-38, 12 мг/кг + ХПС 4 тиждень 113,1±6,54** 74,1±5,78**
6 тиждень 97,2±6,44** 78,8±6,73**
8 тиждень 85,4±4,97** 92,4±7,81
Примiтки: 1. * - р<0,05 у порiвняннi з контрольною групою; 2.
у порiвняннi з iмiпрамiном; 4. п - шькють тварин у
У тест надання переваги сахарозi через 4 тижш вщ початку моделювання депресивноподн бного стану вiрогiдно зменшувався вщсоток випитоТ води з сахарозою у порiвняннi з контрольною групою щурiв (табл. 1).
Через 4 тижш шсля вщтворення ХПС спосте-рiгали змiни поведшки у щурiв у тестi Порсолта, що виявлялися зменшенням латентного перюду першоТ iммобiльностi у 1,5 разу (р<0,02) i збть-шенням загального часу iммобiльностi у 2,1 разу у порiвняннi з контрольною групою тварин (р<0,001) (табл. 2).
На 6 тижнi моделювання ХПС спостер^алось вiрогiдне зменшення кiлькостi пiдходiв до поТлки i випитого розчину сахарози (табл. 1). Також мало мюце зменшення вщсотку споживання сахарози у порiвняннi з контрольною групою. Латен-тний перюд першоТ iммобiльностi у тестi Порсолта зменшився у 1,8 разу (р<0,01) на тлi збть-шення загального часу iммобiльностi у 2,2 разу порiвняно з контрольними щурами (р<0,001) (табл. 2).
Наприкiнцi 8 тижня моделювання ХПС вщмн чалось зменшення кшькосп пiдходiв до поТлки у 3,8 разу (р<0,001) i зменшення кiлькостi випитоТ сахарози у 4,3 разу порiвняно з штактними тва-ринами (р<0,001). Водночас вщсоток споживання сахарози серед загальноТ кшькосп рiдини зменшився в 1,6 разу. (р<0,001) (табл. 1). У тест «вимушеного плавання» спостерiгалось зменшення латентного перюду першоТ iммобiльностi у 2,2 разу та збтьшення загального часу iммо-бiльностi у 2,4 разу порiвняно з контролем (р<0,001).
ХПС викликав розвиток депресивноподiбного стану, що характеризувався розладами поведшки у виглядi зменшення ктькюних i якiсних пока-зникiв уживання сахарози та проявами депреси-вност у тестi Порсолта, якi були найбтьш вира-женi через 8 тижшв вiд початку експерименту.
Через 4 тижш вщтворення ХПС уведення препарату порiвняння iмiпрамiну збiльшувало кь лькiсть пiдходiв до поТлки у 1,7 разу (р<0,001), вiрогiдно збтьшувало загальну кiлькiсть спожи-тоТ сахарози та вщсоток спожитоТ сахарози до загальноТ ктькосл випитоТ рiдини порiвняно з
- р<0,05 у порiвняннi з контрольною патологieю; 3. # - р<0,05 >ут.
таким при контрольнш патологи без корекцп (табл. 1). Застосування iмiпрамiну у тест Порсолта збтьшувало латентний перюд першого перюду iммобiльностi й зменшувало загальний часу iммобiльностi, в середньому, в 1,4 разу (р<0,05) порiвняно з ХПС без корекцп (табл. 2).
Через 6 тижшв iмiпрамiн викликав тенденцш до збтьшення ктькосл пiдходiв до поТлки i сприяв зростанню кiлькостi випитого цукру в 1,2 разу порiвняно з ХПС без корекцп (р<0,05) (табл.
1). У тест «вимушеного плавання» препарат по-рiвняння збтьшував латентний перiод iммобiль-ностi та зменшував загальний час iммобiльностi, в середньому у 1,3 разу порiвняно з вщповщним термiном контрольноТ патологп (р<0,05) (табл.
2).
Наприкiнцi 8 тижня референс-препарат вiро-гiдно не змшював поведiнку тварин у тест споживання сахарози, тестi вщдання переваги са-харозi та у тест «вимушеного плавання» у порн вняннi з ХПС без корекцп.
Профтактично-лкувальне застосування ети-лового ефiру 2-оксоiндолiн-3-глiоксиловоТ кисло-ти з умовною познакою Е-38 на 4 тижш моделювання ХПС ефективно корегувало поведiнковi реакцп щурiв. У цей перюд вплив сполуки характеризувався збтьшенням ктькосл пiдходiв до поТлки з сахарозою у 1,6 разу (р<0,001) i збть-шенням ктькосл випитоТ сахарози у 1,3 разу (р<0,05) порiвняно з контрольною патолопею без корекцiТ (табл. 1). Речовина, що дослщжу-еться, вiрогiдно сприяла перевазi вживання саме розчину сахарози серед води. Також сполука Е-38 у тест Порсолта пролонгувала час початку першого перюду iммобiльностi та зменшувала загальний час перюду iммобiльностi у 1,3 разу порiвняно з контрольною патолопею (р<0,05) (табл. 2).
Наприкшц 6 тижня внаслщок дiТ сполуки Е-38 при ХПС кiлькiсть пiдходiв до поТлки збтьши-лась у 1,6 разу порiвняно з тваринами без корекцп (р<0,001) i у 1,3 разу порiвняно з iмiпрамiном (р<0,01). При цьому на ™ введення дослщжу-ваноТ речовини вiрогiдно збiльшувалась ктькють випитоТ сахарози та вiдмiчалась перевага у вжи-ваннi сахарози порiвняно з контрольною патоло-
нею (табл. 1). Похщне 2-оксошдолшу у тест По-рсолта збтьшувало тривалiсть латентного перн оду настання першо''' iммобiльностi в 1,4 разу (р<0,02) та зменшувало загальний час iммобiль-ностi в 1,3 разу (р<0,05) порiвняно ХПС (табл. 2).
У заключний термiн дослiдження речовина Е-38 збiльшувала кiлькiсть пiдходiв до потки у 2,4 разу у порiвняннi з показником при контрольнш патологи (р<0,001) i у 1,7 разу порiвняно з iмiп-рамiном (р<0,001). За цих умов ктькють випито' сахарози збiльшилась у 1,9 разу за аналогiчний показник при ХПС (р<0,01) i у 1,5 разу порiвняно з уведенням референс-препарату (р<0,05). Пiд впливом сполуки Е-38 вiдмiчалась вiрогiдна перевага у вживанн саме сахарози. У тест Порсо-лта через 8 тижшв вiд початку експерименту сполука Е-38 пролонгувала латентний перюд настання першого перiоду нерухомостi у 1,5 разу порiвняно з вщповщним термiном при ХПС без корекцп (р<0,002) (табл. 2).
Профiлактично-лiкувальне застосування ети-лового ефiру 2-оксошдолш-3-глюксилово''' кисло-ти ефективно корегувало показники вживання сахарози. За активнютю сполука Е-38 не поступа-лася референс-препарату iмiпрамiну i пщтриму-вала показники експериментальних тварин на рн вн контрольно'' групи протягом усього перюду спостереження. Також речовина Е-38 у тест «ви-мушеного плавання» збтьшувала тривалiсть латентного перiоду настання першо''' iммобiльностi на 4, 6 i 8 тижнях експерименту, а загальний час iммобiльностi зменшувала на 4 i 6 тижнях моде-лювання ХПС. За ефективнiстю переважала iмiп-рамiн у кiнцi змодельовано' патологи.
За даними лiтератури при ХПС низький показник уживання сахарози та вщсутнють надання переваги вживанню сахарози, вочевидь асоцн йован з явищами ангедонп (вiдмова вщ задово-лення), як одые''' з провщних ознак депресп [13]. Смакова чутливють (ранiше вважалась сталим параметром) може коливатися при змшах настрою [13]. Зменшення кiлькостi вживання сахарози свщчить про розвиток аверсп (або про зни-ження чутливост до запаху i смаку сахарози). Схож1 симптоми спостерiгаються у людей хворих на депресш, осктьки у хворих можуть пригшчу-ватись або порушуватись процеси сприйняття запаху i смаку [19]. Тому корек^я симптомiв ангедонп i розладiв поведiнки свiдчить про потен-цшно високу ефективнiсть сполуки, що дослн джуеться при експериментальному депресивно-подiбному станi.
Слiд вiдзначити, що аналопчы антиангедонн чнi властивостi виявляють й iншi антидепресан-ти [1,11], а у тест Порсолта фармакологiчну ак-тивнiсть проявляють переважна бiльшiсть су-часних антидепресантiв, зокрема трициклiчнi ан-тидепресанти, iнгiбiтори моноамiноксидази, се-лективн iнгiбiтори зворотного захоплення серотоншу i антидепресанти з атиповим мехаызмом дГ'' [14,15].
Висновки
1. ХПС (8 тижшв) призводить до розладiв по-ведiнки (зменшення ктькюних i якiсних показни-кiв уживання сахарози та проявами депресивно-ст у тестi Порсолта).
2. Сполука Е-38 (12 мг/кг) при ХПС корегува-ла показники вживання сахарази i поведшку щу-рiв у тест «вимушеного плавання» i була ефек-тивнiшою за iмiпрамiн.
Лтература
1. Виноградова Е. П. Активная стратегия поведения как фактор риска депрессивноподобных нарушений после хронического умеренного стресса / Е. П. Виноградова, В. В. Немец, Д. А. Жуков // Журнал высшей нервной деятельности. - 2013. - Т.63, № 5. - С. 589-596.
2. Добреля Н. В. Правова база для проведення етичноТ експерти-зи докшшчних дослщжень лкарських засобiв з використанням лабораторних тварин / Н. В. Добреля, Л. В. Бойцова, I. В. Дано-ва // Фармаколопя та лкарська токсиколопя. - 2015. - Т. 2 (43).
- С. 95-100.
3. Луценко Р. В. Вплив похщних 2-оксошдолш-3-глюксиловоТ кис-лоти на ефекти малих доз L-ДОФА / Р. В. Луценко, А. Г. Сидоренко, В. М. Бобирьов // Проблеми екологм та меди-цини. - 2013. - Т. 17, № 1/2. - С. 70-73.
4. Мазаева Н. А. Суицидальная активность подростков (по данным зарубежных публикаций) / Н. А. Мазаева // Психиатрия и психофармако терапи.- 2016. - № 18 (1). - С. 11-19.
5. Марута Н. О. Клшко-психолопчш особливос^ хворих на депре-Ыю з рiзним рiвнем медикаментозного комплаенсу ^агностика i корек^я) / Н. О. Марута , Д. О. Жупанова // УкраТнський вюник психоневрологil. - 2016. - Т. 24, вип.1 (86). - С. 5-11.
6. Марута Н. О. СуТцидальна поведшка у хворих на тривожнi роз-лади (кпiнiко-психопатологiчна характеристика та принципи профтактики) / Н. О. Марута, Ю. В. Нiканорова // УкраТнський вюник психоневрологи. - 2014. - Т. 22, вип. 2 (79) - С. 10-15.
7. Рахман Л. В. Взаемозв'язок провщноТ кшыко-психопатолопчноТ симптоматики та особливостей кошнг-поведшки у хворих на те-рапевтично резистентш депресп / Л. В. Рахман, М. В. Маркова // УкраТнський вюник психоневрологи. - 2015. - Т. 23, вип. 2 (83). - С. 91-94.
8. Рахман Л. В. Концептуальш чинники розвитку та принципи лку-вання терапевтично резистентних депресш / Л. В. Рахман // УкраТнський вюник психоневрологи. - 2016. - Т. 24, вип. 1 (86).
- С. 104-110.
9. Рахман Л. В. Порiвняльний аналiз ефективнос^ селективних ш-пбпх^в зворотного захоплення серотоншу i селективних шпбн тс^в зворотного захоплення серотоншу та норадреналшу в комплексному лкуванш терапевтично резистентних депресш / Л. В. Рахман // УкраТнський вюник психоневрологи. - 2015. - Т. 23, вип. 1 (26). - С. 128-131.
10. Решетовська Н. 6. Медико-со^альний прогноз депресп у пщлн тюв / Н. 6. Решетовська // УкраТнський вюник психоневрологи. -2016. - Т. 24, вип. 1 (86). - С. 79-81.
11. Саркисова К. Ю. Влияние селективного ингибитора обратного захвата серотонина флуоксетина на симптомы депрессивно-подобного поведения у крыс линии wag/rij / К. Ю. Саркисова, А.
A. Фоломкина // Журнал высшей нервной деятельности им. И. П. Павлова. - 2010. - № 1. - С. 98-108.
12. Сидоренко А. Г. Антидепресивна активнють похщних 2-оксошдолш-3-глюксиловоТ кислоти / А. Г. Сидоренко,
B. М. Бобирьов // Вюник Вшницького Нацюнального медичного ушверситету. - 2011. - Т. 15 (1). - С. 41-44.
13. Bondar N. P. Anhedonia in the shadow of chronic social defeat stress, or when the experimental context matters / N. P. Bondar, I. L. Kovalenko, D. F. Avgustinovich [et al.] // The Open Behavioral Science Journal. - 2009. - № 3. - P. 17-27.
14. Sai V. D. Antidepressant activity of hydro-alcoholic extract of fruits of momordica cymbalaria hook. f in animal models / V. D. Sai, J. Vishwanath, S. BM. Vrushabendra [et al.] // Journal of Chemical and Pharmaceutical sciences. - 2011. - Vol. 4, № 4. - P. 158-162.
15. Machado D. G. Antidepressant-like effect of ursolic acid isolated from Rosmarinus officinalis L. in mice: Evidence for the involvement of the dopaminergic system / D. G. Machado, V. B. Neis, G. O. Balen [et al.] // Pharmacology Biochemistry and Behavior. - 2012. -Vol. 103, № 2. - P. 204-211.
16. Gronli J. Chronic mild stress affects sucrose intake and sleep in rats / J. Gronli, R. Murison, B. Bjorvatn [et al.] // Behavioural Brain Research. - 2004. - Vol. 150, №1/2. - P. 139-147.
17. Dhingra D. Behavioral and biochemical evidences for antidepres-sant-like activity of palmatine in mice subjected to chronic unpredictable mild stress / D. Dhingra, A. Bhankher // Pharmacological Reports. - 2014. - Vol. 66, № 1. - P. 1-9.
21. Porsolt R. D. Psychotropic screening procedures / R. D. Porsolt, R. A. McArthur, A. Lenegre // Methods in Behavioral Pharmacology / ed. F. van Haaren. - New York : Elsevier. - 1993. - P. 23-51.
22. Jung Y.-H. Strain differences in the chronic mild stress animal model of depression and anxiety in mice / Y.-H. Jung, S. Hong, S.-X. Ma [et al.] // Biomol. Ther. (Seoul). - 2014. - № 22 (5). - Р. 453-459.
23. Willner P. Chronic mild stress (CMS) revisited: consistency and be-havioural-neurobiological concordance in the effects of CMS / P. Willner // Neuropsychobiology. - 2005. - Vol.52, № 4. - P. 90-110.
Реферат
ВЛИЯНИЕ ЭТИЛОВОГО ЭФИРА 4-[2-ГИДРОКСИ-2-(2-ОКСО-1,2-ДИГИДРО-ИНДОЛ-3-ИЛИДЕН)-АЦЕТАМИНО]-МАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ НА СИМПТОМЫ ДЕПРЕСИВНОПОДОБНОГО СОСТОЯНИЯ У КРЫС Сидоренко А.Г., Веснина Л.Е., Микитюк М.В., Рудь М.В., Луценко Р.В.
Ключевые слова: этиловый эфир 4-[2-гидрокси-2-(2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-ацетамино]-масляной кислоты, хронический умеренный стресс, тест потребления сахарозы, тест Порсолта.
В клинической практике используется широкий набор антидепрессантов, но постоянно идет поиск новых препаратов данной группы. Это обусловлено низкой эффективностью существующих средств, большим количеством побочных реакций при их применении и необходимостью дифференцированного назначения антидепрессантов. Цель работы: исследовать способность этилового эфира 4-[2-гидрокси-2-(2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-ацетамино]-масляной кислоты корректировать поведение крыс при хроническом умеренном стрессе. Эксперименты проводили на 32 белых половозрелых крысах линии Wistar массой 180-230 г. Для моделирования депрессивноподобных нарушений использовали ХПС в течение 8 недель, с использованием типичных стрессоров, которые чередуются. Антидепрессивную активность соединения Э-38 исследовали в тесте потребления сахарозы, тесте предпочтения сахарозы и тесте Порсолта на 4, 6, 8 недели моделирования ХПС. Профилактически-лечебное введение соединения Э-38 в дозе 12 мг/кг внутрь эффективно корректировало показатели употребления сахарозы и депрессивности в тесте «вынужденного плавания» и было эффективнее за имипрамин, особенно в последний срок наблюдения.
Summary
EFFECT OF 4-[2-HYDROXY-2- (2-OXO-1,2-DIHYDRO-INDOL-3-ILIDENE) -ACETAMINO]-BUTYRIC ACID ETHYL ETHER ON
SYMPTOMS OF DEPRESSIVE STATE IN RATS
Sydorenko A.G., Vesnina L.E., Mikityuk M.V., Rud M.V., Lutsenko R.V.
Key words: 4- [2-hydroxy-2- (2-oxo-1,2-dihydroindol-3-ylidene) -acetamino] butyric acid ethyl ester, chronic moderate stress, sucrose consumption test, Porsolt test.
A wide range of antidepressants is available and used in clinical practice, nevertheless there is a continuing search for new drugs of this group. This is due to the low effectiveness of existing medicines, numerous adverse reactions they may produce, and the necessity of differentiated prescription of antidepressants. Objectives: To investigate the ability of 4- [2-hydroxy-2- (2-oxo-1,2-dihydroindol-3-ylidene) -acetamino] butyric acid ethyl ester to correct the behaviour of rats with chronic moderate stress. The experiments were performed on 32 white mature rats of the Wistar line weighing 180-230 g. To simulate depressive-like disorders, CPV was used for 8 weeks, along with typical stressors that alternated. The antidepressant activity of E-38 compound was investigated in the sucrose consumption test, sucrose preference test, and Porsolt test at the 4th, 6th, 8th weeks of the chronic moderate stress simulation. The prophylactic and therapeutic administration of E-38 compound in a dose of 12 mg / kg orally effectively corrected the indices of sucrose and depressive state in the "forced swimming" test and was more effective than imipramine, especially during the last observation period.
18. Kasper S. Treatment-resistant depression: a challenge for future research / S. Kasper // Acta Neuropsychiatrica. - 2014. - Vol. 26, № 3. - P. 131-133.
19. Lombion-Pouthier S. Odor perception in patients with mood disorders / S. Lombion-Pouthier, P. Vandel, S. Nezelof [et al.] // Journal of Affective Disorders. - 2006. - Vol. 90 (2/3). - P. 187-191.
20. Porsolt R. D. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments / R. D. Porsolt, M. Le. Pinchon, M. Jalfre // Nature. - 1977. - Vol. 266. - P. 730-732.
