CC BY
374
Обзоры и лекции
© коллектив авторов, 2014 Удк 616-006.48-085.277.3
возможности таргетной терапии нейроэндокринных опухолей
Симоненко В.Б., Дулин П.А., Маканин М.А.
ФГКУ «Медицинский учебно-научный центр им. П.В. Мандрыка» Минобороны России, 107014 Москва
Лечение пациентов с нейроэндокринными опухолями, имеющими отдаленные гормонально-активные метастазы, традиционно включало хирургическое удаление первичного очага опухоли, эмболизацию метастазов в печени, применение аналогов соматостатина и альфа-интерферона для купирования синдрома гиперпродукции регуляторных пептидов (карциноидного и других эндокринных синдромов). В лечении больных с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы, кроме того, применяли алкилирующие химиотерапевтические препараты, такие как стрепто-зоцин или темозоломид. Однако эти результаты нельзя признать удовлетворительными. В течение последних лет достигнуты успехи в лечении больных с нейроэндокринными опухолями в связи с применением радиотерапевтических препаратов аналогов соматостатина. Кроме того, большие рандомизированные исследования показали хорошие результаты применения таргетных препаратов, воздействующих на рецепторы фактора роста сосудов и ингибиторов мишени рапамицина млекопитающих. В обзоре приводятся результаты исследований сравнительной эффективности таргетных препаратов в комплексном лечении больных с нейроэндокринными опухолями.
К л юче вые слова: нейроэндокринные опухоли; лечение; таргетные препараты.
POSSIBILITIES FOR TARGETED THERAPY OF NEUROENDOCRINE TUMOURS Simonenko V.B., Dulin P.A., Makanin M.A.
P. V. Mandryka Medical Training and Research Centre, Moscow, Russia
The treatment of patients with neuroendocrine tumours and hormonally active distant metastases traditionally included surgical removal of the primary neoplasm, embolization of metastases in the liver, therapy with somatostatin analogs and interferon-alpha to prevent excessive production of regulatory peptides (carcinoid and other endocrine syndromes). Patients with neuroendocrine pancreatic tumours were also treated with alkylating chemotherapeutic drugs including streptosocin and temozolomide. The results of such treatment are far from being satisfactory. Recent progress in the treatment of such patients is due to radiotherapy using somatostatin analogs. Moreover, large-scale randomized studies demonstrated the effectiveness of targeted preparations acting on receptors of vascular growth factors and ripamycin target inhibitors of mammals. Results of the studies on comparative effectiveness of targeted drugs for combined therapy of neuroendocrine tumours are presented.
Key words: neuroendocrine tumours, treatment, targeted drugs.
Вопросы диагностики и лечения нейроэндокринных опухолей (НЭО) являются одними из наиболее сложных в современной внутренней медицине и онкологии. В настоящее время терминами «карциноиды» и «нейроэндокринные опухоли» обозначена гетерогенная группа опухолей с разным потенциалом злокачественности, происходящих из нейроэндокринных клеток эмбриональной кишечной трубки, с наиболее частой локализацией первичного очага в слизистой оболочке желудка, кишечника, поджелудочной железе (ПЖ) и легких [1].
НЭО обладают способностью продуцировать в избыточном количестве биологически активные вещества (гормоны и пептиды), что приводит к появлению характерных клинических эндокринных синдромов (например, карциноидного синдрома, синдрома Зол-лингера—Эллисона при гипергастринемии, гипогли-кемического синдрома при гиперинсулинемии и т.п).
История изучения НЭО продолжается более века. В 1897 г. Т. Дангханс описал опухоль тонкой кишки с «гнездным» строением, похожую на карциному. В 1897 г. Н. Кульчицкий обнаружил энтерохромаф-финоподобные клетки в слизистой оболочке тонкой
кишки. В 1907 г. S. Oberndorfer [2] ввел термин «кар-циноид» для обозначения опухоли, похожей на рак. В 1914 г. A. Gosset и P. Masson [3] показали аргентаффин-ные свойства клеток карциноидных опухолей. В 1938 г. F. Feyrter предложил концепцию диффузной эндокринной системы, из клеток которой образуются НЭО. В 1952 г. V. Erspamer и B. Asero [4] открыли способность карциноидов продуцировать серотонин. В 1968 г. английский патологоанатом A.G. Pearse [5] предложил концепцию существования периферической нейроэн-докринной АПУД-системы. Клетки АПУД-системы располагаются в различных органах и тканях, способны поглощать L-дигидроксифенилаланин и 5-гидро-кситриптофан и декарбоксилировать их с образованием моноаминов и регуляторных пептидов. Опухоли из этих нейроэдокринных клеток получили название «апудо-мы», а позднее — «нейроэндокринные опухоли» [6, 7].
В современной отечественной медицинской литературе одной из первых была работа И.С. Дерижановой [8], в последующие годы вышло несколько исчерпывающих монографий [9—13]. Возрастающий интерес к НЭО связан с тем, что показатель заболеваемости
карциноидами и НЭО значительно повысился в течение последних 30 лет. !М. Modlin и соавт. [14] показали увеличение заболеваемости НЭО за 30 лет более чем в 5 раз (от 1,09 случая на 100 тыс. населения в 1973 г. до 5,25 случая на 100 тыс. в 2004 г.), что, вероятно, связано с улучшением диагностических возможностей вследствие применения иммуногистохимических исследований и совершенствованием методов визуализации.
НЭО чаще встречаются у пациентов старше 50 лет, однако у больных с наследственными синдромами множественных эндокринных неоплазий (МЭН) или болезнью фон Гиппеля-линдау, опухоли могут клинически манифестировать уже в детстве. Показатель общей заболеваемости НЭО у мужчин (5,35) несколько выше, чем у женщин (4,46) [6, 15].
Клинические проявления гормонально-активных НЭО (приливы, диарея, колебания АД) описаны как карциноидный синдром, появляющийся вследствие секреции опухолью серотонина и других вазоактивных пептидов.
Рекомендуется следующий алгоритм диагностики НЭО:
1-я ступень — анамнез, физикальное обследование, предположение о вероятности заболевания на основании клинических данных;
2-я ступень — лабораторная диагностика: биохимическое исследование крови для определения уровня хромогранина А, серотонина, нейроспецифической энолазы, кальцитонина, а также специфических маркеров для различных типов НЭО (гастрина, глюкагона, инсулина, кальцитонина и др.) и эктопических гормонов (адренокортикотропного гормона, соматостатина, нейротензина и др.). Исследование суточной мочи для определения экскреции метаболита серотонина 5-ги-дрооксииндол-уксусной кислоты;
3-я ступень — инструментальная диагностика: для визуализации опухолей используют ультразвуковое исследование (УЗИ), компьтерную (КТ) и магнитно-резонансную (МРТ) томографию, радиоизотопные методы исследования (в ряде сложных случаев рекомендуют использовать селективную ангиографию надпочечников и позитронно-эмиссионную томографию); гастроскопию, колоноскопию, биопсию очагов поражения или операционную биопсию для получения образцов ткани опухоли;
4-я ступень — морфологическое изучение тканей опухоли и обязательное иммуногистохимическое исследование с определением экспрессии маркеров ней-роэндокринной дифференцировки (хромогранин А и синаптофизин) и экзокринной дифференцировки (общий цитокератин 19, эпителиально-мембранный антиген). Для гормонально-активных НЭО определяют специфические маркеры (гастрин, глюкагон, инсулин, кальцитонин, соматостатин и др.). Пролиферативный потенциал НЭО необходимо определять при помощи окрашивания на маркер пролиферации Ю-67.
Таким образом, клиническая диагностика НЭО основана на лабораторном подтверждении специфических для НЭО эндокринных синдромов и использова-
нии методов визуализации для обнаружения первичного очага опухоли и метастазов. В сложных случаях применяют эндоваскулярные методы (ангиографию, исследование проб регионарной венозной крови, эффективность 80—90%), сцинтиграфию рецепторов соматостатина с индием-111-октреотидом (эффективность 90%, специфичность 100%), Somatostatin-Re-ceptor-PET: 68-Gallium-DOTATOC-PET/PETCT, пози-тронно-эмиссионную томографию C-11-5-HTP или C-11-L-dopa (PET); FDG-PET).
Современные представления о НЭО нашли свое отражение в классификации, предложенной Европейской ассоциацией по изучению нейроэндокринных опухолей [6].
Классификация НЭО в зависимости от локализации первичной опухоли и гормональной активности
1. Нейроэндокринные опухоли кишечника (карци-ноиды, около двух третей НЭО желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и поджелудочной железы( ПЖ):
1) с карциноидным синдромом (30% карциноидов);
2) без карциноидного синдрома (70% карциноидов).
2. Эндокринные опухоли поджелудочной железы (ЭОПЖ) (около одной трети НЭО ПЖ):
• гормонально-неактивные (45—60% ЭОПЖ),
• гормонально-активные (40—55% ЭОПЖ):
1) гастринома, продуцирующая избыточный уровень гастрина, синдром Золлингера—Эллисона;
2) инсулинома, продуцирующая избыточный уровень инсулина, гипогликемический синдром;
3) глюкагонома, продуцирующая избыточный уровень глюкагона, глюкагономный синдром;
4) ВИП-ома (VIP-oma), продуцирующая избыточный уровень вазоактивного интестинального пептида (VIP);
5) WDHA-синдром (водянистая диарея, гипокалие-мия и ахлоргидрия);
6) PP-ома, продуцирующая панкреатический полипептид (ее часто относят к гормонально-неактивным ЭОПЖ);
7) соматостатинома, продуцирующая избыточный уровень соматостатина;
8) CHR-ома, продуцирующая избыточный уровень кортикотропин-рилизинг-гормона (кортиколиберин, CRH);
9) кальцитонинома, продуцирующая избыточный уровень кальцитонина;
10) GHRH-ома, продуцирующая избыточный уровень соматотропин-рилизинг-гормона (соматолиберин, GHRH);
11) нейротензинома, продуцирующая избыточный уровень нейротензина;
12) АКТГ-ома, продуцирующая избыточный уровень АКТГ;
13) GRF-ома, продуцирующая избыточный уровень гипоталамического фактора, высвобождающего гормон роста (GRF);
14) опухоль, продуцирующая пептид, родственный паратиреоидному гормону.
В зависимости от степени дифференцировки клеток опухоли и индекса пролиферативной активности НЭО ПЖ классифицируют на высокодифференцированные эндокринные опухоли низкой (Grade1, митотический индекс <2%, индекс Ю-67 <2%) и промежуточной неопределенной (Grade 2, митотический индекс 2—20%, индекс Кь67 3—20%) степеней злокачественности и низкодифференцированные эндокринные карциномы и смешанные экзокринные и эндокринные опухоли (митотический индекс > 20%, индекс Кь67 >20%) высокой степени злокачественности [6, 7].
Терапия НЭО заключается в удалении первичного очага опухоли и метастазов. Пятилетняя выживаемость пациентов с НЭО ПЖ составляет приблизительно 60—100% при локализованных НЭО, 40% — при местно-распространенном процессе, 25% — при метастатическом процессе и 80% — при всех стадиях заболевания. Медиана выживаемости пациентов с низко-дифференцированными НЭО составляет всего 10 мес.
При распространенных опухолевых процессах, наличии метастазов и рецидивах НЭО для уменьшения массы опухоли используют циторедуктивные методы: хирургическую резекцию опухоли, радиочастотную абляцию, эмболизацию и химиоэмболизацию метастазов в печени. Методы диагностики и лечения НЭО ЖКТ и НЭО ПЖ изложены в рекомендациях Европейской ассоциации по изучению нейроэндокринных опухолей [6, 7]. При высокодифференцированных НЭО с индексом пролиферативной активности Ki-67 менее 3% применяют аналоги соматостатина и препараты интерферона. При высокодифференцированных эндокринных карциномах с Ki-67 от 3 до 20% рекомендуются химиотерапия стрептозоцином с доксорубицином либо темо-далом с капецитабином и применение аналогов сома-тостатина для купирования карциноидного синдрома [16]. Перспективным направлением является изучение комбинированной терапии химиотерапевтическими и таргетными препаратами: темозоломид + эвероли-мус, FOLFOX + бевацизумаб, XELOX + бевацизумаб, циклофосфамид + сорафениб. Изучаются комбинации двух таргетных препаратов, например, сорафениб + эверолимус, пасиреотид + эверолимус, эверолимус + эрлотиниб и циксутумумаб + октреотид. Проводятся исследования по применению фактора некроза опухолей (ФНО) и интерферона-гамма [17]. Это далеко не полный список комбинированной терапии НЭО, изучаемой в данное время в мире. В отделении химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина изучается эффективность отечественного противоопухолевого препарата араби-но-пиранозилметилнитрозомочевины («араноза») при НЭО [18].
Для усиления антипролиферативного и антисекреторного эффекта НЭО с карциноидным синдромом используют комбинацию аналогов соматостатина и препаратов интерферона. Рекомбинантный интерферон-альфа в дозе 3—6 млн МЕ вводят подкожно 3—5 раз в неделю (до 30 мес), недельная доза 9—18 млн МЕ [19, 20]. Стабилизация объема опухоли отмечена у 30—74%
пациентов, а нормализация биохимических показателей — у 77—92%.
Для пациентов с развернутой картиной карциноид-ного синдрома стартовая доза октреотида составляет 150 мкг подкожно 3 раза в день в течение 10—14 дней с последующим переходом на введение пролонгированной формы препарата (сандостатин лАР) по 20 мг внутримышечно 1 раз в месяц. Антипролиферативный эффект октреотида был доказан в рандомизированом исследовании PROMID — медиана времени до про-грессирования в группе лечения октреотидом лАР составила 15,6 мес, что почти в 3 раза больше, чем в группе плацебо [21]. Дозы и периодичность введения при необходимости можно изменять. Терапию октреотидом назначают пожизненно, кроме случаев потери чувствительности к препарату или развития некупиру-емых побочных эффектов.
Пасиреотид (SOM 230) — новый аналог соматоста-тина, способный в отличие от октреотида связываться со всеми пятью видами рецепторов соматостатина. L. Kvols и соавт. [22] провели мультицентровое исследование пасиреотида у 21 больного с НЭО, у которых не удалось добиться положительного эффекта октреотида-лАР. Применение пасиреотида показало лучшие результаты и привело к частичной ремиссии у 30% этих больных.
Для пациентов с неоперабельными и метастази-рующими НЭО предпочтительной является радиону-клидная таргетная терапия аналогами соматостатина, такими препаратами как 90Y-DOTA-октреотид, 177Lu-DOTA-октреотам и др. Чаще других применяют радиоактивные изотопы индия-111 (mIn), иттрия -90 (90Y) и лютеция-177 (177Lu). Эффективность таргетных препаратов различается в зависимости от экспрессии клетками НЭО различных подтипов рецепторов соматостати-на и возможности проникновения радиофармпрепаратов в ткани опухоли.
Ответ на проводимое лечение определяют при помощи биохимических маркеров (хромогранин а) и методов визуализации (КТ и МРТ).
Таким образом, применение аналогов соматоста-тина у пациентов с НЭО позволяет эффективно контролировать гормональный синдром гиперпродукции регуляторных пептидов, значительно улучшает качество жизни больных, однако уменьшение объема НЭО встречается редко. При низкодифференцированных эндокринных карциномах и смешанных экзокринных и эндокринных опухолях с Ki-67 более 20% предлагается комбинированная химиотерапия темозоломидом, капецитабином и бевацизумабом либо цисплатином с этопозидом, однако, по мнению некоторых исследователей, при НЭО с низкой скоростью пролиферации химиотерапия практически бесполезна. B. Eriksson и соавт. [23], анализируя результаты консервативной противоопухолевой терапии НЭО, отмечают, что ни один из существующих в настоящее время методов системной терапии не приводит к излечению. Это диктует настоятельную необходимость разработки новых
методов лечения, в том числе воздействия на механизмы регуляции деления и гибели клеток и создания препаратов молекулярно-нацеленного действия, получивших название таргетных (от англ. Target — мишень, цель), которые избирательно действуют на белки, участвующие в канцерогенезе и определяющие способность опухоли к росту и метастазированию [24].
Принципиальное отличие таргетных препаратов от классических противоопухолевых средств цитотоксиче-ского действия, таких как алкилирующие агенты, антиметаболиты, антибиотики, винкалколоиды, таксаны, ингибиторы телоизомеразы, состоит в том, что таргетные препараты направленно действуют на молекулы, участвующие в процессе деления клеток и апоптоза, а цитостати-ки имеют точкой приложения такие общебиологические процессы, как синтез ДНК и митоз во всех клетках.
По принципу действия таргетные препараты могут быть разделены на 2 основные группы: нацеленные на пути передачи сигнала в опухолевой клетке и на уникальный фенотип опухолевой клетки. Последняя группа включает используемые в онкогематологии моно-клональные антитела (МКА), распознающие и блокирующие специфические нерецепторные антигены на поверхности клеток и оказывающие прямое цитоток-сическое действие на эти клетки. К таким препаратам относятся гуманизированные мышиные МКА к поверхностному антигену CD20 B-клеток — ритуксимаб (мабтера), применяемые при В-клеточных неходжкин-ских лимфомах и хроническом лимфолейкозе, а также гуманизированные мышиные МКА алемтузумаб к гликопротеину CD52 на поверхности В- и Т-клеток, естественных киллеров, моноцитов и макрофагов, также используемые при В-клеточном хроническом лим-фолейкозе. На базе этих МКА созданы конъюгаты с токсинами гемтузумаб озогамицин (милотарг), а также радиоиммуноконъюгаты ирбитумомаб тиуксетан (зе-валин) и 13Ч-тозитумомаб (бексаротин).
Основной принцип действия таргетных препаратов первой группы, т.е. блокирующих передачу сигнала, заключается в том, что в норме лиганды (молекулы гормонов, цитокинов, факторов роста и др.) взаимодействуют с рецепторами клетки, а те передают сигнал через сеть молекул, преимущественно белковых киназ, к ядру, что определяет способность клетки к пролиферации, дифференцировке, апоптозу, адгезии, ангиогенезу. В процессе канцерогенеза нарушается регуляция этой системы и клетка подвергается злокачественной трансформации.
На принципе блокирования передачи митогенных и антиапоптотических сигналов основано действие препаратов, имеющих своей мишенью рецепторы эпи-дермального фактора роста (EGFR). Семейство трансмембранных EGFR состоит из четырех членов: EGFR1 (синонимы HER1, ErbB1), EGFR2 (синонимы HER2, ErbB2), EGFR3 (синонимы HER3, ErbB3), EGFR4 (синонимы HER4, ErbB4). Рецепторы представляют собой гликопротеины, состоящие из трех доменов: экстрацел-люлярного, обладающего способностью связываться с
лигандом, трансмембранного и интрацеллюлярного, обладающего тирозинкиназной активностью.
При связывании лиганда, например EGF, с экстра-целлюлярным доменом рецептора происходит диме-ризация, т.е. объединение двух связанных с лигандом рецепторов в единый функциональный комплекс с последующим аутофосфорилированием тирозинкиназы внутриклеточного домена рецептора, что обеспечивает передачу сигнала внутрь клетки и затем внутриклеточную передачу его к ядру.
Стратегия таргетной терапии может включать блокаду циркулирующих лигандов; блокаду связывания лигандов с экстрацеллюлярным доменом рецептора; ингибирование тирозинкиназ внутриклеточного домена рецептора, что ведет к блокаде фосфорилирования, нарушая передачу сигнала от рецептора к молекулам, осуществляющим внутриклеточную передачу сигнала; внутриклеточное ингибирование белков, осуществляющих внутриклеточную передачу сигнала.
Объединяемые общим принципом молекулярно-на-целенного действия таргетные препараты по своей природе относятся к различным соединениям [25]. Это:
— МКА к факторам роста и их рецепторам: трастузу-маб (герцептин), цетуксимаб (эрбитукс), панитуму-маб (вектибис), бевазицумаб (авастин);
— нерецепторные МКА и их конъюгаты: ритуксимаб (мабтера), алемтузумаб (кэмпас);
— малые синтетические молекулы — ингибиторы про-теинкиназ: иманитиба мезилат (гливек), гефитиниб (иресса), эрлонитиб (тарцева), сунитиниб (судент), лапатиниб (тайкерб), дазатиниб (спрайсел), сорафе-ниб (нексавар), нилотиниб (таксина), темсиролимус (торизел), эверолимус (афинитор);
— короткие синтетические отрезки ДНК, связывающиеся с мРНК, антисмысловые нуклеотиды: обли-мерсен (генасенс);
— природные соединения (неовастат, флавоперидол);
— вирусы (AdP53, ONIX-015).
В работах D. Hanahav и R.A. Weinberg [26] обозначены 6 признаков злокачественных новообразований, отличающих клетки опухоли от нормальных тканей: автономность сигналов роста, уклонение от сигналов, останавливающих рост тканей, подавление апоптоза, нелимитированный потенциал деления клеток, неупорядоченный ангиогенез, способность к инвазии и метастазированию. В отношении каждого из перечисленных механизмов ведутся изыскания целевого воздействия на элементы сигнальных путей. Основные преимущества направленной терапии — ее способность селективного воздействия на рецепторы и пептиды (мишени), специфические для опухоли. Таргетные препараты воздействуют на клетки опухоли, но не повреждают нормальные ткани.
Процесс формирования новых сосудов находится под сложным контролем различных факторов. По сравнению с нормальными клетками дифференцированных тканей клетки опухоли делятся интенсивно, что требует постоянного притока к ним питательных ве-
ществ. В случае солидных опухолей, имеющих плотную тканевую структуру, в силу отсутствия должного кровоснабжения на определенном этапе роста наступает гипоксия. Опухолевые клетки в условиях гипоксии усиленно секретируют ростовые, воспалительные факторы и факторы, активирующие рост новых сосудов (ангиогенез), которые, в свою очередь, привлекают в новообразование нужные для жизнеобеспечения клетки микроокружения (так называемая опухолевая ниша), сформированного различными типами нормальных клеток («нераковых»). Среди последних особое значение имеют эндотелиальные клетки, выстилающие кровеносные и лимфатические сосуды, а также стволовые клетки костного мозга, из которых образуются клетки сосудов. Таким образом, в опухоли формируется беспорядочная разветвленная сеть кровеносных и лимфатических сосудов, обеспечивающая доставку питательных веществ в само новообразование и его нишу. Однако следует отметить, что даже многократно усиленный ангиогенез не справляется с постоянно возрастающими потребностями опухоли и в ее ткани неминуемо формируются зоны гипоксии. При этом значительная часть опухолевых клеток и клеток микроокружения адаптируется к условиям постоянной нехватки кислорода. Особенно важно, что одновременно растет устойчивость новообразования ко всем видам терапии и резко усиливается способность к инвазивности и образованию метастазов.
Основной регулятор ангиогенеза — васкулярный эн-дотелиальный фактор роста VEGF — состоит из 6 глико-протеидов VEGF А, В, С, D, Е и плацентарного фактора роста PLGF. Число аминокислот в этих изоформах от 121 до 206. Для передачи сигналов лиганды взаимодействуют с тирозинкиназными рецепторами VEGFR типов 1, 2 и 3. Наиболее важным является рецептор VEGFR -2 клеточной мембраны эпителиальных опухолей, который контролирует сосудистую проницаемость, сигналы к пролиферации и апоптозу. VEGFR-1 принимает сигналы по стимуляции эндотелиальных клеток и их миграции. VEGFR-3 ответственен за лимфоангиогенез.
В норме регуляция ангиогенеза зависит от динамического равновесия индукторов и ингибиторов анги-огенеза, при канцерогенезе преобладают индукторы. В опухолях увеличено количество и плотность сосудов, капилляры дефектны, извилисты, без перицитных клеток или с их уменьшенным количеством. Повышена проницаемость капилляров, неизбежно развивается гипоксия тканей опухоли.
Практические успехи достигнуты в воздействии на регуляторы ангиогенеза VEGF, регуляторы клеточного цикла — ингибирующих рост факторов (TGF-b), генов-супрессоров и их белковых продуктов (р53, РТЕК, pRb), вызывающих остановку цикла в G-, S-, G- или М-фазе и естественную гибель клетки (апоптоз). Кроме, того в понятие таргетной терапии входит воздействие на систему тирозинкиназы (р21, р16).
Первым эффективным антиангиогенным препаратом, полученым в начале 90-х годов в США, является
бевацизумаб (авастин) — рекомбинантные гиперхимерные гуманизированные МКА к VEGE
Бевазицумаб вводят внутривенно капельно (5 мг/кг) каждые 14 дней. Еще во время первой фазы исследования у нескольких больных местно-распространенным раком прямой кишки была выполнена биопсия до и через 12 дней после введения бевазицумаба. При исследовании гистологических препаратов обнаружено, что при использовании бевацизумаба микроваскуляр-ная плотность сосудов опухолей уменьшилась на 29— 59%, перфузия крови в опухолях — на 40—44%, объем крови — на 16—39% [27, 28]. Бевазицумаб оказывает влияние на рост и функциональное состояние сосудов опухоли, уменьшает их проницаемость. Блокирование VEGF приводит к торможению секреции вазодилатато-ров и повышению вазоконстрикторного эффекта, что способствует, кроме основного антиангиогенного действия бевазицумаба, и лучшему проникновению цито-статиков (например, иринотекана) в опухоль.
В настоящее время бевазицумаб одобрен для использования в лечении больных колоректальным раком, раком почки, легкого, молочной железы, глиобла-стомами. Проведено несколько исследований второй фазы применения бевазицумаба в лечении НЭО.
J.C. Yao и соавт. [29] сообщают о рандомизированном исследовании у 44 больных НЭО, получающих октреотид ЛАР, в котором изучали эффективность бевазицумаба (15 мг/кг 1 раз в 3 нед) или пегелированно-го альфа-2в-интерферона (0,5 мкг/кг) в течение 18 нед. При прогрессировании заболевания или после 18 нед. терапии больным разрешалось начать комбинированное лечение двумя препаратами. После 18 нед. лечения частота ответов в группе бевазицумаба была выше (18%), чем в группе интерферона (0%), а лучшая выживаемость без признаков прогрессирования заболевания составила 95% в группе бевазицумаба и 68% в группе с интерферона. Лечение бевазицумабом сопровождалось уменьшением кровотока в опухоли на 49 и 28% (по данным функциональной компьютерной томографии на 2-е сутки и после 18 нед лечения соответственно). В группе интерферона снижения кровотока в опухоли не наблюдалось. После лечения а-2в-интерфероном наблюдали уменьшение количества фактора роста фибро-бластов (bFGF) и повышение уровня интерлейкина-18 в плазме крови. В группе бевазицумаба изменений уровня bFGF и интерлейкина-18 не отмечено.
Результаты рандомизированного исследования RADIANT1 по сравнительной эффективности эверо-лимуса в монотерапии и в комбинации с октреотидом-ЛАР у пациентов с НЭО ПЖ [30] показали, что одновре -менное использование двух препаратов способствовало улучшению как непосредственной эффективности, так и отдаленных результатов лечения. Больные НЭО ПЖ были разделены на 2 группы. Первая группа состояла из 115 больных, получавших эверолимус 10 мг/сут, 2-я включала 45 больных, получавших октреотид ЛАР (30 мг каждые 28 дней) и эверолимус (10 мг/сут). Общая частота ответов в 1-й группе составила 7,8%, во 2-й —
4,4% . При этом частота стабилизации была равна 68,7 и 77,8% соответственно. Медиана продолжительности жизни без прогрессирования заболевания в 1-й группе составила 9,3 мес, во 2-й — 12,9 мес, общая выживаемость через 6, 9, 12 и 15 мес в 1-й группе 85, 78,6, 74 и 52,6%, во 2-й — 93,2, 90,3, 90,3 и 90,3%. У больных с повышенным уровнем хромогранина А нормализация показателя или его снижение более чем на 50% отмечены в 1-й группе у 49% пациентов, во 2-й — у 56%. Снижение уровня хромогранина А статистически достоверно коррелировало с медианой продолжительности жизни без прогрессирования: снижение более 30% соответствовало медиане 13,3 мес, у не ответивших снижением — 7,5%. Из проявлений токсичности 3—4-й степени отмечена слабость, у отдельных пациентов были диарея и стоматит.
В открытом рандомизированном исследовании RADIANT2 изучали сравнительную эффективность и переносимость эверолимуса в монотерапии и в комбинированной терапии с октреотидом ЛАР у пациентов с высокодифференцированными диссеминированными НЭО с высоким (G2) и низким (G1) потенциалом злокачественности, при прогрессировании на фоне химиотерапии или при выраженном карциноидном синдроме. Результаты лечения продемонстрировали преимущества комбинированной терапии. Медиана безрецидивной выживаемости составила 16,4 мес в группе эверо-лимус + октреотид ЛАР и 11,3 мес в группе монотерапии эверолимусом. Основными побочными эффектами были стоматит, сыпь, слабость и диарея [31].
В исследовании RADIANT3 сравнивали эффективность эверолимуса и плацебо у пациентов с НЭО ПЖ. Безрецидивная выживаемость составила 4,6 мес в группе плацебо и 11 мес в группе эверолимуса [32].
В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании E. Raymond и соавт. [33] оценили эффективность и переносимость сунитиниба у 171 пациента с высокодифференцированными НЭО ПЖ. Безрецидивная выживаемость при лечении суни-тинибом составила 11,4 мес против 5,5 мес в группе с плацебо. Объективный эффект в группе с сунитинибом составил 9,3% и в группе с плацебо — 0%. Клинически значимыми проявлениями токсичности при лечении сунитинибом были нейтропения 3—4-й степени (12%), артериальная гипертония (9,6%) и ладонно-подошвен-ный синдром (6%).
В 2010 г. на очередном конгрессе Американского общества клинической онкологии (ASCO) были представлены данные рандомизированного плацебо-контроли-руемого исследования эффективности и переносимости вандетаниба (капрелса) — ингибитора протеинкиназ у больных медуллярным раком щитовидной железы. Впервые были получены положительные результаты лечения таких больных [34]. Эверолимус, сунитиниб и вандетаниб были одобрены для клинического применения в США и Европе.
P. Kunz и соавт. [35] и A. Venook и соавт. [36] изучали комбинации бевазицумаба и оксалиплатина при НЭО
ЖКТ и ПЖ, где в 20—30% случаев отмечены частичный эффект, а в 60—80% — стабилизация заболевания. При исследовании комбинации бевазицумаба и темозоломи-да улучшение отмечено у 24% больных НЭО ПЖ [37].
J. Capdevila и соавт. [38] получили положительные результаты применения комбинированного лечения эверолимусом с бевазицумабом и 5-фторурацилом, те-мозоломидом, эрлонитибом и пасиретидом в сочетании со стрептозотоцином и капецитабином при НЭО двенадцатиперстной кишки и ПЖ.
Сунитиниб — низкомолекулярный ингибитор с мультитаргетной активностью в отношении VEGFR и тромбоцитарного фактора роста (PDGFR) рекомендован для лечения больных со стромальными опухолями ЖКТ и почечно-клеточным раком. M. Kulke, H. Leus, N. Meropol и соавт. [39] у 107 больных гастроэнтеропан-креатическими НЭО (41 пациент с карциноидами ЖКТ и 66 с НЭО ПЖ) исследовали эффективность сунитиниба в дозе 150 мг/сут в течение 4 нед с 2-недельным перерывом. Общая частота объективных ответов при НЭО ПЖ составила 16,7%, стабилизация — 68%, медиана выживаемости без прогрессирования — 7,7 мес, годичная выживаемость — 81,1%. При НЭО ЖКТ частичный эффект составил 2,4%, стабилизация — 83%, медиана выживаемости без признаков прогрессирова-ния — 10,2 мес, годичная выживаемость — 83,4%.
Международное рандомизированное исследование третьей фазы [40] по сравнению сунитиниба с плацебо у больных с прогрессирующими высокодифференциро-ванными НЭО ПЖ было преждевременно прекращено в связи с выраженным различием эффективности [41].
При оценке эффективности сунитиниба после эм-болизации печеночной артерии [42] частичный эффект получен в 64% случаев, стабилизация — в 68%, про-грессирование — в 7%. Выживаемость без прогресси-рования наблюдалась у 79% пациентов, при медиане наблюдения 8 мес.
Сорафениб (нексавар) — низкомолекулярное соединение с мультитаргетной антикиназной активностью против киназ Raf и VEGFR2, а также с меньшей аффинностью против VEGFR3, PDGFR-b, Flt-3, c-KIT и к рецептору фактора роста фибробластов1 (FGFR1). Эффективность сорафениба изучали в исследовании 2-й фазы у 93 больных НЭО ЖКТ и НЭО ПЖ. Общая частота ответа составила 10%. Суммарная частота минимального и частичного ответов у больных НЭО ЖКТ была равна 17%, с НЭО ПЖ — 32%. Токсичность 3—4-й степени отмечена у 43% больных. Продолжаются исследования эффективности комбинаций сорафениба с бевазицумабом и низкими дозами циклофосфамида у больных с НЭО. Использование ваталаниба, иманитиба и эндостатина у больных НЭО оказалось недостаточно эффективным [43].
Талидомид — оказыает антиангиогенное действие благодаря способности ингибировать сигнальные пути VEGF и основного фактора роста фибробластов FGF. В исследовании 2-й фазы у 29 больных НЭО изучали комбинацию талидомида (50—400 мг/сут) и темозо-
ломида (150 мг/м2) в 1—7-й день каждые 2 нед. Объективный эффект составил 25%, снижение уровня хро-могранина А отмечено у 40% больных. При НЭО ПЖ частичный эффект составил 45%, при других НЭО — 7%. Более половины больных не закончили лечение из-за высокой частоты токсических эффектов (инфекции, тромбоцитопения, нейропатия) [44].
Гефитиниб (иресса) — селективный ингибитор тиро-зинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста, экспрессия которых наблюдается во многих солидных опухолях, тормозит рост опухоли, метастазирование и ангиогенез, а также ускоряет апоптоз опухолевых клеток, повышает противоопухолевую активность химиотера-певтических препаратов, лучевой и гормональной терапии. В ходе исследования 2-й фазы у 96 больных НЭО ЖКТ и НЭО ПЖ частота объективных эффектов составила 2,5% при НЭО ЖКТ и 6% при НЭО ПЖ, наблюдалась стабилизация течения заболевания. Выживаемость без признаков прогрессирования в течение 6 мес при НЭО ЖКТ составила 61%, а при НЭО ПЖ — 31% [45].
Большое внимание уделяют исследованиям препаратов из группы ингибиторов мишени рапамицина млекопитающих (mTOR). Это киназная субъединица внутриклеточных мультимолекулярных сигнальных комплексов mTORC1 и mTORC2, регулирующих рост и
деление клеток посредством активации синтеза белка. Сигнальный путь mTOR — Р13К-АКТ играет важную роль в регуляции роста, пролиферации, подвижности, выживаемости клеток, синтезе белков и транскрипции. mTOR представляет собой общую точку приложения нескольких расположенных выше сигнальных путей: EGF и IGF-1 и IGF-2 и митогенов. mTOR, кроме того, регулирует трансляцию и активность индуцируемого гипоксией фактора Н^1а, который связан с экспрессией VEGF в условиях гипоксии [46].
Сиролимус (рапамицин) — иммуносупрессор из группы макролидов — блокирует mTOR и обладает потенциальной антипролиферативной активностью при некоторых видах опухолей, а также применяется в трансплантологии. Для клинического использования в онкологии зарегистрировано 2 препарата из группы ингибиторов mTOR: темсиролимус — препарат первой линии лечения распространенного рака почки у больных с неблагоприятным прогнозом заболевания и эверолимус — для терапии распространенного рака почки после неудачной антиангиогенной терапии. Подтверждена противоопухолевая активность ингибиторов mTOR-киназы в терапии многих злокачественных опухолей [47].
Темсиролимус (торицел) изучался в многоцентровом исследовании у 37 больных распространенны-
Таргетные препараты, получившие клиническое применение [25]
Препарат Мишень Мишень противоопухолевого действия (спектр)
ингибиторы EGFR
1. МКА к рецепторам EGF HER2 (EGFR2) Н^2-позитивный РМЖ
Транстузумаб (Герцептин) EGFR1 КРР, ПКР головы и шеи,
Цетуксимаб (Эрбитукс) EGFR НМРЛ
Панитумумаб (Вертибикс) КРР
2. Ингибиторы тирозинкиназ EGFR
Эрлонитиб (Тарцева) EGFR1 НМРЛ, рак ПЖ
Гефинитиб (Иресса) EGFR1 НМРЛ
Лапатиниб (Тайкерб, Тайверб) EGFR1 HER2 (EGFR2) ингибиторы ангиогенеза Н^2-позитивный РМЖ
1. МКА к VEGF
Бевацизумаб (Авастин) vegf КРР, НМРЛ, рак почки, РМЖ
2. Мультитаргетные ингибиторы киназ,
включая тирозинкиназы VEGFR и PDGFR
Сунитиниб (Судент) vEGFR, PDGFR, c-Kit, FLT3, cSF1R, GIST, почечно-клеточный рак,
RET гепатоцеллюлярный рак
Сорафениб (Нексавар) c-RAF, BRAF, vEGFR2/3, PDGFR, c-kit, FLT3, ret
мкА к мембранным нерецепторным антигенам
Ритуксимаб (Мабтера) cD20 В-клеточных лимфоцитов В-клеточные НХЛ и ХЛЛ, экспрессирующие В-маркер
Алемтузумаб (Кэмпас) cd52 ХЛЛ, В-клеточные НХЛ
ингибиторы протеосом (ингибиторы деградации белков)
Бортезомиб (Велкейд) Протеосома 26S Миеломная болезнь
Примечание. КРР — колоректальный рак; ПКР — плоскоклеточный рак; НМРЛ — немелкоклеточный рак легкого; НХЛ — неходжкинские лимфомы; ХЛЛ —хронический лимфолейкоз; Ph — филадельфийская хромосома; ОЛЛ — острый лим-фобластный лейкоз.
ми прогрессирующими НЭО ЖКТ и НЭО ПЖ в дозе 25 мг/сут. Препарат показал умеренную противоопухолевую активность. Медиана времени до прогрессирова-ния составила 6 мес, годичная выживаемость — 71,5%. Основные нежелательные явления — слабость, гипергликемия и сыпь [48].
Эверолимус ингибирует mTOR в лимфоцитах и клетках опухолей человека, поэтому изначально разрабатывался как иммунодепрессант, а в настоящее время с успехом применяется как противоопухолевый препарат. Рекомендован для применения у больных с распространенным раком почки после неудачной ангиогенной терапии.
J. Yao и соавт. [49] изучали эффективность эвероли-муса у 30 больных НЭО ПЖ и у 30 больных НЭО ЖКТ. Больные 1-й группы получали комбинированное лечение октреотидом ЛАР (сандостатин ЛАР) 30 мг каждые 28 дней и эверолимус 5 мг ежедневно, 2-й — в отличие от первой получали 10 мг эверолимуса ежедневно. У больных НЭО ПЖ частота ответов составила 27 %, а при НЭО ЖКТ — 17%. Медиана продолжительности жизни без прогрессирования составила 50 и 63 нед соответственно. 1-, 2- и 3-летняя выживаемость — 83, 81 и 78% соответственно. При дозе эверолимуса 10 мг объективный ответ отмечен в 30% случаев против 13% при
дозе эверолимуса 5 мг, медиана продолжительности жизни без прогрессирования составила 72 нед против 50 нед соответственно. У 70% больных с исходно повышенным уровнем хромогранина А на фоне лечения достигнута нормализация показателя или снижение его уровня более чем на 50%. Наиболее частыми нежелательными явлениями, соответствующим 3—4-й степени токсичности, были афтозные язвы, слабость, диарея, гипергликемия, гипофосфатемия. В целом лечение переносилось хорошо [50].
В таблице приведены таргетные препараты, получившие наиболее широкое применение в настоящее время.
Таким образом, перспективы лечения больных с нерезектабельными НЭО связаны в первую очередь с применением препаратов направленного таргетного действия. Результаты клинических испытаний эффективности трех групп таргетных препаратов: антианги-огенных (бевацизумаб), мультитаргетных ингибиторов протеинкиназ (сунитиниб), ингибиторов киназы mTOR (эверолимус) у больных НЭО обнадеживают и позволяют использовать их в клинической практике [51]. Тар-гетные препараты позволят разрабатывать программы своевременной ранней активной персонифицированной терапии НЭО.
Сведения об авторах:
Медицинский учебно-научный клинический центр им. П.В. Мандрыка Мо рФ, Москва
Симоненко Владимир Борисович — д-р мед. наук, проф., член-корр. РАН, зав. каф. терапии усовершенствования врачей. Дулин Петр Алексеевич — д-р мед. наук, проф. каф. терапии усовершенствования врачей; е-тай: dulinp55@mail.ru Маканин Михаил Алексеевич — канд. мед. наук, зав. патолого-анатомическим отделением.
ЛИТЕРАТУРА
1. Кэплин М., Кволс Л., ред. Нейроэндокринные опухоли: Руководство для врачей: пер. с англ. М.: Практическая медицина; 2010.
2. Oberndorfer S. Uber die «Kleinen Dünndarm Carcinome» Verh. Dtsch Ges. Pathol. 1907; 11: 93—959.
3. Gösset A., Masson P. Tumeurs endocrine de l»appendice. Presse Med.. 1914; 22: 237—40.
4. Erspamer V., Asero B. Identification of enteramine, the specific hormone ofthe enterochromaffin cell system, as 5-hydroxytryptamine. Nature. 1952; 169(4306): 800—11.
5. Pearse A.G. The cytochemistry and ultrastructure of polypeptide hormone-producing cells of APUD series and the embryologic, physiologic and pathologic implication of the concept . J. Histochem. Cytochem. 1969; 17(5): 303—13.
6. Klöppel G., Couvelard A., Perren A. et al. ENETS guidelines for the standards of care in patients with neuroendocrine tumors: towards a standardized approach to the diagnosis of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors and their prognostic stratification. Neuroendocrinology. 2008.
7. Oberg R., Astrup l., Ericsson B. et al. Guidelaines fort he management of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors (incvluding bronchopulmonary and thymic neoplasms). Part 1: general overview. Acta Oncol. 2004; 43 (7): 617-25.
8. Дерижанова И.С. Опухоли диффузной эндокринной системы: карциноиды. Ростов-н/Д.; 1991.
9. Симоненко В.Б., Дулин П.А, Маканин М.А. Карциноиды и нейроэндокринные опухоли. М.: Медицина; 2008.
10. Симоненко В.Б., Дулин П.А, Маканин М.А. Нейроэндокринные опухоли: Руководство. М.: ГЕОТАР-Медиа; 2010.
11. Горбунова В.А., Орел Н.Ф., Егоров Г.Н., Кузьминов А.Е. Высо-кодифференцированнные нейроэндокринные опухоли (карциноиды) и нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы. М.: Литтера; 2007.
12. Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И., Франк Г.А. Нейроэндокринные опухоли легких. М.: Практическая медицина; 2012.
13. Пальцев М.А., Кветной И.М. Руководство по нейроиммунноэн-докринологии. М.: ОАО «Издательство «Медицина»»; 2006.
14. Modlin I.M., Lye K.D., Kidd M.A. 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors . Cancer. 2003; 97: 934—59.
15. Yao J.C., Hassan M., Phan A. et al. One hundred years after Carcinoid. Epydemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35 825 cases in the US. J. Clin. Oncol. 2008; 26: 3063-72.
16. Маркович A.A., Орел Н.Ф., Полозкова С.А., Горбунова В.А. Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы. Принципы системной терапии (опыт лечения). Современная онкология. 2011; 3: 37—44.
17. Орел Н.Ф., Маркович А.А. Возможности таргетной терапии при лечении нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы. Современная онкология. 2010; 3: 57—61.
18. Кузьминов А.Е., Полозкова С.А., Орел Н.Ф., Горбунова В.А. Нейроэндокринные опухоли. Эффективная фармакотерапия. Онкология, гематология и радиология. 2012; 1: 44-9.
19. Oberg K., Kvols L., Caplin M. et al. Tretment of neuroendocrine GEP tumors with somatostatin analogues. Ann. Oncol. 2004; 15: 966-73.
20. Jensen R.T. Pancreatic neuroencrine tumors: overview of recent advances and diagnosis. J. Gastrointest. Surg. 2006; 10(3): 324-6.
21. Rinke A., Muller H.H., Schade-Brittinger C. et al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PRO-MID Study Group. J. Clin. Oncol. 2009; 27(28): 4656-63.
22. Kvols L., Wiedenmann B., Oberg K. et al. Safety and efficacy of pasireotide (SOM 230) in patient with metastatic carcinoid tumors refractory or resistant to octreotide LAR: results of a phase 2 study [abstract]. J. Clin. Oncol. 2006; 24: 4082.
23. Eriksson B., Oberg K., Stridsberg M. Tumor markers in neuroendocrine tumors . Digestion. 2000; 62(Suppl. l): 33-8.
24. Гарин А. М., Базин И.С. Справочное руководство по лекарственной терапии солидных опухолей. М.: изд. МГУ; 2007.
25. Переводчикова Н.И., ред. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. 3-е изд. М.: Практическая медицина; 2013.
26. Hanahav D., Weinberg R.A. The hallmarks of cancer. Cell. 2000; 100(1): 57—70.
27. Ferrara N. et al. The hallmarks of cancer. Nature Rev. Drug Discov. Discovery and development bevacizumab, an anti-VEGF antibody for treting cancer. 2004; 3(5): 391-400.
28. Willett C.C. et al. The hallmarks of cancer. Nature Med. 2004; 10: 145-7.
29. Yao J.C., Phan A., Hoff P.M. et al. Targeting vascular endothelian growth factor in advanced carcinoid tumor: a random assignment phase 2 study of depot octreotide with bevacizumab and pegylated interferon alpha-2b . J. Clin. Oncol. 2008; 26 (8): 1316-23.
30. Yao J.C., Lombard-Bohas C., Baudin E. et al. Daily oral everolimus activity in patients with metastatic pancreatic neuroendocrine tumors after failure of cytotoxic chemotherapy: a phase II trial. J. Clin. Oncol. 2010; 28(1): 69—76.
31. Pavel M., Hainsworth J.D., Baudin E. et al. A randomized, doubleblind, placebo-controlled, multicenter phase III trial of everolimus + octreotide LAR vs placebo + octreotide lar in patients with advanced neuroendocrine tumors (NET) (RADIANT-2). In: 35th ESMO Congress: Book of Abstracts. 2010: Abstr. LBA8.
32. Yao J.C., Shah M.H., Ito T. et al. A randomized, double-blind, pla-cebocontrolled, multicenter phase III trial of everolimus in patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumors (PNET) (RADI-ANT-3). In: 35th ESMO Congress. Book of Abstracts. 2010: Abstr. LBA9.
33. Raymond E., Niccoli-Sire P., Bang Y. et al. Updated results of the phase III trial of sunitinib (SU) versus placebo (PBO) for treatment of advanced pancreatic neuroendocrine tumors (NET). In: ASCO. Gastrointestinal Cancers Symposium: Book of Abstracts. 2010: Ab-str. 127.
34. Wells S.A., Robinson B.G., Gagel R.F. et al. Vandetanib (VAN) in locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer (MTC): A randomized, double-blind phase III trial (ZETA). J. Clin. Oncol. 2010; 28(15), Suppl.: ASCO Annual Meeting Proceedings. (Post-meeting Edition): Abstr. 5503.
35. Kunz P., Kuo T., Kaiser H.A. Phase 2 study of capecitabine, oxali-platin and bevacizumab for metastatic or unresectable neuroendocrin tumor: preliminary results . Proc. ASCO. 2008; 26: 15502.
36. Venook A., Ko A., Tempero M. et al. Phase 2 trial of FOLFOX plus bevacizumab in advanced, progressive neoendocrine tumors. Proc. ASCO. 2008; 26: 15554.
37. Kulke M., Stuart K., Earle C. et al. A phase 2 study of temozolamide and bevacizumab in patients with advanced neoendocrine tumors Proc. ASCO. 2006; 24: 4044.
38. Capdevila J., Salavar R. Molecular target therapy methods in treatment of gastrointestinal neoendocrine tumors . Targ. Oncol. 2009; 4: 287-96.
39. Kulke M., Leus H., Meropol N. et al. Activity of sunitinib in patients with advanced neuroendocrine tumors J. Clin. Oncol. 2008; 26: 3403-10.
40. Raymond E., Dahan L., Raoul J. L. et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors N. Engl. J. Med. 2011; 364(6): 501-13.
41. Vinik A., Cutsem E., Niccoli P. et al. Updated results from a phase III trial of sunitinib versus placebo in patient with progressive, unresect-able, well differentiated pancreatic neuroendocrine tumor (NET). J. Clin. Oncol. 2012; 30(Suppl.): Abstr. 4118.
42. Strosberg J., Campos T., Kvols I. Phase 2 study of sunitinib malate following hepaticartery embolization for metastatic gastroenteropan-creatic neuroendocrine tumors . Proc. ASCO. 2009;
43. Cardella J., Salazar R. Molecular target therapy methods in treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors . Targ. Oncol. 2009; 4: 287-96.
44. Kulke M., Stuart K., Enzingen P. et al. Phase 2 study of temozolo-mide and thalidomide in patient with metastatic neuroendocrine tumors . J. Clin. Oncol. 2006; 24 (3): 401-6.
45. Hobday T., Holen K., Donebower R. et al. A phase 2 trial of gefi-tinib in petientwith progressive metastatic neuroendocrine tumors: A phase 2 Consortium (P2C) study. Proc ASCO. 2006; 24 (185): 4043.
46. Guba M., von Breitenburh P., Steinbauer M. et al. Rapamicin inhibits primary and metastatic tumor growth by angiogenesis: involvement of vascular endothelian growth factor. Nature Med. 2002; 8(2): 9—16.
47. Красильников М.А., Жуков Н.Ф. Сигнальный путь mTOR: новая мишень терапии опухолей. Современная онкология. 2010; 12 (2): 128-35.
48. Duran I., Kortmansky J., Singh D. et al. A phase 2 clinical and phar-macodynamic study of tersirolimus in advansed neuroendocine carcinomas . Br. J. Cancer. 2007; 95 (9): 1148-54.
49. Yao J., Phan A., Chang D. et al. Efficacy of RAD001 (everolimus) and octreotide LAR in advansed low to intermediate grade neuroen-
docrine tumops: results of a phase 2 study. J. Clin. Oncol. 2008; 26 (26): 4311-8.
50. Tahemero J., Rojo F., Calvo E. et al. Dose- and shedule-dependent inhibition of the mammalian target rapamicin pathway with everolimus: a phase 1 tumor pharmacodynamic study in patient with ed-vanced solid tumors . J. Clin. Oncol. 2008; 26(10): 1603-10.
51. Chan J.A., Kulke M.H. Progressing in the treatment of neuroendocrine tumors . Curr. Oncol. Rep. 2009; 11: 193-9.
REFERENCES
1. Caplin M., Kvols L. (ed.) Neuroendocrine tumors. M . : Praktiches-kaja medicina; 2010 (in Russian).
2. Oberndorfer S. Uber die Kleinen Dunndarm Carcinome. Verh. Dtsch Ges. Pathol. 1907; 11: 93—959.
3. Gosset A., Masson P. Tumeurs endocrine de l»appendice. Presse Med.. 1914; 22: 237-40.
4. Erspamer V., Asero B. Identification of enteramine, the specific hormone of the enterochromaffin cell system, as 5-hydroxytryptamine. Nature. 1952; 169(4306): 800-11.
5. Pearse A.G. The cytochemistry and ultrastructure of polypeptide hormone-producing cells of APUD series and the embryologic, physiologic and pathologic implication of the concept . J. Histochem. Cytochem. 1969; 17(5): 303-13.
6. Klöppel G., Couvelard A., Perren A. et al. ENETS guidelines for the standards of care in patients with neuroendocrine tumors: towards a standardized approach to the diagnosis of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors and their prognostic stratification. Neuroen-docrinology. 2008.
7. Oberg R., Astrup l., Ericsson B. et al. Guidelaines fort he management of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors (incvluding bronchopulmonary and thymic neoplasms). Part 1: general overview. Acta Oncol. 2004; 43 (7): 617-25.
8. Derizhanova I.S. Neuroendocrine tumors: carcinoids. Rostov-on Don; 1991 (in Russian).
9. Simonenko V.B., Dulin P.A, Makanin M.A. Carcinoids andneuroen-docrine tumors. M.: Medicina, 2008 (in Russian).
10. Simonenko V.B., Dulin P.A., Makanin M.A. Neuroendocrine tumors. M.: GEOTAR-Media; 2010 (in Russian).
11. Gorbunova V.A., Orel N.F., Egorov G.N., Kuz'minov A.E. Carcinoids and Neuroendocrine tumors GEP. M.: Littera; 2007 (in Russian).
12. Trahtenberg A.H., Chissov V.I., Frank G.A. Neuroendocrine tumors of the lung. M.: Prakticheskaja medicina. 2012 (in Russian).
13. Pal'cev M.A. Kvetnoj I.M. Neiroimmunnoendokrinologi. M.: OAO «Medicina»; 2006 (in Russian).
14. Modlin I.M., Lye K.D., Kidd M.A. 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors . Cancer. 2003; 97: 934-59.
15. Yao J.C., Hassan M., Phan A. et al. One hundred years after Car-cinoid. Epydemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35 825 cases in the US. J. Clin. Oncol. 2008; 26: 3063-72.
16. Markovich A.A., Orel N.F., Polozkova S.A., Gorbunova V.A. Neuroendocrine tumors GEP (therapy). Sovremennaja onkologija. 2011; 3: 37—44 (in Russian).
17. Orel N.F., Markovich A.A. Target therapy neuroendocrine tumors GEP. Sovremennaja onkologija. 2010; 3: 57—61 (in Russian).
18. Kuzminov A.E., Polozkova S.A., Orel N.F., Gorbunova V.A. Neuroendocrine tumors. Effektivnaja farmakoterapija. Onkology, gema-tologiy, radiology. 2012; 1: 44-9 (in Russian).
19. Oberg K., Kvols L., Caplin M. et al. Tretment of neuroendocrine GEP tumors with somatostatin analogues. Ann. Oncol. 2004; 15: 966-73.
20. Jensen R.T. Pancreatic neuroencrine tumors: overview of recent advances and diagnosis J. Gastrointest Surg. 2006; 10(3): 324-6.
21. Rinke A., Muller H.H., Schade-Brittinger C. et al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PRO-MID Study Group. J. Clin. Oncol. 2009; 27(28): 4656-63.
22. Kvols L., Wiedenmann B., Oberg K. et al. Safety and efficacy of pasireotide (SOM 230) in patient with metastatic carcinoid tumors refractory or resistant to octreotide LAR: results of a phase 2 study [abstract]. J. Clin. Oncol. 2006; 24: 4082.
23. Eriksson B., Oberg K., Stridsberg M. Tumor markers in neuroendocrine tumors Digestion. 2000; 62(Suppl. l): 33-8.
24. Garin A.M., Bazin I.S. [Spravochnoe rukovodstvo po lekarstvennoj terapii solidnyh opuholej]. M.: MGU; 2007 (in Russian).
25. Perevodchikova N.I., ed. Rukovodstvo po himioterapii opuholevyh zabolevanij. 3-e izd. M.: Prakticheskaja medicina; 2013 (in Russian).
26. Hanahav D. Weinberg R.A. The hallmarks of cancer. Cell. 2000; 100(1): 57—70.
27. Ferrara N. et al. Nature Rev. Drug Discov. Discovery and development of bevacizumab, an anti-VEGF antibody for treating cancer. 2004; 3: 391-400.
28. Willett C.C., Boucher Y., di Tomaso E. et al. Direct evidence thatthe VEGF-Specific antibody bevacizumab has antivascular effects in human rectal cancer. Nature Med. 2004; 10: 145-7.
29. Yao J.C., Phan A., Hoff P.M. et al. Targeting vascular endothelian growth factor in advanced carcinoid tumor: a random assignment phase 2 study of depot octreotide with bevacizumab and pegylated interferon alpha-2b. J. Clin. Oncol. 2008; 26 (8): 1316-23.
30. Yao J.C., Lombard-Bohas C., Baudin E. et al. Daily oral everolimus activity in patients with metastatic pancreatic neuroendocrine tumors after failure of cytotoxic chemotherapy: a phase II trial. J. Clin. Oncol. 2010; 28(1): 69—76.
31. Pavel M., Hainsworth J.D., Baudin E. et al. A randomized, doubleblind, placebo-controlled, multicenter phase III trial of everolimus + octreotide LAR vs placebo + octreotide lar in patients with advanced neuroendocrine tumors (NET) (RADIANT-2). In: 35th ESMO Congress. Book of Abstracts. 2010; Abstr. LBA8.
32. Yao J.C., Shah M.H., Ito T. et al. A randomized, double-blind, pla-cebocontrolled, multicenter phase III trial of everolimus in patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumors (PNET) (RADI-ANT-3). In: 35th ESMO Congress. Book of Abstracts. 2010; Abstr. LBA9.
33. Raymond E., Niccoli-Sire P., Bang Y. et al. Updated results of the phase III trial of sunitinib (SU) versus placebo (PBO) for treatment of advanced pancreatic neuroendocrine tumors (NET). ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium. Book ofAbstracts. 2010; Abstr. 127.
34. Wells S.A., Robinson B.G., Gagel R.F. et al. Vandetanib (VAN) in locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer (MTC): A randomized, double-blind phase III trial (ZETA). J. Clin. Oncol. 2010; 28(15, Suppl.: ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-meeting edition). Abstr. 5503.
35. Kunz P., Kuo T., Kaiser H.A. Phase 2 study of capecitabine, oxali-platin and bevacizumab for metastatic or unresectable neuroendocrin tumor: preliminary results Proc. ASCO. 2008; 26: 15502.
36. Venook A., Ko A., Tempero M. et al. Phase 2 trial of FOLFOX plus bevacizumab in advanced, progressive neoendocrine tumors. Proc. ASCO. 2008; 26: 15554.
37. Kulke M., Stuart K., Earle C. et al. A phase 2 study of temozolamide and bevacizumab in patients with advanced neoendocrine tumors Proc. ASCO. 2006; 24: 4044.
38. Capdevila J., Salavar R. Molecular target therapy methods in treatment of gastrointestinal neoendocrine tumors . Targ. Oncol. 2009; 4: 287-96.
39. Kulke M., Leus H., Meropol N. et al. Activity of sunitinib in patients with advanced neuroendocrine tumors . J. Clin. Oncol. 2008; 26: 3403-10.
40. Raymond E., Dahan L., Raoul J.L. et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors . N. Engl. J. Med. 2011; 364(6): 501-13.
41. Vinik A., Cutsem E., Niccoli P. et al. Updated results from a phase III trial of sunitinib versus placebo in patient with progressive, unresectable, well differentiated pancreatic neuroendocrine tumor (NET). J. Clin. Oncol. 2012; 30 (Suppl.): Abstr. 4118.
42. Strosberg J., Campos T., Kvols I. Phase 2 study of sunitinib malate following hepaticartery embolization for metastatic gastroenteropan-creatic neuroendocrine tumors . Proc. ASCO. 2009.
43. Cardella J., Salazar R. Molecular target therapy methods in treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors . Targ. Oncol. 2009; 4; 287-96.
44. Kulke M., Stuart K., Enzingen P. et al. Phase 2 study of temozolo-mide and thalidomide in patient with metastatic neuroendocrine tumors . J. Clin. Oncol. 2006; 24 (3): 401-6.
45. Hobday T., Holen K., Donebower R. et al. A phase 2 trial of gefi-tinib in petientwith progressive metastatic neuroendocrine tumors: A phase 2 Consortium (P2C) study. Proc. ASCO. 2006; 24 (185): 4043.
46. Guba M., von Breitenburh P., Steinbauer M. et al. Rapamicin inhibits primary and metastatic tumor growth by angiogenesis: involvement of vascular endothelian growth factor. Nat. Med. 2002; 8(2): 9—16.
47. Krasil'nikov M.A., Zhukov N.F. Signalnyj put mTOR: novaja mish-en terapii opuholej. Sovr. Onkol. 2010; 12 (2): 128-35 (in Russian).
48. Duran I., Kortmansky J., Singh D. et al. A phase 2 clinical and pharmacodynamic study of tersirolimus in advansed neuroendocine carcinomas . Br. J. Cancer. 2007; 95 (9): 1148-54.
49. Yao J., Phan A., Chang D. et al. Efficacy of RAD001 (everolimus) and octreotide LAR in advansed low to intermediate grade neuroendocrine tumops: results of a phase 2 study. J. Clin. Oncol. 2008; 26 (26): 4311-18.
50. Tahemero J., Rojo F., Calvo E. et al. Dose- and shedule-dependent inhibition of the mammalian target rapamicin pathway with evero-limus: a phase 1 tumor pharmacodynamic study in patient with ed-vanced solid tumors . J. Clin. Oncol. 2008; 26(10): 1603-10.
51. Chan J.A., Kulke M.H. Progressing in the treatment of neuroendocrine tumors . Curr. Oncol. Rep. 2009; 11: 193-9.
Поступила 12.03.14 Received 12.03.14
© пальман а.д., рапопорт с.и., 2014 Удк 616.12-008.331.1-092:612.018.2:577.175.32
мелатонин и артериальная гипертензия: от понимания патогенеза к терапевтическим возможностям
Пальман А.Д., Рапопорт С.И.
ГБУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
Все биологические ритмы находятся в строгой зависимости от основного водителя циркадианных ритмов, расположенного в гипоталамусе, а посредником, доносящим регулирующие сигналы до органов, является синтезируемый клетками эпифиза гормон мелатонин. Наличие циркадианных колебаний артериального давления позволяет говорить о вероятном участии мелатонина в регуляции этого важнейшего показателя деятельности сердечно-сосудистой системы. Доказано, что мелатонин является одним из важных эндогенных гипотензивных факторов. В ряде исследований установлено, что у пациентов с ночной артериальной гипертензией, не корригируемой приемом традиционных гипотензивных препаратов, дополнительное назначение мелатонина приводит к достоверному снижению артериального давления во время сна. Кроме того, показано, что мелатонин обладает метео- и магнитопротективными свойствами и получающие его пациенты с артериальной гипертензией менее подвержены негативному влиянию факторов окружающей среды.
Ключевые слова: артериальная гипертензия; мелатонин.
MELATONIN AND ARTERIAL HYPERTENSION: FRoM UNDERSTANDING PATHOGENESIS TO THERAPEUTIC MODALITIES
Pal'man A.D., Rapoport S.I.
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Russia
Biological rhythms are driven by the hypothalamic circadian pacemaker. Its action is mediated through epiphyseal melatonin that transmits regulatory signals directly to target organs.. Circadian fluctuations of arterial pressure suggest participation of melatonin in regulation of this important indicator of cardiovascular activity. Melatonin is a key endogenous hypotensive
