CC BY
18Российская оториноларингология № 1 (74) 2015 ^
УДК 616.211-08; 615.03
ВОЗМОЖНОСТИ ТЕРАПИИ ИНТРАНАЗАЛЬНЫМИ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДАМИ В РИНОЛОГИИ
Ю. В. Мушникова, И. Г. Арустамян
ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет
им. акад. И. П. Павлова», Санкт-Петербург, Россия
(Зав. каф. оториноларингологии с клиникой - проф. С. А. Карпищенко)
POSSIBILITIES OF INTERNASAL GLUCOCORTICOSTEROID THERAPY IN RHYNOLOGY
J. V. Mushnikova, I. G. Arustamyan
Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Saint Petersburg, Russia
В статье приведена научно-историческая справка о возможностях глюкокортикостероидной терапии в различных областях медицины, в частности оториноларингологии.
Ключевые слова: интраназальные глюкокортикостероиды, носовая проходимость, носовая обструкция, ринология.
Библиография: 10 источников.
The article presents a scientific and historical overview of possibilities of glucocorticosteroid therapy in various medical fields, and in otolaryngology in particular.
Key words: intranasal glucocorticosteroids, nasal patency, nasal obstruction, rhinology. Bibliography: 10 sources.
Глюкокортикостероиды - это синтетические препараты, аналоги эндогенных гормонов, продуцируемых корой надпочечников. За счет многостороннего влияния на обмен веществ опосредуют адаптацию организма к стрессорным воздействиям со стороны внешней среды.
В современной клинической практике глюко-кортикостероидные препараты (ГКС) широко используются для лечения целого ряда заболеваний, относящихся к различным разделам медицины. Эти препараты обладают выраженными и быстро проявляющимися противовоспалительным и им-муносупрессивным действиями [1]. Основными факторами, ограничивающим назначение ГКС, является большое количество противопоказаний, осложнений и побочных действий, развивающихся при их длительном и нерациональном применении.
Впервые упоминания о глюкокортикоидах появились еще в середине XIX века.
По способу применения выделяют системные и топические ГКС. К системному применению относят пероральный и инъекционные способы введения (внутривенные, внутримышечные, внутрикожные, интраартикулярные, периартикулярные, эпиду-ральные, внутриполостные инъекции). При приеме внутрь глюкокортикоиды хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте и активно связываются с белками плазмы (альбумином, транскортином). Максимальная концентрация препаратов в крови достигается примерно через 1,5 ч. Период полувыведения пероральных глюкокортикоидов составляет в среднем от 0,5 до 1,5-2 ч [7].
В последние годы возможности топических глюкокортикостероидов все шире применяют при лечении патологий респираторного тракта. Они используются интраназально, ингаляционно, в мазевой форме в дерматологии, в виде капель и глазных мазей в офтальмологии. Топические ГКС для дыхательных путей применяют в качестве фреоновых аэрозолей или механических ингаляторов в виде водных или гликолевых растворов или сухого порошка [5].
Современные местные глюкокортикоиды обладают высокой терапевтической активностью. Их применение позволяет добиться значительного эффекта при минимальном риске системных реакций. После интраназального введения часть дозы, которая оседает в глотке, проглатывается и всасывается в кишечнике, другая часть поступает в кровь со слизистой оболочки дыхательных путей. После интраназальной инсуффляции лишь около 4% препарата остается в полости носа, обусловливая желаемый терапевтический эффект, 59-96% за счет мукоцилиарного транспорта перемещается в ротоглотку и проглатывается. Это могло бы привести к развитию системных побочных эффектов, но из-за низкой биодоступности препаратов этого не происходит. Такое свойство современных ГКС объясняется их минимальной (1-8%) абсорбцией из желудочно-кишечного тракта и почти полной (около 100%) биотрансформацией до неактивных метаболитов при первом пассаже через печень. Та часть глюко-кортикостероидов, которая всасывается со слизистой оболочки дыхательного тракта, гидролизуется до неактивных субстанций. Данные особенности
фармакокинетики позволяют использовать высокие дозы этих препаратов без риска развития системных эффектов [3, 5].
За последние 30 лет в ринологическую практику вошли следующие группы ГКС: беклометазона ди-пропионат, будесонид, мометазона фуроат, триам-цинолона ацетонид, флунизолид, флутиказона про-пионат и флутиказона фуроат. Особенно актуально их применение при аллергическом рините, вазомоторной риносинунопатии и инфекционных заболеваниях полости носа и околоносовых пазух.
Однако первые ГКС не отличались такими успехами. Их использование в медицине имеет длинную историю. Эта история началась в середине XIX века с опытов по исследованию роли надпочечников в организме. В 1855 году английский терапевт Томас Аддисон в своей публикации «Конституциональные и местные последствия заболеваний коры надпочечников» впервые описал заболевание, в результате которого надпочечники теряют способность синтезировать требуемое количество гормонов, впоследствии получившее название «болезнь Аддисона». В 1856 году Вrown-Sequard установил, что после удаления обоих надпочечников подопытные животные погибают в течение первых 15 ч «при явлениях прогрессирующей слабости, затруднения дыхания и общего паралича». Инъекции глицериновой или водной вытяжки надпочечных желез вызывали у животных чрезвычайное повышение артериального давления, значительное сокращение сосудов и увеличение продолжительности сокращения скелетных мышц. К 1891 году относятся первые попытки лечения болезни Аддисона вытяжкой из надпочечников животных. Вскоре показания к назначению экстрактов надпочечников быстро расширились: их стали назначать при рахите, желудочных и маточных кровотечениях, гематурии, сердечной недостаточности, базедовой болезни, они применялись также и местно для лечения конъюнктивита, кератита, ири-та. Вытяжка из надпочечников сразу нашла широкое применение в лечении заболеваний дыхательной системы: острого и хронического бронхита, отека легких, стеноза гортани, астмы и кровохарканья. В оториноларингологии эту вытяжку использовали для лечения различных форм ринитов (сенная лихорадка, вазомоторный ринит), синуситов и даже храпа. Было замечено, что экстракт надпочечников вызывает выраженный анемизирующий гемостати-ческий эффект, в связи с чем он начал активно использоваться в ринохирургии для предоперационной анемизации слизистой оболочки [4, 7].
Выделение и синтез самих гормонов надпочечников состоялись уже в XX веке. Первым в чистом виде в 1901 году был выделен адреналин. В 1929 году Хартман со своими сотрудниками провели первые клинические исследования экстракта из коры надпочечников, показавшие высокую эффективность при болезни Аддисона. В 1934 году американский биохимик Эдуард Кендалл сообщил, что смог выделить в кристаллическом виде вещество, которое считал одним из кортикостероидов и назвал корти-
Научные статьи
ном. В 1936 году Э. Кендалл со своими сотрудниками выделили с экстракта коры надпочечников кортизон. В 1937 году Тадеуш Райхштейн выделил из надпочечников гидрокортизон и в том же году синтезировал первый стероид - дезоксикортон. В сентябре 1948 года американский врач Филипп Хенч впервые успешно применил кортизон у больного с тяжелым ревматоидным артритом. В 1950 году в лаборатории Кендалла клиники Мейо в Рочестере (штат Миннесота, США) был синтезирован кортизол (гидрокортизон). В 1950 году Э. Кендалл, Ф. Хенч и Т. Рейхштейн были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине за «открытия, касающиеся гормонов коры надпочечников, их структуры и биологического действия» [7].
Возвращаясь к проблеме ГКС в оториноларингологии, отметим, что первые сообщения о них появились еще в конце XIX века. Первая известная публикация об использовании лечебных свойств гормонов надпочечников при ринологических заболеваниях и необходимости более широкого исследования их клинических эффектов появилась в 1903 году в первом сборнике трудов первой московской ЛОР-клиники им. Ю. И. Базановой (ныне клиника Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова). В статье «О лечении вытяжкой из надпочечных желез» А. Ф. Иванов писал: «...за два года в американских медицинских журналах появилось до 40 статей о применении ее <вытяжки из надпочечных желез > только в одной специальности риноларингологии... У нас в России оно было испытано проф. Никитиным и Радцихом». Интересно, что наряду с уже известными сосудосуживающим и кровоостанавливающим эффектами вытяжки А. Ф. Иванов, возможно, впервые отметил его противовоспалительное действие, обусловленное кортикостероидными гормонами. Он писал: «Я много раз применял вытяжку при острых ринитах, но получал только временное облегчение, после смазывания набухлость раковин исчезает, носовое дыхание делается свободным, количество отделяемого уменьшается, но через час-другой все симптомы острого насморка возвращаются, а выделение слизи даже увеличивается. Совсем не то наблюдается при хронических гипертрофических ринитах, там после смазывания облегчение наступает на более продолжительное время и не наблюдается увеличения количества отделяемого из носа» [3, 4].
В 1973 году Niels Mygind в Англии была сделана первая публикация об интраназальном использовании беклометазона дипропионата для лечения аллергического ринита. Это произвело настоящую революцию в ринологии [9, 10]. Интраназальные ГКС сразу зарекомендовали себя как эффективное средство лечения вазомоторного и аллергического ринита, а также полипозного риносинусита. В 1974 году их начали производить в Великобритании, и до сих пор он все еще востребованы во многих странах [5, 11].
Флунизолид был предложен для интраназально-го применения в 1976 году. Как и другие вещества
Российская оториноларингология № 1 (74) 2015 :
этой группы, он плохо растворяется в воде. Поэтому его растворяют в смеси полиэтиленгликоля и про-пиленгликоля. Остальные местные ГКС выпускают в виде водных суспензий. Флунизолид появился в продаже в 1978 году и его модификации в настоящее время весьма востребованы [11].
Будесонид был впервые изучен в 1980 году и до сих пор достаточно популярен среди ГКС-терапии [11].
Флутиказона пропионат (ФП) для интраназаль-ного применения в общемировой практике стал использоваться с начала 1990-х годов. ФП - топический кортикостероид с выраженным противовоспалительным действием и минимальными системными побочными эффектами. Первоначально препарат был выпущен в виде водного назального спрея и впервые разрешен к клиническому применению 8 марта 1990 года в Великобритании [8].
Триамцинолона ацетонид (триамцинолон) -хорошо известный ГКС, нашедший широкое применение в дерматологии. Относительно недавно во многих странах он был рекомендован для интрана-зального применения [9].
Мометазона фуроат (мометазон) — наиболее «молодое» и интенсивно изучаемое лекарственное вещество, также обладающее минимальной биодоступностью при поступлении в желудочно-кишечный тракт [9].
Последним в линейке интраназальных ГКС появился флютиказона фуроат, который характеризуется наибольшим сродством к глюкокортикоидным рецепторам и наиболее низкой биодоступностью (менее 0,5%).
В 1960-70-е годы были проведены исследования в области топической глюкокортикостероидной терапии в Московском НИИ болезней уха, горла и носа, что нашло отражение в серии публикаций [4, 6].
После появления беклометазона дипропиона-та топические кортикостероиды быстро завоевали популярность и стали стандартом лечения аллергического ринита и полипозного риносинусита, однако потребовалось еще двадцать лет, чтобы они стали применяться для лечения этих заболеваний в России.
Буквально с первых лет существования Российского общества ринологов в основанном под его руководством журнале «Российская ринология» публикуются материалы о возможностях интрана-зальных ГКС при различных формах воспаления на фоне полипоза, риносинусита, бронхиальной астмы. В одном из первых номеров журнала, где были опубликованы материалы Первой конференции
общества ринологов, состоявшейся в ноябре 1993 года, появились тезисы доклада С. Л. Трофименко «О тактике местных вмешательств при хронической полипозно-аллергической риносинусопатии». Автор сообщала о своем опыте топического применения дозированных аэрозольных кортикостероидов бе-котид, бекломет и назального аэрозоля беконаз при астматической триаде. Обращало на себя внимание осторожное отношение к гормональным препаратам в лечении заболеваний носа и околоносовых пазух, так как даже таким тяжелым больным интра-назальные ГКС назначались сроком всего на 1 месяц [7].
За прошедшее столетие системная кортико-стероидная терапия прочно заняла свое место в лечении ряда заболеваний ЛОРорганов, таких как острые стенозы гортани, паралич лицевого нерва, гранулематоз Вегенера и др. [3]. Короткий курс общей ГКС-терапии, называемый медикаментозной полипотомией, широко применяется в лечении по-липозного риносинусита. Причем доказано, что по эффективности он не уступает обычному удалению полипов [1]. В оториноларингологии используются все известные ГКС, синтезированные в XX веке: гидрокортизон, преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон, дексаметазон и др. И все же системная ГКС-терапия, для которой характерны хорошо известные клиницистам побочные эффекты и синдром отмены, развивающийся при резком снижении дозировки препаратов или их полной отмене на фоне длительного применения, имеет в ринологии строго ограниченные показания. В основном это касается следующих ситуаций:
- лечение полипозного риносинусита, особенно ассоциированного с бронхиальной астмой и непереносимостью аспирина;
- тяжелые формы аллергического ринита, резистентные ко всем остальным методам нехирургического лечения;
- стеноз гортани.
И все же топическая кортикостероидная терапия имеет наибольшее распространение в лечении различной патологии носа как наиболее безопасное и эффективное средство при лечении аллергического, вазомоторного, воспалительного, полипозного ринита и при лечении храпа в первую очередь благодаря улучшению носовой проходимости.
В настоящее время данные литературы и наш клинический опыт свидетельствуют о высокой эффективности глюкокортикостероидной терапии при описанных состояниях, что делает наше исследование весьма актуальным и практически значимым.
ЛИТЕРАТУРА
1. Александров А. Н. Интраназальные глюкокортикостероидные препараты в оториноларингологии // Folia Otorhinolaryngologica. - 2007. - Vol. 13. - № 1-4.
2. Лопатин А. С. Роль топической кортикостероидной терапии в лечении хронического полипозного риносинусита // Вестн. оторинолар. - 1999. - № 2. - С. 54-58.
3. Эффективность назонекса в лечении аллергического ринита и хронического полипозного риносинусита / А. С. Лопатин [и др.] // Вестн. оторинолар. - 2000. - № 4. - С. 60-63.
= ^^
Научные статьи
4. Лопатин А. С. Кортикостероидная терапия в лечении заболеваний носа и околоносовых пазух: исторические аспекты // Consilium Medicum. - 2004. - № 4.
5. Рязанцев С. В., Полевщиков А. В., Самолазова С. Г. Топические глюкокортикостероиды в лечении аллергического ринита // Рос. оторинолар. - 2002. - № 2. - С. 268-272.
6. Тарасов Д. И., Дайняк Л. Б. Кортикостероидная терапия в оториноларингологии // Вестн. оторинолар. -1975. - № 4. - С. 3-10.
7. Чекман И. С., Бондур В. В., Мойсеенко В. А. Лекарственные препараты гормонов коркового вещества надпочечников и их синтетические аналоги в терапевтической практике // Новая медицина тысячелетия. - 2013. -№ 5. - С. 22-33.
8. Ягудин Р. К., Внукова М. А. Флутиказона пропионат: 10 лет клинического применения в мировой практике в лечении лиц с полипозом носа // Ринология. - 2005. - № 2. - С. 47-54.
9. Intranasal glucocorticosteroids - Not only in allergic rhinitis in the 40th anniversary of intranasal glucocorticosteroids introduction / B. Samolinski [et al.]// Otolaryngologia Polska. - 2014. - N 68. - P. 51-64.
10. Mygind N. Local effect of intranasal beclomethasone dipropionate aerosol in hay fever // British Medical Journ. -1973. - N 4. - P. 464-466.
11. Mygind N., Andersson M. Topical glucocorticosteroids in rhinitis: clinical aspects // Acta Otolaryngologica. - 2006. -Vol. 126, N 10. - P. 1022-1029.
Мушникова Юлия Владимировна - студентка 6-го курса лечебного факультета Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова. Россия, 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8, тел. +7-952-242-34-98, e-mail: mushauyulia@mail.ru
Арустамян Ирина Григорьевна - аспирант кафедры с клиникой оториноларингологии ПСПбГМУ им. И. П. Павлова. 197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого 6-8, к. 5, тел. +7-921-975-88-03, e-mail: a-irina26@ yandex.ru
References
1. Aleksandrov A. N. Intranazal'nye Glyukokortikosteroidnye preparaty v otorinolaringologii. Folia Otorhinolaryngologica, 2007, vol. 13, N 1-4.
2. Lopatin A. S. Rol' topicheskoi kortikosteroidnoi terapii v lechenii khronicheskogo polipoznogo rinosinusita. Vestnik otorinolaringologii, 1999, N 2, pp. 54-58.
3. Effektivnost' Nazoneksa v lechenii allergicheskogo rinita i khronicheskogo polipoznogo rinosinusita. A. S. Lopatin [et al.]. Vestnik otorinolaringologii, 2000, N 4, pp. 60-63.
4. Lopatin A. S. Kortikosteroidnaya terapiya v lechenii zabolevanii nosa i okolonosovykh pazukh: istoricheskie aspekty. Consilium Medicum, 2004, N 4.
5. Ryazantsev S. V., Polevshchikov A. V., Samolazova S. G. Topicheskie glyukokortikosteroidy v lechenii allergicheskogo rinita. Rossiiskaya otorinolaringologiya, 2002, N 2, pp. 268-272.
6. Tarasov D. I., Dainyak L. B. Kortikosteroidnaya terapiya v otorinolaringologii. Vestnik otorinolaringologii, 1975, N 4, pp. 3-10.
7. Chekman I. S., Bondur V. V., Moiseenko V. A. Lekarstvennye preparaty gormonov korkovogo veshchestva nadpochechnikov i ikh sinteticheskie analogi v terapevticheskoi praktike. Novaya meditsina tysyacheletiya, 2013, N 5, pp. 22-33.
8. Yagudin R. K., Vnukova M. A. Flutikazona propionat: 10 let klinicheskogo primeneniya v mirovoi praktike v lechenii lits s polipozom nosa. Rinologiya, 2005, N 2, pp. 47-54.
9. Intranasal glucocorticosteroids - Not only in allergic rhinitis in the 40th anniversary of intranasal glucocorticosteroids introduction. B. Samolinski. Otolaryngologia Polska, 2014, N 68, pp. 51-64.
10. Mygind N. Local effect of intranasal beclomethasone dipropionate aerosol in hay fever. British Medical Journal, 1973, N 4. pp. 464466.
11. Mygind N., Andersson M. Topical glucocorticosteroids in rhinitis: clinical aspects. Acta Oto-Laryngologica, 2006, vol. 126, N 10, pp. 1022-1029.
Mushnikova Julia V. - a 6-year-student of the department of general medicine of Pavlov First Medical University. Saint-Petersburg, Russia. 197022, Saint-Petersburg, Leo Tolstoy street, building 6-8, ph. +7-952242-34-98, e-mail: mushayulia@mail.ru
Arustamyan Irina G. - postgraduate student of the ENT Department of Pavlov First Medical University. Pavlov. Saint-Petersburg, Leo Tolstoy street, 6-8, ph. +7921-975-88-03; e-mail: a-irina26@yandex.ru
