CC BY
16
BÍCHHK ВДНЗУ «Украгнсъка жедична стожатологЬчна акадежШ»
УДК 615+616-092.9
ПОШУК АНТИДЕПРЕСАНТ1В СЕРЕД П0Х1ДНИХ 2-0КС01НД0Л1Н-3-ГЛ10КСИЛ0В01 КИСЛОТИ
Л у ценно Р. В., Сидоренко А. Г.
Вищий державний навчальний Заклад Украши "Украшська медична стоматолопчна академия", м. Полтава
Вивчали вплив пох{дних 2-оксотдолт-3-глюксиловог кислоти на емоцшну сферу щур{в у тестл вимушеного плавания Порсолта. Показано, що субстанци Э-38, ГАК, 1-Ф, 18, через 24 години теля введения, збшьшують час настання першого перюду гммобшъност{ та зменшуютъ загалъний час гммобшъност{. Це св{дчитъ про наявтетъ у досл{джуваних речовин антидепресивног актив-ност{, яка найбшъш виражена у субстанци Е-38.
Ключов1 слова: noxiflHi 2-оксоЫдолш-3-глюксиловоТ кислоти, тест
Для лкування депреси ендогенного i екзоген-ного походження використовують типов! антиде-пресанти (сполуки трициюпчноТ структури i ¡Hri6i-тори моноамшооксидази), а також препарати pi-зноТ XÍMÍ4HOÍ структури, як1 у зв'язку з особливос-тями XÍMÍ4HOI будови i механизмом дм назива-ються атиповими (м1ансерин, мокротилин, тра-зодон, гмразидол та ¡hluí) [3]. Ochobhí принципи скриншгу антидепресант1в базуються на ochobí вивчення властивостей типових антидепресан-TÍB, осктьки у пщеумку BCÍ вони посилюють фун-кцш катехоламшових або ¡долових нейрожв i зменшують нейротрансмп"ерний дефщит [5, 7].
Hobí речовини, як1 рекомендуються в якосп антидепресант1в, повинж мати специф1чну акти-BHicTb, не викликати поб1чних ефекпв i мати переваги над ¡снуючими засобами [сборник росия].
Для пошуку нових препарате з антидепресив-ними властивостями застосовують експеримен-тальж модел1 на тваринах, а саме: фармаколоп-4hí (pe3epn¡HOBi i галоперщолова проба), соц1а-льж (модель сенсорного контакту, хрожчний по-м1рний стрес), сенсорно-депривацшж (ольфак-тобульбектом1я), поведшков1 (тест Порсолта, тест "шдв1шування за xbíct") i 6íoxímí4hí дослн дження [4, 9, 10, 11, 13]. На практик експериме-нтальж модел1 депреси повинж легко вщтворю-ватись, бути надшними, специф1чними до дП' ан-тидепресант1в i чутливими при введенж доелн джуваних субстанцш. На початковому еташ скриншгу застосовуються поведшков1 модел1, серед яких найбтьш ¡нформативним i легкими у проведенж е тест Порсолта (тест вимушеного плавания).
Серед активно дослщжуваних речовин з вияв-леними нейротропними властивостями заслуго-вують на увагу noxiflHi 2-оксошдолш-3-глюксиловоТ кислоти, яю потенцшно можуть во-лод1ти антидепресивними властивостями [8].
Мета роботи - дослщити поведшков1 змши тварин у тест1 Порсолта пщ впливом похщних 2-оксошдолш-З-глюксиловоТ кислоти.
Матср1али та методи дгкипджень Експерименти виконаж на 110 бтих статевоз-ртих щурах-самцях лшп BiCTap масою 150 - 200 г, як1 утримувались в умовах 12-годинного добо-вого режиму (8-20 г. евппий i 20-8 г. - темний час) у юптках по 4-5 тварин, отримували рацюн у вигляд1 кормовоТ cyMiLui i мали втьний доступ до води. Експерименти проводились згщно вимог
Порсолта, антидепресивна активнють. KOMicii з бюетики ВДНЗУ "УкраТнськоТ медичноТ стоматолопчноТ академи". Дослщи проводили навесж в першш половиж дня. У кожнш rpyni було по 10 тварин.
Для дослщження використовували noxiflHi 2-оксошдолш-З-глюксиловоТ кислоти з лаборатор-ними шифрами 1-Ф, Э-38, К, 2-Т, БСК-13, БСК-39, 18, ГАК. Субстанци extempore суспендували у BOfli для ¡н'екцш, використовуючи емульгатор "Тв1н-80" (1 крапля на 25 мг дослщжуваноТ речовини) i вводили тваринам у доз1 12 мг на кг маси тта внутр1шньоочеревинно за 24 годину до початку тестування. В якосп препарату пор1вняння використовували ¡мшрамш у доз1 25 мг/кг маси тта у вигляд1 комерцшного препарату ф1рми "EGIS Pharmaceuticals PLC" (Угорщина). Контрольною групою слугували тварини, яким уводили в такому ж об'ем1 розчинник з емульгатором i пщдавали такому ж впливу, як i дослщних тварин.
Депресивж змши поведшки у щур1в оцшювали в тест1 Порсолта (тест вщчаю), який е експери-ментальною моделлю депреси i вщтворюеться шляхом вимушеного плавания ("forced swimming") пщдослщних тварин [11]. Тест про-довжувався 6 хв., протягом яких реестрували латентний перюд першого "зависания" (¡MMo6i-льнють бтьше 5 сек.) i загальний час ¡ммобть-ност1 (сек.), що ¡нтерпретуеться як прояв депре-сивност1. Пщ ¡ммобтьнютю маеться на уваз1 по-вна вщсутн1сть плавальних pyxiB при пасивному триманжтварини на водк
Обробку отриманих результате проводили за допомогою програми Microsoft Statistika 6,0 з ви-користання критерш t Стьюдента для незалеж-них виб1рок.
Результати дослпджснь та iix обговорення
При анал1з1 поведшкових реакц1й у тест1 вимушеного плавания через 24 години шеля ведения розчинника i емульгатора (контрольна група) не спостер1галось в1ропдних зм1н почат-кового часу ¡ммобтьносп i загального часу ¡м-мобтьност1 пор1вняно з показниками ¡нтактних тварин (рис. 1 i рис. 2).
Застосування референт-препарату ¡мтрамшу, через 24 години пюля уведення, подовжувало час активного плавания тварин у 1,9 рази (р<0,001) i в1ропдно зменшувало загальний час ¡ммобшьносп щур1в пор1вняно з контролем (див. рис. 1 i рис. 2).
Актуальт проблеми сучасно!" медицини
Похщне 2-оксошдолш-3-глюксиловоТ кислоти, з умовною назвою Э-38 збтьшувало час настання першоТ ¡ммобшьносп у 2,3 рази (р<0,001), а за-гальний час ¡ммобшьносп зменшивало у 4,5 рази пор1вняно з контрольною групою тварин (р<0,001) (див. рис. 1 \ рис. 2).
Профшактичне застосування щурам речовини ГАК затримувало час настання першоТ ¡ммобшьносп у 2,1 рази (р<0,001), а загальний час ¡ммоб1-льносп зменшувало у 1,6 рази пор1вняно з контролем (р<0,02) (див. рис. 1 \ рис. 2).
Анал1з показниш у груш тварин, яким за 24 години до дослщження внутр1шньоочеревенно вводили субстанцш, 1-Ф показав, що час настання першоТ ¡ммобшьносп збшьшився у 1,5 рази (р<0,002), а загальний час ¡ммобшьносп зменшився у 2,4 рази пор1вняно з групою тварин без уведення субстанци (р<0,001) (див. рис. 1 \ рис. 2).
Запоб1жне введения речовини 18 збтьшувало час настання першого "зависания" у 1,8 рази (р<0,001) \ зменшувало загальний час ¡ммобшьносп щур1в у 2,3 рази пор1вняно з контрольною групою (р<0,001) (див. рис. 1 \ рис. 2).
Субстан^я з лабораторним шифром К, викли-кала тенденц1ю до збтьшення часу першоТ ¡м-мобтьност1, при цьому загальний час ¡ммобть-носп в1ропдно зменшився у 2,7 рази пор1вняно з групою тварин без уведення субстанци (див. рис. 1 \ рис. 2).
Однак не ва похщн1 2-оксо1ндол1н-3-гл1оксилово'|' кислоти виявляли фармаколопчну активн1сть у тесп вщчаю. Речовини БСК-13, БСК-39, 2-Т суттево не зм1нювали час активного плавания щур1в \ загальний час ¡ммобтьносп пор1вняно з контрольною групою тварин (див. рис. 1 \ рис. 2).
9 10 11
Рис. 1. Вплив поюдних 2-окси1ндол1н-3-гл1оксиловоГ кислоти на тривалють латентного пер'юду першого "зависания" у тест1 Порсолта через 24 години пюля уведення: 1 - 1нтактн1. 2 - 1нтактн1 + розчинник /' емульгатор (контрольна група); 3 - 1м1п-рамм 25 мг/кг; 4-Э-38; 5- ГАК; 6- 1-Ф; 7- 18; 8- К; 9-БСК-13; 10- БСК-39; 11 -2-Т 12- * - р<0,05 у пор1внянн1 з ¡нтактни-
ми тваринами; 13-" - р<0,05 у пор'!внянш з контролем.
Сек.
1 2 3 4 5 6 7
9 10 11
Рис. 2. Вплив поюдних 2-окси1ндол1н-3-гл1оксиловоГ кислоти на загальний час!ммобшьност/' у тест/ Порсолта через 24 години пюля уведення: 1 - 1нтактн1. 2 - 1нтактн1 + розчинник /' емульгатор (контрольна група); З-Шпрамт 25 мг/кг; 4-Э-38; 5-ГАК; 6- 1-Ф; 7 - 18; 8- К; 9 - БСК-13; 10-БСК-39; 11 -2-Т 12-*-р<0,05 у пор1внянн1 з ¡нтактними тваринами; 13-** - р<0,05 у пор1внянн1 з контролем.
Том 10, Выпуск 1
53
liiC. I II ¡Ii' ВДНЗУ «Украгнсъка жедична стожатологЬчна акадежШ»
Таким чином, noxiflHi 2-оксошдолш-3-глюксиловоТ' кислоти з лабораторними умовними шифрами Э-38, ГАК, 18, 1-Ф через 24 години ni-сля введения змшювали поведшку тварин у тес-Ti "вимушеного" плавания, на що вказувало 36i-льшення часу настання першого перюду ¡MMo6i-льносп i зменшення загального часу ¡ммобть-HOCTi. За цих же умов дослщу субстанцП' 2-Т, БСК-13, БСК-39 не впливали на час настання першого перюду "зависания" i загальний час ¡м-мобтьносп, OKpiM речовини К, яка лише 3ano6i-гала проявам дрепресивносп, зменшуючи загальний час ¡ммобтьносп пор1вняно з контролем.
Отримаш результати евщчать, що noxiflHi 2-оксошдолш-З-глюксиловоТ кислоти зменшують р1вень депресивност1 та тривожносп в щур1в, тобто виявляють антидепресивну активнють, яка за силою i тривалютю дм деяких субстанцш не поступаеться препарату пор1вняння ¡MinpaMiHy i тривае принаймш 24 години. У попередых до-слщженнях показано, що антидепресивна актив-н1сть похщних 2-оксошдолшу вже проявляеться через 1 годину пюля уведення [2].
По здатносп вщдаляти час настання депреси в тест1 Порсолта дослщжуваш субстанцй можна розмютити в наступит послщовносп: Е-38>ГАК>18>1-Ф. Як бачимо, найбтьшу актив-HiCTb виявляе речовина Е-38.
Отримаш результати при проведены тесту Порсолта пщтверджуються рашше отриманими даними стосовно здатносп похщних 2-оксошдолш-З-глюксиловоТ кислоти модифкувати емоцшну сферу тварин у нейроф1з1олопчних тестах [1]. Виявлена антидепресивна активнють може бути одыею з екпадових здатносп доелн джуваних субстанцш попереджати стан тривоги i страху за умов пом1рноТ стресовоТ ситуацп, ви-кликаноТ новизною [6], осктьки стресорш факто-ри е предикторами розвитку депреси [12].
Висновки
1. Профтактичне введения щурам похщних 2-оксошдолш-З-глюксиловоТ кислоти (субстанцП' Е-38, ГАК, 18, 1-Ф) у доз1 12 мг на кг маси тта 36i-
Реферат
ПОИСК АНТИДЕПРЕСАНТОВ СРЕДИ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ОКСИИНДОЛИН-З-ГЛИОКСИЛОВОЙ КИСЛОТЫ Луценко Р.В., Сидоренко Т.О.
Ключевые слова: производные 2-оксииндолин-З-глиоксиловой кислоты, тест Порсолта, антидепрессивная активность.
Изучали влияние производных 2-оксииндолин-З-глиоксиловой кислоты на эмоциональную сферу крыс в тесте принудительного плавания Порсолта. Показано, что субстанции Э-38, ГАК, 1-Ф, 18, через 24 часа после введения, увеличивают время наступления первого периода иммобильности и уменьшают общее время иммобильности. Это свидетельствует о наличии у исследуемых веществ антидепрессивной активности, которая наиболее выражена у субстанции Э-38.
Summary
SEARCH OF antidepressants AMoNG THE DERIVATIVES OF 2-OXY-indoLyN-3-glyoxylic acid Lutsenko R.V., Sydorenko Т.О.
Keywords: derivatives of 2-oxy-indolyn-3-glyoxylic acid, Porsolt test, antidepressive activity.
The paper focuses on the effect of the derivatives of 2-oxy-indolyn-3-glyoxylic acid on emotional sphere in rats tested according to the Porsolt's test of forced swimming . It has been found out the substances Э-38, ГАК, 1-Ф, 18, in 24 hours after the introduction may prolong the onset of the first period of immobility and reduce the total period of immobility. This indicates the presence of antidepressive activity in the substances under the study, which is the most marked in the substances Э-38.
льшуе час настання першого перюду ¡ммобтьносп i зменшуе загальний час ¡ммобтьносп в TecTi Порсолта.
2. Субстанцй Е-38, ГАК, 18, 1-Ф у тесп "вимушеного" плавания виявляють антидепресивну активнють, яка найбтьш виражена у речовини Е-38, ствставлена з референт-препаратом ¡Min-рам1ном i тривае, щонайменше, протягом доби.
Лпсратура
1. Луценко Р.В. Вплив похщного 2-оксошдолш-3-глюксиловоТ кислоти на емоцшно-поведшков1 реакцм у щур1в / Р. В. Луценко, Т.ОДев'яткша, С.В. Колюник [та ¡н.] // ¿¡сник фармацм. - 2008. -Т.53, №1 - С. 76-78.
2. Луценко Р.В. Дослщження антидепресивноТ активност1 похщних 2-оксошдолш-3-глюксиловоТ кислоти в TecTi Порсолта / Р.В.Луценко, Т.О.Дев'ятюна, А.Г.Сидоренко [та ¡н.] // KniHiMHa фармацга. - 2008. - Т. 13, №1 - С. 47-49.
3. Дробижев М.Ю. Антидепрессанты первых поколений в современной терапии депрессии / М. Ю. Дробижев // Ж-л неврол. психиат. им. С. С. Корсакова - 2008. - Т.108, №12. - С. 32-38.
4. Калуев А.В. Принципы експериментального моделирования тревожно-депрессивного патогенеза / А. В. Калуев // Нейронау-КИ.-2006.-№1.-С. 34-56.
5. Кудрявцева Н.Н. Экспериментальный подход к скринингу психотропных препаратов в условиях, приближениях к клиническим / Н. Н. Кудрявцева, Д. Ф. Августинович, Н.П. Бодарь [и др.] // Нейронаука. - 2007. - №1. - С.5-18.
6. Луценко Р.В. Оцшка нейротропноТ активност1 похщного 2-оксошдолш-З-глюксиловоТ кислоти в TecTi "вщкрите поле" / Р.В. Луценко // Bichhk Вшницького Нацюнального медичного ушвер-ситету. - 2008. - Т.12, №2. - С. 345-348.
7. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей ред. Чле-на-корреспондента РАМН, профессора Р.У. Хабриева. - 2-изд., перераб. и доп. - М. : ОАО "Издательство "Медицина", 2005. -832 с.
8. Штриголь С.Ю. Ноотропш властивост1 нових похщних 2-оксошдолш-З-глюксиловоТ кислоти / С.Ю. Штриголь, О.О. Crixa-рний, С.В. Колюник [та ¡н.] // Bichhk фармацм. - 2008. - №4 (56). - С. 75-77.
9. Kelly J.P. The ol factorybul bee to - mized rat as a model of depres si on: an update / J.P. Kelly, A.S.Wrynn, B.E.Leonard // Pharmacol. Ther. - 1997. -V. 74. - P.299-316.
10. Liu X. Anexplora to ryfactoranaly sis of the tail suspensi on test in 12 in b red strains of mice and an F2 in tercross / X.Liu, H.K.Gershenfeld // Brain Res. Bull. - 2003. - V.60. - P.223-231.
11. Porsolt R. D. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments / R. D. Porsolt, M. Le. Pinchon, M. Jalfre // Nature. - 1977. - V.266. - P.730-732.
12. Stanford S.C. Stress. A major variable in the psychopharmacologic response / S.C. Stanford // Pharmacol. Biochem. Behav. - 1996. -V.54, №1. - P.211-217.
13. Willner P. Animal models of stress: An over view: In: Methods in Neurosciences. Paradigms for the Study of Behavior / Willner P. -Ed. P.M.Conn, SanDiego. - N.Y.. : Academic Press, 1993. - P. 145-162.
