Нейроэндокринные опухли желудочно-кишечного тракта: современное состояние проблемы Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ

УДК 616.33/34-006.48(048.8)

1; 3 1; 3 1 1 1; 2 ^ И. Г. Гафтон ' , В. В. Семиглазов ' , Д. Е. Мацко , Г. И. Гафтон , Ю. В. Семилетова ' , Г. В Зиновьев .

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХЛИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА:

СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ

'ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РФ, г. Санкт-Петербург 2ГБОУВПО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава РФ, г. Санкт-Петербург 3ГБОУВПО «СЗГМУ им. академика И.П.Павлова» Минздрава РФ, г. Санкт-Петербург

Контактнаяинформация

Адрес: 194362 Санкт-Петербург, п. Парголово, ул. Дальневосточная д.18, тел. 597-45-20 e-mail: [email protected]

Статья поступила 18.01.2016, принята к печати 14.06.2016. Резюме

Представлен обзор литературы, отражающий современное состояние проблемы нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта, проблем диагностики и перспектив лечения.

Ключевые слова: нейроэндокринные опухоли, компоненты системы АПУД эпидемиология, диагностика, лечение.

I.G. Gafton, V.V. Semiglazov, D.E. Matsko G.I. Gafton, Y.V. Semiletova, G.V. Zinovev SWOLLEN NEUROENDOCRINE GASTROINTESTINAL TRACT: CURRENT STATE OF THE PROBLEM

Summary

A review of the literature, reflecting the state of the art of neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract, diagnose problems and treatment prospects.

Key words: neuroendocrine tumor, components APUD system, epidemiology, diagnostic treatment.

Введение

К нейроэндокринным относят опухоли, возникающие из клеток так называемой диффузной эндокринной системы. Эти клетки находятся в разных частях организма и играют важную роль в поддержании гомеостаза. Клетки диффузной эндокринной системы способны вырабатывать регуляторные факторы - гормоны и ней-ромедиаторы. Эти клетки поглощают предшественников аминов и путем декарбоксилирования превращают их в биогенные амины и/или полипептидные гормоны. Нейроэндокринные клетки продуцируют такие же вещества, как и нейроны, однако они принимают участие в паракринной регуляции органов, а не в топической, осуществляемой нервными клетками. Опухоли, развивающиеся из нейроэндокринных клеток, продуцируют регуляторные вещества. Этим обусловлены специфическая клиническая картина и особенности течения данного заболевания, а также особенности оценки прогноза нейроэндокринных опухолей. Нейроэндокрин-ные клетки присутствуют практически во всех органах и являются важнейшим компонентом поддержания гомеостаза. В результате нейроэндокринные опухоли могут развиваться практически во всех органах, где в норме содержаться нейроэндокринные клетки.

Эпидемиология

Нейроэндокринные опухоли относятся к сравнительно редкой патологии и встречаются с частотой 12-15 случаев на 1 млн. населения. Однако за последние 30 лет отмечается довольно интенсивный рост заболеваемости с ежегодным приростом около 3 %. Об истинных цифрах заболеваемости говорить сложно, так как определенная доля опухолей обладает клинически латентным течением. При этом часть таких опухолей не манифестирует в течение жизни, а другая часть выявляется на стадии диссеминации процесса.

Нейроэндокринные опухоли включают широкий спектр новообразований:

• карциноидные опухоли,

• различные панкреатические эндокринные опухоли,

• мелко- и крупноклеточные нейроэндок-ринные опухоли,

• медуллярный рак щитовидной железы,

• некоторые опухоли гипофиза,

• гломусные опухоли,

• феохромоцитому.

В целом по сравнению с аденокарциномами НЭО ЖКТ встречаются относительно редко. По данным программы SEER в период 1973-2002 гг.

из общего числа выявленных опухолей (n = 3 122 042) на нейроэндокринные приходилось только 2,2 % [25].

По данным программ SEER НЭО желудка составили 4,1 % от всех НЭО, зарегистрированных в период с 1950 по 1999 гг., при этом частота заболеваемости у женщин была выше (соотношение показателей у мужчин и женщин составляет 0,57).

В регистре, включившем 13 715 случаев НЭО, чаще всего встречались новообразования тонкой (25,2 %) кишки [68]. Данные регистра SEER свидетельствуют о том, что на НЭО тонкой кишки приходится 43,5 % от всех опухолей тонкой кишки с преобладанием заболеваемости у мужчин (соотношение показателей у мужчин и женщин составляет 1,13).

На НЭО толстой кишки приходится 7,84 % от всех НЭО, слепой кишки - 34,5 %. Доля НЭО прямой кишки составляет 13,7 % от общего числа НЭО ЖКТ [68]. Заболеваемость мужчин и женщин существенно не отличаются (по данным регистра SEER соотношение показателей у мужчин и женщин составляет 1,13). Crocetti Е. et Paci Е. также обнаружили гендерные отличия в заболеваемости НЭО ЖКТ. Проанализировав 6830 случаев НЭО, они отметили увеличение частоты заболеваемости НЭО желудка у женщин, в то время как у мужчин превалируют НЭО тонкой и прямой кишки [25]

На НЭО поджелудочной железы приходится 0,73 % от общего числа НЭО в базе данных общих SEER. Метастазирование у больных с НЭО поджелудочной железы варьирует в диапазоне 72-81 % случаев, а общий показатель 5-летней выживаемости составляет 37,5 %

По данным популяционного ракового регистра города Санкт-Петербурга за период 2000-2005 гг. НЭО желудка составили менее 0,1 % удельного веса всех злокачественных опухолей желудка, НЭО тонкой кишки - 15,2 % от всех злокачественных опухолей тонкой кишки; НЭО ободочной кишки -0,3 % от всех злокачественных опухолей ободочной кишки; НЭО прямой кишки - 0,2 % от всех злокачественных опухолей прямой кишки [7].

История вопроса

Концепции A. Pearse об эндокринных клетках серии APUD предшествовало учение о диффузной эндокринной системе, связанное с именем русского ученого Н. К. Кульчицкого, который еще в 1887 г. обнаружил в слизистой оболочке кишечника клетки с базально расположенными гранулами. Как позже показал P. Masson (1914), они выявляются с помощью аргентаффинной реакции. P. Masson предложил рассматривать аргентаффинные клетки как диффузную эндокринную железу кишечника, служащую источником возникновения аргентаф-финных карциноидов. Наибольшее развитие учение о диффузной эндокринной системе получило в работах F. Feyrter (1938; 1966), посвященных периферическим эндокринным (паракринным) железам эпителиального происхождения. Согласно F. Feyrter, в составе эпителия встречаются особые

светлые клетки, функция которых заключается в выделении биологически активного вещества в кровь (экдокриния) или непосредственно в окружающие ткани (паракриния). Такие светлые клетки находятся в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и бронхиального дерева, в панкреатических и желчных протоках, эпителии моче-выводящих путей, слюнных железах и ряде других органов. При опухолевой пролиферации светлых клеток по мнению Б. Реуг!ег возникают карциноиды с характерной для них эндокринной функцией. Идеи Б. Реуг!ег, возникшие задолго до появления современных цитологических и цитохимических методов исследования, не нашли широкой поддержки из-за отсутствия прямых доказательств эндокринной функции светлых клеток.

В 1966 г. А. Реагее обнаружил, что некоторые типы эндокринных клеток, в том числе арген-таффинные клетки желудочно-кишечного тракта, хромаффинные клетки надпочечников, В-клетки островков поджелудочной железы, АКТГ- н МСГ-клетки аденогипофиза обладают рядом сходных цитохимических и ультраструктурных признаков. Для обозначения этой группы клеток А. Реатее в

1968 г. предложил термин «АРИБ» [83].

Список АПУД-клеток и продуцируемых ими гормонов быстро расширялся - как за счет открытия соответствующих свойств в уже известных эндокринных элементах, так и за счет обнаружения новых эндокринных клеток, которые в большинстве своем соответствовали «светлым клеткам» Б. РеуПег.

Со временем расширились и сами рамки понятия «АПУД-клетка».

Если вначале способность к декарбоксили-рованию предшественника амина считалась обязательной для клеток этой серии, впоследствии указанный признак утратил абсолютное значение и стал рассматриваться наравне с таким критерием, как синтез полипептидного гормона [83]. Термин «апудома» был впервые предложен I. е! а1. в

1969 г. для медуллярного рака щитовидной железы, затем им стали обозначать любую опухоль, построенную из АПУД-клеток [110].

В своих ранних работах А. Реатее исходил из того, что АПУД-клетки имеют различное происхождение. Однако определенное структурное и функциональное сходство АПУД-клеток с нервными клетками, в частности - с клетками нервного гребешка, позволило ему в дальнейшем сначала осторожно, а затем решительно высказаться об их едином нервно-гребешковом генезе [23].

Несмотря на то, что происхождение из нервного гребешка было доказано лишь для части АПУД-клеток, эта точка зрения быстро стала очень популярной, в том числе и в нашей стране [9; 12].

Получены данные в пользу эпителиальной, эктодермальной природы АПУД-клеток желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы, причем для кишечных АПУД-клеток представлены прямые доказательства их возникновения из стволовых клеток - энтерцитов [24].

V. Gould в 1983 г. предложил считать нейро-эпителиальные клетки и образования компонентами системы АПУД [35].

Поэтому современные представления об АПУД-клетках и апудомах основываются на признании различной, а не только нейроэктодермаль-ной тканевой природы

Диагностика

нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта

Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта характеризуются медленным прогрессированием и, благодаря скрытому течению, в большинстве случаев диагностируются лишь на поздней стадии.

Из инструментальных методов для визуализации НЭО ЖКТ, определения ее локализации и оценки распространенности опухолевого процесса чаще всего применяются КТ, МРТ, ультразвуковая диагностика и ангиография [34].

НЭО желудка, ободочной и прямой кишки обычно выявляются при эндоскопическом или контрастном рентгенологическом исследовании. Рентгенологическая картина НЭО желудка не имеет специфической семиотики и проявляется в виде либо небольшого дефекта наполнения, либо поверхностного изъязвления. По данным многих авторов НЭО червеобразного отростка крайне редко выявляют на дооперационном этапе.

Клиницисты нередко сталкиваются с проблемой первичной диагностики НЭО тонкой кишки. Правильный диагноз на дооперационном этапе устанавливают не более чем в 10-15 % случаев. Рентгенологическое исследование с контрастом редко визуализирует первичную опухоль, но оно может выявить фиксацию, расхождение, утолщение и перегиб петель кишки. КТ считается наиболее эффективным рентгенологическим методом для обнаружения опухоли тонкой кишки, она позволяет определить локализацию опухоли, оценить ее размеры, а также степень инвазии стенки кишки и брыжейки, а также оценить лимфатические узлы. Признаками поражения брыжейки на КТ являются наличие опухолевых масс брыжейки с утолщенными неоваскулярными тяжами, которые выглядят как радиально расположенные линейные уплотнения. На КТ без усиления с контрастированием метастазы в печень выглядят как фокальные очаги низкой плотности [11; 64].

В диагностике НЭО ободочной кишки первостепенное значение принадлежит ирригографии и колоноскопии. НЭО прямой кишки выявляются при ректоскопии.

Гастроскопия и колоноскопия позволяют диагностировать НЭО переднего и заднего отделов пищеварительной трубки (классификация ниже), а капсульная эндоскопия и энтероскопия - НЭО среднего отдела [64]. Последние два метода особенно интенсивно развиваются в настоящее время и позволяют по данным разных авторов в 33-72 % случаев выявлять НЭО тонкой кишки [19; 56].

По данным Varas Lorenzo M.J. et al. чувствительность и диагностическая ценность эндоскопической ультрасонографии в дооперационной диагностике НЭО ЖКТ составляет 81 и 78 %, специфичность - 80 %. Для выявления опухолей <1 см эндоскопическая сонография превосходит другие методы [117].

Преимуществом КТ является ее способность точно определять положение опухоли по отношению к прилежащим структурам и органам. Также КТ является наиболее эффективным лучевым методом выявления локализации метастазов НЭО и оценки ответа на системную терапию [50]

В настоящее время значительную роль в диагностике НЭО играет ангиография. Этот инструментальный метод используется в основном в тех случаях, когда неинвазивные методы не дают необходимой информации и существуют предпосылки к необходимости оперативного лечения. Ангиография чрезвычайно полезна для изучения метастазов в печень. Это связано с различными размерами и обильной неоваскуляризацией этих образований, что хорошо выявляется с помощью АГ [11].

Диагностика нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы также требует комплексного подхода к выбору инструментальных методов. Одним из основных факторов, влияющих на эффективность методов визуализации, будет являться размер опухоли. Так, КТ позволяет выявить инсу-линому у 50 % пациентов, однако при размере опухоли <1,0 см НЭО будет обнаружена с помощью КТ лишь у 25 % больных. Чувствительность селективной ангиографии в этом случае составляет менее 50 %. Спиральная компьютерная томография, МРТ и эндоскопическое ультразвуковое исследование поджелудочной железы обладают большей чувствительностью и позволяют обнаружить данную опухоль у 80-90 % больных. Гастриномы поджелудочной железы хорошо выявляются при диаметре опухоли >1,5-2,0 см [1; 9].

Ряд исследователей высказывают мнение о недостаточной чувствительности КТ, МРТ, УЗИ и селективной ангиографии для диагностики НЭО поджелудочной железы до хирургического лечения. Эти авторы называют методом выбора в диагностике опухолей данной локализации эндоскопическую ультрасонографию [26; 51; 68].

В 90 % случаев в нейроэндокринных опухолях были обнаружены рецепторы к соматостатину, что позволило разработать новый способ визуализации НЭО или их метастазов с помощью сцинтиграфии на основе 1111п-пентетреотида (октреотида), аналога со-матостатина с радиоактивной меткой [44; 101]. Также используется сцинтиграфия с 1311-метайодбензилгуа-нидином (131I-MIBG), который накапливается в арген-тафинных гранулах клеток НЭО. Этот метод может быть применен у большинства пациентов с данными опухолями [111; 118]. Различные авторы отмечают достаточно высокую чувствительность описанного метода - 72-88 % [22; 67], что позволяет широко использовать радиоизотоный метод для определения локализации НЭО и метастазов.

Инструментальные методы диагностики при подозрении на первичную опухоль или рецидив НЭО сочетают с лабораторными. Для этого определяют уровень серотонина в крови, наличие хромо-гранина-А в плазме, раковоэмбрионального антигена, 5-ОИУК в моче. По биохимической реакции судят об эффективности системного лечения. Пока нет однозначного отношения к прогностической значимости биохимических маркеров, однако их снижение может говорить о ремиссии заболевания.

Анализируя эффективность методов инструментальной диагностики НЭО ЖКТ, можно сделать вывод, что ни один из них не позволяет установить точный диагноз на дооперационном этапе. По-видимому, это связано с отсутствием патогномо-ничных лучевых симптомов, характерных именно для НЭО. Только сочетание клинической симптоматики поражения органов брюшной полости с симптомами гормональной активности (при отсутствии органических изменений в эндокринных органах) позволяют заподозрить наличие нейроэн-докринной опухоли.

Таким образом, существующие методы лучевой диагностики носят скорее ориентировочный и уточняющий характер, позволяя определить степень местного и отдаленного распространения процесса.

Морфологическая диагностика

нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта

Нейроэндокринные опухоли - наиболее многочисленный гистологический вариант апудом, встречается в различных органах, с наибольшей частотой (67,5 %) в ЖКТ [61; 68].

Один из наиболее целесообразных подходов к классификации НЭО ЖКТ - их разделение в соответствии с эмбриогенезом на опухоли передней, средней и задней частей пищеварительной трубки [118].

• НЭО передней части пищеварительной трубки (бронхи, трахея, желудок, желчные пути и протоки поджелудочной железы). Эти новообразования аргентаф-финно-негативны, содержат малое количество серотонина, иногда секретируют 5-окситриптофан и АКТГ, способны ме-тастазировать в кости [88].

• НЭО средней части пищеварительной трубки (дистальный отдел ДПК, тощая, подвздошная, слепая кишка и аппендикс) - аргентаффинно-позитивны, содержат много серотонина, редко секре-тируют серотонин или АКТГ, редко дают метастазы.

• НЭО задней части пищеварительной трубки (поперечная ободочная кишка, левая часть ободочной и прямая кишка) - аргентаффинно-негативны, редко содержат серотонин и АКТГ, могут мета-стазировать в кости.

Гистологические методы при изучении ней-роэндокринных опухолей необходимо использовать для подтверждения эндокринной природы исследуемого новообразования и проведения дифференциальной диагностики с опухолями другого гистогенеза. Кроме того, данное исследование позволяет определить степень злокачественности НЭО, а гистологический тип опухоли является важным прогностическим фактором.

Материал для гистологического исследования в дооперационном периоде может быть получен путем прицельной биопсии, однако в большинстве случаев исследование проводится в послеоперационном периоде с использованием материала удаленной опухоли.

Морфологическое строение нейроэндокрин-ных опухолей будет различаться в зависимости от локализации этого новообразования. Для НЭО тонкой и ободочной кишки, а также для опухоли червеобразного отростка характерна форма узла, который располагается в толще слизистой оболочки или в подслизистом слое.

Иногда наблюдается изъязвление на поверхности опухоли, нередко происходит обтурация просвета кишечника данным новообразованием. НЭО в прямой кишке и в желудке чаще всего выглядят как полип. Эти опухоли не имеют капсулы и характеризуются способностью к инфильтративно-му росту в слизистый и мышечный слои, а также могут метастазировать [6].

Для гистологического строения НЭО характерно наличие высокодифференцированных клеток, крупных, светлых, с эозинофильной цитоплазмой и апикальным расположением ядра. Эти клетки формируют альвеолярноподобные или трабеку-лополобные комплексы, объединяются в железистые или солидные структуры. Строма НЭО характеризуется обилием соединительнотканных элементов. Все эти признаки позволяют предположить эндокринную природу опухоли.

Характерный ультраструктурный признак клеток НЭО - большое количество типичных секреторных гранул, характеризующихся различной формой, размерами и строением [30].

Количество, размер и форма этих гранул могут меняться в соответствии с функциональной активностью опухоли [57].

Объединение гистологического строения и эндокринных характеристик опухолевых клеток привело к созданию «морфофункциональной» классификации, разработанной и принятой ВОЗ в 2000 году и доработанной в 2010 году [104].

НЭО ЖКТ различных локализаций морфологически гетерогенны, однако все они вне зависимости от расположения разделены на три основные группы:

1. Нейроэндокринная опухоль низкой степени гистологической злокачественности (вО

2. Нейроэндокринная опухоль промежуточной (умеренной) степени гистологической злокачественности (в2).

3. Нейроэндокринная карцинома высокой степени гистологической злокачественности (в3) (мелкоклеточный тип). Ней-роэндокринная карцинома высокой степени гистологической злокачественности (в3) (крупноклеточный тип)

Определенные трудности возникают при морфологической диагностике опухолей 2 группы, которые клинически зачастую протекают достаточно гетерогенно. Кроме того, могут быть противоречия в определение степени дифференцировки. В частности, по морфологическим параметрам опухоль может соответствовать высокой степени диф-ференцировки, а по значению индекса К167 и мито-тическому индексу - низкой степени дифференци-ровки. Иногда возникают проблемы в определении степени злокачественности (в) из-за несоответствия пролиферативной активности митотическому индексу, а также из-за отсутствия адекватного пограничного значения индекса К167.

Все это может приводить к назначению неадекватного системного лечения. Поэтому при дифференциальной диагностике доброкачественно протекающих (низкого риска злокачественности) эндокринных опухолей и опухолей с более высоким риском злокачественности в настоящее время приходится учитывать множество клинических и морфологических параметров опухоли: размер и локализация опухоли, инвазию сосудов, клеточную атипию, митотический индекс, пролиферативную активность (К167) и тканево-специфическую (эуто-пическую) или неспецифическую (эктопическую) выработку гормонов в сочетании с эндокринными синдромами. Например, в качестве дифференциальных признаков злокачественности карциноидов червеобразного отростка некоторые авторы выделяют выраженную дисплазию клеточных элементов и появление редких фигур митоза [10], инфильтрацию периаппендикулярной жировой клетчатки с обширной периневральной инвазией [106], а также вовлечение серозы [105].

Тем не менее, на практике гистологически отличить злокачественный вариант карциноида от доброкачественного довольно трудно. Карциноид -потенциально злокачественная опухоль, о степени злокачественности которой можно зачастую судить только при наличии метастазов, так как все общепринятые морфологические критерии не всегда отражают истинное положение вещей.

НЭО поджелудочной железы характеризуются ростом в виде трабекул, альвеол, микродолек, трубочек, периваскулярных розеток, солидных полей или ацинарноподобных структур.

В основном опухолевые клетки однородны по размеру и форме, цитоплазма выраженная, эози-нофильная, ядра одинаковой формы. Митозы у этих клеток встречаются чрезвычайно редко, иногда можно обнаружить плеоморфные клетки, однако плеоморфизм и наличие митозов не имеют прогностической ценности. Для таких опухолей характерно наличие богатой капиллярной сети, количество стромы варьируется [23].

Учитывая определенные несоответствия морфологической структуры НЭО поджелудочной железы и карциноидов и их клинического течения, на 11 Ежегодной конференции Б№БТ8 (Барселона, март 2014) рассмотрены новые подходы к делению НЭО по степени злокачественности. Предложено во второй группе НЭО выделить три, а в третьей -четыре подгруппы. Эти подгруппы учитывают пограничные формы НЭО, на основании которых будет легче определить прогноз заболевания. Эти изменения являются лишь шагом к созданию более совершенной классификации НЭО ЖКТ [3].

Таким образом, морфологическое заключение является неотъемлемым компонентом комплексной диагностики нейроэндокринных опухолей. Точный патоморфологический диагноз приобретает еще большее значение при наличии местно-распространенного или диссеминированного процесса, так как в такой ситуации первостепенное значение отводится системным методам лечения. Вариант медикаментозного лечения, схемы и последовательность назначения препаратов, т.е. алгоритм всего системного лечения полностью зависит от корректного морфологического диагноза.

Молекулярно-генетические особенности

нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта

Уже известно, что патогенез НЭО связан с накоплением соматических мутаций в онкогенах и антионкогенах. Эти мутации играют ключевую роль в возникновении как спорадических, так и наследственных опухолей. Наиболее изучена мутация периферической области хромосомы 11Р13, лежащая в основе синдрома МЭН 1. При данной наследственной патологии, как правило, поражается триада органов, в том числе гастропанкреато-дуоденальная зона. Следует отметить, что мутация МЭН 1 встречается не только при наследственных, но и при спорадических формах НЭО. Выявление носителей МЭН 1 может быть полезным компонентом ранней диагностики НЭО. В настоящее время исследуются мутации других генов, предположительно участвующих в патогенезе НЭО. Кроме того, изучаются прогностическая и предиктивная значимость экспрессии различных клеточных рецепторов, потенциальных мишеней для цитостати-ческой и таргетной терапии. При некоторых опухолях доказано патогенетическое значение тирозин-киназных рецепторов (с-кй, БвРЯ, АЬК-транслокация). Были попытки оценить эффективность ингибиторов тирозин киназы на основании иммуногистохимически выявленной высокой экспрессии с-кй. Получены лишь противоречивые данные, так как молекулярно-генетических исследований в данных работах не выполнялось. Кроме того, изучая различные сигнальные пути, участвующие в клеточной пролиферации и механизмах апоптоза, выявили, что шТОЯ-протеинкиназа серинтреонино-вой специфичности непосредственно участвует в патогенезе нейроэндокринных опухолей[5].

При НЭО обнаружена повышенная активность белка VEGF и высокая экспрессия тирозин-киназных рецепторов (VEGFR) на поверхности опухолевых клеток. Как правило, высокий уровень экспрессии VEGFR наблюдается в клетках рака молочной железы, рака легких, толстой кишки и коррелирует с плохим прогнозом, так как играет важную роль в процессах пролиферации, адгезии, инвазии, выживаемости клеток. Доказано, что данная сверхэкспрессия VEGF ответственна за про-грессирование и является предиктором неблагоприятного прогноза и при НЭО [5].

Данные о ключевых сигнальных путях клеточной пролиферации уже позволили при ряде солидных опухолей перейти к персонифицированному системному лечению. Ввиду недостатка крупных рандомизированных исследований пока рано говорить об индивидуализации лечения при нейро-эндокринных опухолях, однако благодаря клиническим и молекулярно-генетическим исследованиям уже можно предсказать чувствительность НЭО к тем или иным системным воздействиям [5].

Хирургическое лечение

нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта

Хирургическое лечение является основным методом лечения НЭО ЖКТ. Для пациентов со всеми разновидностями данных новообразований общая пятилетняя выживаемость при оперативном лечении равна 60 %. Однако тактика и объем хирургического лечения находятся в зависимости от локализации нейроэндокринных опухолей и от распространенности опухолевого процесса.

Большинство авторов считает необходимым типоспецифический подход к лечению НЭО желудка. Выделяют три типа нейроэндокринных опухолей данной локализации. Для нейроэндокринных опухолей желудка 1 типа показана связь с атрофи-ческим гастритом, эти новообразования считаются доброкачественными, для них характерен низкий риск развития метастазов. НЭО 2 типа ассоциированы с синдромом Золингера-Эллисона, эти опухоли могут давать отдаленные метастазы. Однако метастазирование наиболее характерно для 3 типа НЭО, локализованных в желудке, которые являются спорадическими. При 1 и 2 типе опухолей предпочтительной стратегией лечения считается эндоскопическая резекция желудка в сочетании с использованием аналогов соматостатина, в то время как при 3 типе НЭО оправдано применение агрессивных хирургических подходов [64; 72; 99]. Например, Jordan Р.Н. считает, что наиболее подходящей тактикой в данном случае будет субтотальная резекция желудка и последующее наблюдение, а гастрэктомию нужно проводить больным с распространенной НЭО, инвазирующей стенку желудка, либо в случае желудочного кровотечения [43]. Другие авторы признают возможным применение эндоскопической резекции при ранних нейроэн-докринных опухолях желудка, для которых доказана ассоциация с гипергастринемией [32].

Подобный дифференцированный подход принят и для НЭО двенадцатиперстной кишки. Sugimoto К. et al. рекомендуют эндоскопическую резекцию опухоли в качестве хирургической тактики при дуоденальной нейроэндокринной опухоли, расположенной в подслизистом слое, размером <1 см при отсутствии метастазов [109]. В то же время Zyromski N.J. и Kendrick M.L. считают предпочтительной эндоскопическую резекцию при дуоденальных опухолях размером менее 2 см, а при НЭО размером от 1 до 2 см рекомендуют трансдуоденальную резекцию с дальнейшим эндоскопическим контролем [122].

Несколько иной подход к лечению НЭО тонкой кишки. В частности, Ito Н., проанализировав 20-летние результаты хирургического лечения НЭО, пришел к выводу, что благоприятный прогноз у пациентов с НЭО данной локализации взаимосвязан с выполнением радикальной операции даже при минимальных размерах опухоли [40].

При лечении нейроэндокринных опухолей прямой кишки эффективной является эндоскопическая резекция. Это связано с тем, что большинство этих новообразований не выходят за пределы подсли-зистой оболочки кишки и имеют размеры <1-2 см, а метастазирование в лимфатические узлы ограничено [54; 78]. Хотя Araki Y. et al. рекомендуют подход, который состоит в применении видеохирургической трансанальной резекции только при доброкачественных НЭО проксимального отдела прямой кишки [15], ряд авторов рекомендует трансанальную эндоскопическую резекцию для иссечения любых опухолей размером <1 см, локализованных на 4-18 см выше ануса и ограниченных подслизи-стым слоем.

Благодаря такому подходу уменьшается время операции, снижается кровопотеря и частота развития осложнений, а рецидивы не наблюдаются в среднем в течение 39 месяцев [19; 52].

При подозрении на наличие регионарных метастазов в случае НЭО средней кишки необходимо удаление первичной опухоли с диссекцией мезентериальных лимфоузлов с последующим системным лечением. При таком подходе медиана общей выживаемости по данным Hellman P. составляет 7,4 года.

Причем согласно результатам данной работы лимфодиссекция оправдана даже в случае метастатического поражения печени, так как такой вариант лечения улучшает показатели выживаемости и уменьшает симптомы гормональной продукции [38].

При хирургическом лечении НЭО червеобразного отростка Stinner В. et Rothmund М. предлагают ориентироваться в первую очередь на размер новообразования. Опухоли <1 см редко метастази-руют, что позволяет ограничиться выполнением аппендэктомии. Опухоли >2 см требуют правосторонней гемиколэктомии из-за значительного риска метастазирования. McCusker M.E. et Maggard М.А. также показали в своем исследовании, что при опухоли > 2 см необходимо выполнять правостороннюю гемиколэктомию.

В то же время в большинстве клиник в 28 % случаев в такой ситуации выполняется аппендэк-томия, т.е. значительная доля пациентов с опухолями червеобразного отростка не получают адекватного хирургического лечения [61; 65].

Оптимальный объем операции при опухолях 1-2 см не определен, поэтому для решения вопроса о варианте операции авторы предлагают учитывать другие характеристики опухоли (т.е. инвазию мезо-аппендикса, сосудистую инвазию, митотическую активность, маркеры пролиферации). Трудности возникают при выявлении в опухоли червеобразного отростка бокаловидных клеток, которые имеют признаки как НЭО, так и аденокарциномы. В такой ситуации авторы предлагают выполнять гемико-лэктомию [106]. Такого же мнения придерживается и ряд других исследователей [58]. В свою очередь Bartos М., Stancu М. и McCusker М.Е. считают, что на выживаемость пациентов с НЭО червеобразного отростка первостепенное влияние оказывает распространенность процесса (вовлечение серозной оболочки, выход опухоли за пределы аппендикса, локализация опухоли в основании отростка) на момент постановки диагноза, а не гистологическое строение опухоли [17; 66; 105].

При НЭО поджелудочной железы объем операции зависит от размера очага, а также от его локализации в железе. Варианты операции варьируют от резекции до тотального удаления или панкреато-дуоденальной резекции. В исследовании Paulus G. выполнено сравнение эффективности резекций и более объемных агрессивных вмешательств у 45 пациентах с НЭО поджелудочной железы. При резекции Ro/Ri 2- и 5-летняя ОВ составила 80 % и 60 % соответственно, тогда как при R2 и неререзектабель-ных опухолях 2- и 5-летняя выживаемость составила лишь 20 % и 0 % соответственно, при этом объем операции при равных условиях существенно не влиял на показатели выживаемости.

В случае рецидива одна часть больных подвергалась хирургическому лечению, а другая - системному. Отмечено улучшение показателей выживаемости в группе больных, перенесших повторную операцию [82].

По данным Bellutti G., общая 5-летняя выживаемость после операции по поводу НЭО поджелудочной железы составила 70 %, а безрецидивная 5-летняя выживаемости равнялась 62 %. В этом же исследовании проанализированы ретроспективные данные, касающиеся больных, перенесших только лекарственное лечение. Выявлено явное преимущество оперативного вмешательства над консервативным лечением [6].

При ранних формах НЭО ЖКТ проблем, как правило, не возникает, так как тактика лечения включает лишь радикальное оперативное вмешательство. Несколько сложнее дело обстоит с лечением местно-распространенных и метастатических форм НЭО ЖКТ, так как роль агрессивных хирургических резекций, а также критерии резектабель-ности опухоли для пациентов с такими формами НЭО в настоящее время четко не определены. Тем

не менее, многие авторы считают, что применение циторедуктивных операций у пациентов с распространенными функционально активными НЭО оправдано, так как позволяет не только увеличить безрецидивный период, но и обладает мощным симптоматическим эффектом за счет устранения очагов гормональной гиперсекреции [36; 68]. Наиболее ярким примером является лечение больных с метастатическим поражением печени, которое при НЭО ЖКТ встречается наиболее часто. Метастазы в печень зачастую характеризуются медленным ростом, что позволяет в ряде случаев своевременно выполнить радикальную резекцию [94]. У пациентов с метастазами в печени по данным Z.S. el Rassi et al. (2002) общая 5-летняя выживаемость после радикальной резекции, циторедуктивной операции и ортотопической трансплантации печени составляет 91 %; 50 % (90 % для нефункционирующих опухолей) и 60 %, соответственно [86]. По данным Schindl М. et al. 5- и 10-летняя выживаемость после комплексного лечения НЭО тонкой кишки с метастазами в печень (операция, иммунотерапия, трансартериальная эмболизация метастазов в печени) составила 64 % и 28 %. Авторы считают, что соответствующее комплексное лечение помогает улучшить общую выживаемость, а у большинства пациентов и качество жизни [102].

При наличии метастазов в печени в настоящее время используют несколько методик лечения. При одиночных очагах или ограниченных поражениях печени по данным Sarmiento J. et Norton J. (2003) в 90 % случаев оптимальными вариантами лечения являются резекция и различные варианты абляции (спиртовая, радиочастотная, криоабляция) [98]. Кроме того, радиочастотная абляция может быть использована при нерезектабельных очагах, размер которых не превышает 5-7 см [53]. Пока нет рандомизированных исследований, сравнивающих эффективность хирургических и нехирургических вмешательств на печени, однако ретроспективный материал указывает на преимущества хирургических вмешательств в плане улучшения показателей выживаемости. Скорее всего, данный позитивный эффект связан с хирургическим лечением изначально локализованных, т.е. прогностически более благоприятных процессов.

При диффузном нерезектабельном поражении изучается эффективность различных вариантов эмболизации печени: трансартериальная эмболиза-ция, трансартериальная химиоэмболизация и трансартериальная радиоэмболизация. В настоящее время нет рандомизированных исследований, сравнивающих ТАРЭ с ТАХЭ. Работы, проведенные в различных центрах, указывают на практически идентичную эффективность данных методик. Частичный и полный ответы при таких видах лечения отмечается в 33-67 % случаев, при этом лечение эффективно как при карциноидах, так и НЭО поджелудочной железы. При выполнении трансартериальной радиоэмболизация используют стеклянные микрошарики, которые содержат капсулированный 90Y. Радиофармпрепарат подводится к очагам, в

результате чего опухолевые клетки, подвергаясь облучения, разрушаются, а кровеносные сосуды, их снабжающие тромбируются. Данная процедура считается наименее опасной, так как не вызывает в отличие от других методик развитие ишемического гепатита. Kennedy A. в 2008 г. представил результаты многоцентрового исследования эффективности лечения 148 больных при помощи ТАРЭ 90Y. Объективный клинически значимый ответ зарегистрирован в 63 % случаев, а медиана выживаемости достигла 70 мес.

Место трансплантации печени в алгоритме лечения больных с диссеминированными формами НЭО ЖКТ пока остается неясным. В большинстве центров зарегистрирована высокая частота послеоперационной летальности (10-20 %). В мета-анализе, опубликованном Lehnert T. (1998), общая 5-летняя выживаемость составила 47 %, при этом безрецидивная выживаемость равнялась только 24 %. В другом мультицентровом исследовании безрецидивная выживаемость достигла лишь 20 % (Le Treut Y., 2008). Учитывая такие низкие показатели безрецидивной выживаемости, трансплантация печени пока широкого применения не получила.

Таким образом, оперативное вмешательство является неотъемлемым компонентом лечения больных НЭО ЖКТ. В отличие от многих других солидных опухолей при нейроэндокринной патологии крайне важным является как максимальное удаление первичной опухоли, так и регионарных и отдаленных метастазов. Наличие метастазов может приводить к местным и системным осложнениям, обусловленным гормональной функциональной активностью оставшихся опухолевых очагов. Эти осложнения усугубляют течение основного процесса и являются причиной ухудшения показателей выживаемости и качества жизни больных.

Системное лечение нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта

Ведущим методом лечения НЭО ЖКТ по-прежнему остается хирургическое вмешательство. Как указано выше, даже циторедуктивные операции при диссеминированном процессе позволяют улучшить качество жизни и показатели выживаемости без прогрессирования у определенной группы больных. Однако НЭО ЖКТ являются гетерогенной патологией, поэтому результаты такого лечения зависят от локализации первичной опухоли, степени ее дифференцировки, а также многих других факторов. Таким образом, один лишь хирургический подход не позволяет существенно улучшить отдаленные результаты лечения у больных с мест-но-распространенным неоперабельным и/или метастатическим процессом.

В настоящее время продолжается изучение эффективности системного лечения больных с НЭО ЖКТ, включающего как уже традиционные методы (аналоги соматостатина, иммунотерапия, химиотерапия), так и таргетные подходы. Системное лечение при изучаемой патологии преследует две ос-

новные цели. Первая - непосредственное цитоток-сическое и цитостатическое воздействие на опухолевый процесс, вторая - купирование симптомов, обусловленных гиперпродукцией соответствующих гормонов и пептидов. Лечение гормонального синдрома позволяет не только улучшить качество жизни больных, но и предотвратить смертельно опасные последствия избыточной патологической секреции гормонов.

Важную роль в лечении функционально активных НЭО ЖКТ играют аналоги соматостатина, которые подавляют секрецию гормонов и пептидов, уменьшают секрецию и моторику желудка, обладают сосудосуживающим и другими эффектами. Эти эффекты опосредованы воздействием препаратов на специфические мембранные рецепторы. В настоящее время выделяют пять различных подтипов рецепторов соматостатина (рССТ1-рССТ5) Каждый из рецепторов играет свою биологическую роль, контролируя гормональную активность опухоли, а также процессы клеточной пролиферации и апоптоза. Более чем в 80 % случаев данные рецепторы обнаруживают как в первичной опухоли, так и ее метастазах. Наиболее распространенные аналоги соматостатина октреотид, ланреотид и сандо-статин LAR оказывают максимальное ингибирую-щее действие на рецепторы 2 подтипа, в меньшей степени - на рецепторы 3 и 5 подтипов. Таким образом, аналоги соматостатина обладают не только антисекреторным действием, но и непосредственно противоопухолевым [107].

В большом количестве исследований доказана антисекреторная активность октреотида и лан-реотида при карциноидном и других нейроэндок-ринных синдромах, сопровождающих такие группы опухолей как випомы, глюкагономы, инсулиномы и другие функционально активные НЭО ЖКТ. Уменьшение симптомов функциональной активности отмечено у 8-100 % больных с НЭО поджелудочной железы и у 54-88 % - с карциноидами различных локализаций [53; 74; 95].

Антипролиферативная активность октреоти-да и ланреотида установлена в серии нерандомизированных исследований. При этом в большинстве работ отмечена стабилизация процесса (45 %), однако полный регресс зарегистрирован лишь в единичных (1 %) случаях [30; 107]. По результатам анализа базы данных SEER прием октреотида больными с диссеминированными формами НЭО в пределах 12 мес. от момента первичной диагностики достоверно улучшает показатели выживаемости по сравнению с пациентами, не получавшими препарат (медиана общей выживаемости 35,4 мес. против 20,3 мес. соответственно). В этой же работе проведен многофакторный анализ, который показал, что на прогноз заболевания кроме факта лечения аналогами соматостатина играют такие показатели как наличие функциональной активности опухоли, возраст, пол, локализация первичной опухоли и наличие операции [24]. Однако наиболее интересные результаты получены в рамках серии протоколов PROMID [91]. В данном исследовании па-

циенты с метастатическими формами НЭО ЖКТ были рандомизированы в две группы (плацебо против октреотида LAR 30 мг). Отмечено статистически достоверное увеличение медианы времени до прогрессирования с 6 мес. в группе плацебо до 14.3 мес. в лечебной группе [91]. Подобное рандомизированное исследование было проведено в рамках протокола CLARINET. Больные с высоко и умеренно дифференцированными функционально неактивными метастатическими формами НЭО были рандомизированы в лечебную группу, получавшую ланреотида аутогель 120 мг и группу плацебо. Медиана времени до прогрессирования в первой группе составила 32,8 мес., в то время как в группе плацебо данный показатель не превысил 14 мес. [63]. Существенных побочных эффектов, кроме диареи, выявлено не было. В работе Chui S. (2014) показано, что эффективность лечения аналогами сомато-статина носит доза-зависимый характер. В частности, показатели общей выживаемости оказались выше в группе больных, получавших октреотид в дозе 30 мг и более, по сравнению с меньшей дозой (83 против 46 мес. соответственно).

Несомненный интерес представляет применение радиоактивного октреотида в высоких цито-токсических дозировках. Лечение проводят после подтверждения наличия в опухоли соматостатино-вых рецепторов, которые позволяют выявить очаги патологического накопления радифармпрепарата. В настоящее время активно изучается эффективность синтетических аналогов соматостатина, меченых различными изотопами: mIn - октреотид, mY -ланреотид, 1231-МЙБГ, 90Y - DOTATOC. Сравнительно недавно начали использовать 177Lu - DOTA-Туг3-октреотат. По данным Kwekkeboom D. объективный клинически значимый ответ при данном виде лечения зафиксирован в 30 % случаев, а среднее время до прогрессирования составило 40 месяцев [54].

Радиотерапия позволяет стабилизировать рост опухоли, уменьшить очаги в печени и других органах, а также может приводить к купированию болевого синдрома при метастазах в кости.

Несмотря на применение новых аналогов соматостатина и улучшение показателей выживаемости без прогрессирования, частота полных рег-рессов остается низкой и по данным разных авторов не может преодолеть 1-5 %-ный барьер [29]. Такие результаты явились базисом для поиска более эффективных комбинаций. Одной из таких комбинаций явилось сочетание аналогов сомато-статина с интерфероном-альфа. Впервые данный агент был исследован в качестве монотерапии при НЭО в начале 1980-х гг. - Oberg K. в 1983 и Eriksson B. в 1986 [75; 76]. Был выявлен убедительный симптоматический эффект препарата, сопровождавшийся улучшением биохимических показателей у более чем 50 % больных. При этом объективный клинический эффект зарегистрирован в 4-10 % случаев, а стабилизация процесса отмечена у 40-60 % больных. Впоследствии вначале in vitro, а затем в клинических исследованиях выявлен синергизм

при комбинации интерферона-альфа с аналогами соматостатина. В одном из исследований при развитии резистентности к октреотиду добавление интерферона-альфа привело к блокаде симптомов заболевания у 67 % пациентов [31]. Было проведено три рандомизированных исследования сравнивающих эффективность монотерапии аналогами соматостатина и их комбинации с интерфероном-альфа. В двух исследованиях с октреотидом (4,5 и 5 млн. единиц 3 раза в неделю) было зарегистрировано недостоверное увеличение показателей выживаемости в группе комбинированного лечения, в третьем исследовании - с ланреотидом - улучшения показателей выживаемости не отмечено. Объективный ответ в обеих группах не превысил 6-7% [16; 30; 48]. Таким образом, комбинация препаратов явно обладает существенным симптоматическим эффектом, несколько увеличивает показатели выживаемости, однако истинный регресс вызывает лишь в единичных случаях.

Уже многие годы ведется поиск цитоста-тических средств и комбинаций, способных улучшить отдаленные результаты лечения НЭО. Пока не удалось добиться существенных результатов при всех формах НЭО ЖКТ, однако определенные успехи достигнуты в лечении НЭО поджелудочной железы.

Чувствительность к химиотерапии во многом зависит от локализации первичной опухоли и степени ее дифференцировки. В первых работах, посвященных лечению НЭО поджелудочной железы, доказана эффективность стрептозотоцина. В начале 1970-80 гг. было проведено два рандомизированных исследования (БСОв), которые показали, что комбинация СТР+5-ФУ приводит к более значимому увеличению частоты клинических ответов по сравнению с монохимиотерапией СТР - 63 % против 36 соответственно, а комбинация СТР+доксурубицин превосходит по эффективности схему СТР+5-ФУ - 69 % против 45 соответственно [49; 52; 69; 107]. Однако данные исследования были подвергнуты критике, так как клинический ответ авторы работ оценивали на основании данных физикального осмотра без применения объективных методов лучевой диагностики. Впоследствии данные, полученные на основании рентгенологического мониторинга, показали, что клинический ответ при использовании комбинации СТР+ 5-ФУ+доксорубицин не превышает 39 % с медианой времени до прогрессирования 9,3 мес. Схожие результаты получены в отношении дакарбазина, в исследовании ЯашапаШап Я. клиническая эффективность которого в монорежиме составила 34 % [89]. Комбинация СТР+дакарбазин также оказалась относительно эффективной, но неблагоприятный токсический профиль не позволил ввести данную схему в клиническую практику. Последние годы предпочтение отдают алкилирующему агенту темо-золомиду, который в комбинации с талидомидом позволяет (Ки1ке., 2006) получить клинически значимый ответ в 45 % случаев НЭО поджелудочной железы [52]. При комбинации препарата с капеци-

табином клинический ответ получен у 70 % больных, а медиана выживаемости без прогрессирова-ния составила 18 мес., при этом серьезные побочные эффекты зарегистрированы лишь в 12 % случаев [107].

Что касается карциноидов (особенно - высо-кодифференцированных), эффективность их цито-статической терапии пока остается на низком уровне. В частности, клинически значимый ответ при применении комбинации темозоломид+талидомид не превышает 7 %. Низкодифференцированные формы карциноидов более чувствительны к цито-статикам. В ряде исследований выявлена эффективность платиносодержащих схем при лечении карциноидов. Однако данный эффект касался прежде всего низкодифференцированных опухолей и составлял 42-67 %; при высокодифференцирован-ных опухолях он равнялся лишь 7 %. Медиана выживаемости без прогрессирования составила всего 8-9 мес. При использовании комбинации темозола-мид+капецитабин по данным Ре1хо1о Я. (2014) медиана выживаемости при карциноидах вне зависимости от степени дифференцировки оказалась еще ниже, составив лишь 3,1 месяца [84].

Учитывая низкую чувствительность карци-ноидов к большинству вышеперечисленных препаратов, было решено оценить эффективность цито-статиков из группы таксанов и ингибиторов топои-зомеразы у больных с метастатическими карцинои-дами. Данная группа препаратов хорошо себя зарекомендовала при целом ряде солидных опухолей. Однако результаты исследования, представленного Ки1ке М., (2004) указывают на незначительную противоопухолевую активность доцетаксела [52]. Клинически значимых ответов не получено, а показатели выживаемости без прогрессирования не превысили 10 мес. Похожие данные получены Аше11 8. (2001) при оценке эффективности паклитаксела [14]. Также выявлена низкая противоопухолевая активность агента на фоне достаточно высокой частоты гематологической токсичности, при этом медиана выживаемости без прогрессирования составила лишь 3,2 мес. Тот же автор (2004) указывает на низкую эффективность топотекана у больных с карциноидами. В исследовании не получено объективных клинически значимых ответов, медиана времени до прогрессирования равнялась всего 4,2 мес., а частота гематологических осложнений приближалась к 80 % [52].

Таким образом, удалось добиться определенных успехов в отношении цитостатической терапии НЭО поджелудочной железы, однако не отмечается пока существенного прогресса в лечении других НЭО ЖКТ.

Изучение различных сигнальных путей, участвующих в клеточной пролиферации и механизмах апоптоза, выявили, что тТОЯ-протеинкиназа серин-треониновой специфичности, является компонентом патогенеза нейроэндокринных опухолей. Данный факт послужил основой для изучения эффективности ингибиторов тТОЯ у больных с НЭО ЖКТ. Наиболее крупные исследования прошли в

рамках протоколов КАБ1АОТ-2 и КАБ1АОТ-3. Была изучена эффективность, безопасность и переносимость ингибитора тТОЯ эверолимуса у больных с карциноидами и НЭО поджелудочной железы [120].

В исследование ЯАБ1АМТ-2 429 пациентов с НЭО (с карциноидным синдромом) были рандоми-зированы в две группы: первая - получали эверо-лимус и октреотид, вторая - октреотид и плацебо. Медиана выживаемости без прогрессирования равнялась 16,4 мес. и 11,3 мес. соответственно. Таким образом, добавления в схему лечения больных НЭО с сопутствующим карциноидным синдромом эверолимуса улучшило показатель выживаемости без прогрессирования на 23 %.

В исследование ЯАБ1АМТ-3 было включено 410 пациентов с НЭО поджелудочной железы, рандомизированных в две группы: первая - получали эверолимус, вторая - плацебо. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 11 мес. и 4,6 мес. соответственно.

Медиана общей выживаемости равнялась 44 мес. и 37,7 мес. соответственно. Отличия показателей общей выживаемости оказались статистически незначимыми, что было связано с переводом больных из группы плацебо в момент прогрессирования процесса в группу эверолимуса. При этом эффективность эверолимуса не зависела от предшествующего цитостатического лечения, в том числе -и от лечения аналогами соматостатина [120].

Горбуновой В. А. и соавт. была оценена эффективность эверолимуса у больных НЭО различных локализаций, ранее получавших многократные курсы химиотерапии и биотерапии. Авторы делают вывод об эффективности препарата в группе больных с неблагоприятным прогнозом, однако высказывают мнение о необходимости назначения эверо-лимуса в первой линии лечения, так как после нескольких линий предшествующего системного лечения его эффективность может снижаться [2].

Таким образом, получены впечатляющие результаты лечения больных НЭО ЖКТ тТОЯ-ингибиторами.

Наилучшие показатели выживаемости зарегистрированы при НЭО поджелудочной железы. Лечение карциноидов пока не столь эффективно, однако включение в схему лечения данной патологии помимо аналогов соматостатина тТОЯ-ингибиторов позволяет в какой-то мере увеличить показатели выживаемости без прогрессирования.

При нейроэндокринных опухолях выявлена повышенная активность белка УБвР, а также высокая экспрессия тирозинкиназных рецепторов (УБвРЯ) на поверхности опухолевых клеток. Выявлено, что сверхэкспрессия УБвБ коррелирует с быстрым прогрессированием и неблагоприятным прогнозом при НЭО. Соответственно был инициирован поиск рычагов воздействие на УБвР-сигнальный путь канцерогенеза. В настоящее время исследуется эффективность ряда таргетных агентов в лечении данной патологии: моноклональных антител и ингибиторов рецепторов тирозин киназы.

Бевацизумаб - моноклональное антитело, направленное на ингибирование факторов роста эндотелиальных сосудов. Yao J. et al. (2008) было проведено рандомизированное исследование эффективности данного агента у больных с метастатическими формами НЭО (карциноидами). Пациенты были рандомизированы в две группы: первая -получали бевацизумаб, а вторая - пегилированный интерферон-б2Ь в течение 18 нед. После 18 нед. обе группы больных переходили на прием комбинации данных препаратов. Выживаемость без прогресси-рования в течение данного периода составила 95 % и 68 % соответственно. Клинически значимый ответ был объективно подтвержден в 18 % случаев в группе бевацизумаба [119]. В 2011 году Castellano et al. представили данные об эффективности сочетания бевацизумаба с мультикиназным ингибитором сорафенибом. Последний подавляет как внутриклеточные киназы (BRAF), так и расположенные на клеточной стенке рецепторные тирозинкиназы (VEGFR1; 2; 3; KIT, PDGFR). В исследование было включено 44 больных с неоперабельными НЭО, перенесших ранее химиотерапию. Согласно критериям RECIST, клинически значимый эффект был получен в 9,8 % случаев, а медиана выживаемости без прогрессирования составила 12,4 мес. Такая двойная блокада ангиогенеза показала свою клиническую эффективность, которая, к сожалению, сопровождалась и ростом токсичности (III-IV степень: ладонно-подошвенный синдром - 20,5 %; астения - 15,9 %). Выявлена чувствительность НЭО поджелудочной железы к другому мультики-назному ингибитору, сунитинибу. Было проведено мультицентровое, рандомизированное исследование (Raymond E., 2011) эффективности данного агента при метастатических высокодифференциро-ванных формах НЭО поджелудочной железы. Согласно рандомизации, больные получали сунити-ниб или плацебо. Медиана выживаемости до про-грессирования составила 11,4 мес. и 5,5 мес. соответственно. Объективный клинически значимый ответ был зарегистрирован в 9,3 % случаев в группе сунитиниба и не отмечен в группе плацебо. Показатели общей выживаемости также оказались выше в группе сунитиниба. Данное исследование было прервано досрочно из-за высокой частоты побоч-

Список литературы

ных эффектов и летальных исходов в группе плацебо, а также из-за существенной разницы в показателях выживаемости в данных группах [90].

Таким образом, за последние годы значительно расширился спектр терапевтических агентов, к которым в той или иной степени чувствительны нейроэндокринные опухоли ЖКТ. Широко применяются новые поколения аналогов сомато-статина, используется иммунотерапия, химиотерапия, биотерапия, а также системная радиотерапия. Однако крупных рандомизированных исследований, оценивающих эффективность различных комбинаций или изучающих целесообразность последовательного назначение данных групп препаратов пока явно недостаточно. Отчасти это связано с относительной редкостью изучаемой патологии, ее длительным латентным течением, а также зачастую - со слишком поздней диагностикой заболевания. В результате в настоящее время нет четких алгоритмов диагностики и лечения НЭО ЖКТ. Учитывая достижения в области системного лечения нейро-эндокринных опухолей, в настоящее время есть предпосылки для перехода к персонифицированному лечению. В большинстве современных работ, посвященных лечению данной патологии, учитываются два основных прогностических и предик-тивных фактора: локализация первичной опухоли и степень ее дифференцировки. Действительно, результаты практически всех исследований указывают на относительно высокую чувствительность к системной терапии высокодифференцированных форм НЭО поджелудочной железы, умеренную -низкодифференцированных форм карциноидов и низкую - высокодифференцированных карцинои-дов. Однако, анализируя данный материал, можно выявить подгруппы пациентов, обладающих абсолютно разной, независимой от локализации и степени дифференцировки, чувствительностью к системной терапии. Задача последующих исследований - определить маркеры, которые не только помогут определить прогноз заболевания, но и смогут предсказать чувствительность к тому или иному виду системного лечения, т.е. позволят персонифицировать терапию нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта.

1. Гилязутдинов И. А. Опухоли гормонально-зависимых и гормонопродуцирующих органов // И. А. Ги-лязутдинов, Р.Ш. Хасанов. - М.: МЕДпресс-информ, 2004. - 464 с.

2. Горбунова В.А. О прошлом, настоящем и будущем таргетной терапии // Эффективная фармакотерапия. - 2013 - №24 - с. 4-6

3. Гуревич JI.E. Иммуногистохимическая диагностика опухолей поджелудочной железы // Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. Под ред. C.B. Петрова, Н.Т. Райхлина. - 3-е изд., доп. и перераб. - Казань, 2004. - С. 76-92.

4. Имянитов Е.Н. Принципы индивидуализации противоопухолевой терапии // Практическая онкология Т.14, №4, 2013

5. Имянитов Е.Н. Стандартные и потенциальные предиктивные маркеры при опухолях желудочно-кишечного тракта //Практическая онкология Т.13, №4 - 2012, с 219-228

6. Кузин Н.М. Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы // Кузин Н.М., Егоров А.В. - М.:

Медицина, 2001. - 208 с.

7. Мерабишвили В. М. Сравнительные данные пятилетней выживаемости больных злокачественными новообразованиями желудочно-кишечного тракта, леченных в специализированных онкологических учреждениях и хирургических стационарах общей лечебной сети // - С. 269-273.

8. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека / Под. ред. НА. Краевского, А.В. Смольян-никова Д.С Саркисова. - 4-е изд. перераб. и доп. - М.: Медицина, 1993. - 688 с.

9. Райхлин Н.Т APUD - система (диффузная эндокринная система): основные представления, эндок-ринно-клеточные опухоли (апудомы), иммуногистохимическая диагностика / Н.Т. Райхлин // Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. Под ред. СВ. Петрова, Н. Т. Райхлина. - 3-е изд., доп. и перераб. - Казань, 2004. - С. 337-350.

10. Райхлин, Н.Т. АПУД-система в норме и патологии / Н.Т. Райхлин // Материалы науч. конф. актуальные вопросы морфогенеза в норме и патологии. Клиническая морфология новообразований эндокринных желез. - Москва, 2005. - С. 203-207.

11. Симоненко В.Б. Карциноиды и нейроэндокринные опухоли // В.Б. Симоненко, П. А. Дулин, М.А. Маканин. - Москва, ОАО «Издательство Медицина», 2008. - 176 с.

12. Уранова Е. В., Лебкова Н. П. Ультраструктура В-клеточных опухолей поджелудочной железы (инсулином инсулярных карциноидов) // Арх. патологии. - 1977. - №8. - С. 54 -60.

13. Al-Khafaji B., Noffsinger A.E., Miller M.A., DeVoe G., Stemmermann G.N., Fenoglio-Preiser C. Immuno-histologic analysis of gastrointestinal and pulmonary carcinoid tumors. // Hum. Pathol. - 1998. - N 29. - P. 992.

14. Ansell S.M., Pitot H.C., Burch P.A., Kvols L.K., Mahoney M.R., Rubin J. A Phase II study of high-dose pa-clitaxel in patients with advanced neuroendocrine tumors // Cancer. - 2001. - Vol. 91 (8). - P. 1543-1548.

15. Araki Y., Isomoto H., Shirouzu K. Clinical efficacy of video-assisted gasless transanal endoscopic microsurgery (ТЕМ) for rectal carcinoid tumor // Surg Endosc. - 2001. - Vol. 15 (4). - P. 402-404.

16. Arnold R. Endocrine tumours of the gastrointestinal tract. Introduction: definition, historical aspects, classification, staging, prognosis and therapeutic options. // Best Pract Res Clin Gastroenterol - 2005- 19 -P.491-505

17. Bartos M., Narebski J.M., Kaczka K., Pomorski L. Colorectal carcinoid tumors own experience. // Neoplasma. - 2000. - Vol. 47 (6). - P. 409-12.

18. Bektas H., Länger F., Piso P., Werner U., Musholt T.J., Lehner F., Becker T., Klempnauer J. Neuroendocrine tumors of the stomach. Surgery therapy and prognosis // J. Chirurg. - 2002. - Vol. 73(4). -P. 331-335.

19. Bellutti M., Fry L.C., Schmitt J., Seemann M., Klose S., Malfertheiner P., Mönkemüller K. Detection of Neuroendocrine Tumors of the Small Bowel by Double Balloon Enteroscopy // Dig. Dis.Sci. - 2009. Vol 54(4). - P. 1050-1058.

20. Bilimoria K.Y., Tomlinson J.S., Merkow R.P., et al. Clinicopathologic features and treatment trends of pancreatic neuroendocrine tumors: analysis of 9,821 patients. // J. Gastrointest. Surg - 2007 - Vol. 11(11) - P 1460-1467.

21. Boudreaux J.P., Klimstra D.S., Hassan M.M., et al. The NANETS consensus guideline for the diagnosis and management of neuroendocrine tumors: well-differentiated neuroendocrine tumors of the jejunum, ileum, appendix, and cecum. // Pancreas. 2010 ; 39(6):753-766

22. Carnaille B, Nocaudie M, Pattou F, Huglo D, Deveaux M, Marchandise X, Proye C. Scintiscans and carcinoid tumors // Surgery - 1994. - Vol. 116 (6). - P. 1118-1121.

23. Carvalheira A.F., Welsch U., Pearse A.G. Cytochemical and ultrastructural observations on the argentaffin and argyrophil cells of the gastro-intestinal tract in mammals, and their place in the APUD series of poly-peptide-secreting cells. Histochemie. - 1968 - Vol. 14(1). - P. 33-46.

24. Cheng H., Leblond C.P. Origin, differentiation and renewal of the four main epithelial cell types in the mouse small intestine. // Am. J. Anat. - 1974. - Vol. 141 (4). - P. 503-519.

25. Crocetti E., Paci E. Malignant carcinoids in the USA, SEER 1992-1999. An epidemiological study with 6830 cases. // Eur. J. Cancer Prev. - 2003. - Vol. 12 (3). - P. 191-194.

26. De Angelis C., Carucci P., Repici A., Rizzetto M. Endo sonography in decision making and management of gastrointestinal endocrine tumors // Eur. J. Ultrasound. - 1999. - Vol. 10(2-3). -P. 139-150.

27. Del Valle J. Zollinger-Ellison syndrome. In: Yamada T, Alpers DH, Kalloo AN, Kaplowitz N, Owyang C, Powell DW, / Textbook of Gastroenterology. 5-th ed. West Sussex, UK: Wiley-Blackwell; 2009 - P 9821004

28. Dominguez S., Denys A., Madeira I., Hammel P., Vilgrain V., Menu Y., Bernades P., Ruszniewski P. Hepatic arterial chemoembolization with streptozotocin in patients with metastatic digestive endocrine tumours // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2000. - Vol. 12(2). - P. 151-157.

29. Ducreux M., Ruszniewski P., Chayvialle J.A., Blumberg J., Cloarec D., Michel H., Raymond J.M., Dupas J.L., Gouerou H., Jian R., Genestin E., Hammel P., Rougier P. The antitumoral effect of the long-acting somatostatin analog lanreotide in neuroendocrine tumors // Am. J. Gastroenterol. - 2000. - Vol. 95(11). -P. 3276-3281.

30. Faiss S., Pape U.F., Böhmig M., Dörffel Y., Mansmann U., Golder W., Riecken E.O., Wiedenmann B. Pro-

spective, randomized, multicenter trial on the antiproliferative effect of lanreotide, interferon alfa, and their combination for therapy of metastatic neuroendocrine gastroenteropancreatic tumors--the International Lanreotide and Interferon Alfa Study Group. // J. Clin. Oncol. - 2003 - Vol.21(14) - 2689-96.

31. Frank M., Klose K.J., Wied M., Ishaque N., Schade-Brittinger C., Arnold R. Combination therapy with octreotide and alpha-interferon: effect on tumor growth in metastatic endocrine gastroenteropancreatic tumors. // Am. J. Gastroenterol. - 1999 May - 94 (5) - 1381 -7.

32. Fykse V., Sandvik A.K., Qvigstad G., Falkmer S.E., Syversen U., Waldum H.L. Treatment of ECL cell carcinoids with octreotide LAR // Scand. J. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 39 (7). -P. 621-628.

33. Goldin S.B., Aston J., Wahi M.M. Sporadically occurring functional pancreatic endocrine tumors: review of recent literature. // Curr. Opin. Oncol. 2008 - 20 (1) - P.25-33

34. Gould M., Johnson R.J. Computed tomography of abdominal carcinoid tumor // Br. J. Radiol. - 1986. - Vol. 59. - P. 881.

35. Gould V.E., Linnoila R.I., Memoli V.A., Warren W.H. Neuroendocrine cells and neuroendocrine neoplasms of the lung. // Pathol. Annu. - 1983. - 18 Pt 1. - P. 87-330.

36. Gulec S.A., Mountcastle T.S., Frey D., Cundiff J.D., Mathews E., Anthony L., O'Leary J.P., Boudreaux J.P. Cytoreductive surgery in patients with advanced-stage carcinoid tumors. // Am. Surg. - 2002. - Vol. 68 (8).

- P. 667-671.

37. Gupta S., Yao J.C., Ahrar K., Wallace M.J., Morello F.A., Madoff D.C., Murthy R., Hicks M.E., Ajani J.A. Hepatic artery embolization and chemoembolization for treatment of patients with metastatic carcinoid tumors: the M.D. Anderson experience // Cancer - 2003. - Vol. 9(4). - P. 261-267.

38. Hellman P., Lundstrom T., Ohrvall U., Eriksson B., Skogseid B., Oberg K., Tiensuu Janson E., Akerstrom G. Effect of surgery on the outcome of midgut carcinoid disease with lymph node and liver metastases // World J. Surg. - 2002. - Vol. 26 (8). - P. 991-997.

39. Higashino K., Iishi H., Narahara H., Uedo N., Yano H., Ishiguro S., Tatsuta M. Endoscopic Resection with a two-channel videoendoscope for gastric carcinoid tumors // Hepatogastroenterology. - 2004. - Vol. 51 (55).

- P. 269-272.

40. Ito H., Perez A., Brooks D.C., Osteen R.T., Zinner M.J., Moore F.D. Jr, Ashley S.W., Whang E.E. Surgical treatment of small bowel cancer: a 20-year single institution experience // J. Gastrointest. Surg. - 2003. -Vol. 7(7). - P. 925-930.

41. Jensen R.T., Berna M.J., Bingham D.B., Norton J.A. Inherited pancreatic endocrine tumor syndromes: advances in molecular pathogenesis, diagnosis, management, and controversies. // Cancer - 2008 - 113 (7 suppl) - P. 1807-1843.

42. Jensen R.T., Metz D.C. Gastrointestinal neuroendocrine tumors: pancreatic endocrine tumors. Gastroen-terology. 2008;135(5):1469-1492 Jirasek T., Mandys V. Carcinoids of the gastrointestinal tract: importance of determining differentiation and proliferation markers. // Cesk. Patol. - 2003. - Vol. 39 (2). - P. 47-53.

43. Jordan P.H., Barroso A., Sweeney J. Gastric carcinoids in patients with hypergastrinemia. // J. Am. Coll. Surg. - 2004. - Vol. 199 (4). - P. 552-555.

44. Kalkner K.M., Janson E.T., Nilsson S., Carlsson S., Oberg K., Westlin J.E. Somatostatin receptor scintigra-phy in patients with carcinoid tumors: comparison between radioligand uptake and tumor markers // Cancer Res. - 1995. - Vol. 1 (55). - P. 5801-5804.

45. Kaltsas G.A., Besser G.M., Grossman A.B. The diagnosis and medical management of advanced neuroendocrine tumors.// Endocr Rev. - 2004 - Vol.25(3) - P. 458-511.

46. Klimstra DS, Modlin IR, Adsay N, et al. Pathology reporting of neuroendocrine tumors: application of the Delphic Consensus Process to the development of a minimum pathology data set. Am. J. Surg. Pathol. 2010;34(3):300-313

47. Kloppel G., Perren A., Heitz P.U. The gastroenteropancreatic neuroendocrine cell system and its tumors: The WHO classification// Ann NY Acad. Sci. - 2004 - 1014- P 13-27

48. Kolby L., Persson G., Franzen S., Ahren B. Randomized clinical trial of the effect of interferon alpha on survival in patients with disseminated midgut carcinoid tumours // Br. J. Surg. - 2003. - Vol. 90 (6). - P. 687-693

49. Kouvaraki M., Ajani J., Hoff P., et al. Fluorouracil, doxorubicin, and streptozocin in the treatment of patients with locally advanced and metastatic pancreatic endocrine carcinomas. // J. Clin. Oncol. - 2004 - 22 -P.4762-4771,

50. Kressel H.Y. Strategies for magnetic resonance imaging of focal liver disease // Radiol. Clin. North. Am. -1988. - Vol. 26 (3) - P. 607-615.

51. Krstic M., Sumarac M., Diklic A., Tatic S., Pavlovic A., Tomic D., Micic D., Kendereski A., Milinic N., Petakov M. Endoscopic ultrasonography (EUS) in preoperative localization of neuroendocrine tumors (NET) of the pancreas // Acta. Chir. Jugosl. - 2005. - Vol. 52 (1). - P. 97-100.

52. Kulke M.H., Kim H., Stuart K., Clark J.W., Ryan D.P., Vincitore M., Mayer R.J., Fuchs C.S. A phase II study of docetaxel in patients with metastatic carcinoid tumors // Cancer Invest. - 2004. - Vol. 22 (3). - P. 53-59.

53. Kvols L, Glusman E, Hahn EA, O" berg K, Anthony L, O'Dorisio TM, De Herder W, Darby CH, McBride

K & Wiedenmann B 2007 The effects of pasireotide (S0M230) on health-related quality of life in patients with metastatic carcinoid tumors refractory or resistant to octreotide. Journal of Clinical Oncology 25 4558 (C131).

54. Kwekkeboom D.J., Krenning E.P., Lebtahi R., et al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: peptide receptor radionuclide therapy with radiolabeled somatostatin analogs. // Neuroendocrinology - 2009 - Vol. 90(2) - P 220-226

55. Li C.C., Hirowaka M., Qian Z.R., Xu B., Sano T. Expression of E-cadherin, b-catenin, and Ki67 in goblet cell carcinoids of the appendix: an immunohistochemical study with clinical correlation // Endocr. Pathol. -2002. - Vol. 13(1). - P. 47-58.

56. Li X.B., Ge Z.Z., Dai J., Gao Y.J., Liu W.Z., Hu Y.B., Xiao S.D. The role of capsule endoscopy combmed with double-balloon enteroscopy in diagnosis of small bowel diseases. // Chin Med. J (Engl). - 2007. - Vol. 120 (1). - P. 30-35.

57. Lubensky I. Endocrine Pancreas // In: Endocrin Pathology. - 2000. -P. 205-235.

58. Machado N.O., Chopra P., Pande G. Appendiceal tumour-retrospective clinicopathological analysis // Trop. Gastroenterol. -2004. - Vol. 25 (1). - P. 36-39.

59. Maeda K., Maruta M., Utsumi T., Sato H., Masumori K., Koide Y. Minimally invasive transanal surgery for localized rectal carcinoid tumors. // Tech. Coloproctol. - 2002. - Vol. 6 (1). - P. 33-36.

60. Maeda K., Maruta M., Utsumi T., Sato H., Masumori K., Matsumoto M. Minimally invasive surgery for carcinoid tumors in the rectum/ // Biomed. Pharmacother. 2002. - Vol.56. Suppl 1. - P: 222-226.

61. Maggard M.A., O'Connell J.B., Ko C.Y. Updated population-based review of carcinoid tumors // Ann. Surg.

- 2004. - Vol. 240 (1). -P. 117-122.

62. Marrache F., Vullierme M.P., Roy C., El A.Y., Couvelard A., O'Toole D., Mitry E., Hentic O., Hammel P., Levy P. et al. Arterial phase enhancement and body mass index are predictors of response to chemoemboli-sation for liver metastases of endocrine tumours. // British Journal of Cancer - 2007 - Vol. 96 - P.49-55.

63. Martyn E. Caplin, D.M., Marianne Pavel, M.D., Jaroslaw B. Cwikla, M.D., Ph.D., Alexandria T. Phan, M.D., Markus Raderer, M.D., Eva Sedlackova, M.D., Guillaume Cadiot, M.D., Ph.D., Edward M. Wolin, M.D., Jaume Capdevila, M.D. Lanreotide in Metastatic Enteropancreatic Neuroendocrine Tumors // N. Engl. J. Med. - 2014 Jul - 371 - P. 224-233

64. Mathonnet M. Gastrointestinal carcinoid tumors: a multi-technique diagnostic approach // J. Chir (Paris). -2007. - Vol. 144 (4). - P. 287-292.

65. McCusker M.E. Primary malignant neoplasms of the appendix: a population-based study from the surveillance, epidemiology and end-results program, 1973-1998 / M.E. McCusker, T.R. Cote, L.X. Clegg, L.H. Sobin // Cancer. - 2002 Jun 15. - Vol. 94, N12. - P. 3307-12.

66. McCusker M.E., Cote T.R., Clegg L.X., Sobin L.H. Primary malignant neoplasms of the appendix: a population-based study from the surveillance, epidemiology and end-results program, 1973-1998 // Cancer. -2002. - Vol. 94 (12). - P. 3307-3312.

67. Meko J.B., Doherty G.M., Siegel B.A., Norton J.A. Evaluation of somatostatin-receptor scintigraphy for detecting neuroendocrine tumors. // Surgery. - 1996. - Vol. 120 (6). - P. 975-983.

68. Modlin I.M., Lye K.D., Kidd M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors // Cancer. - 2003. - Vol. 97 (4). - P. 934-959.

69. Moertel C., Hanley J., Johnson L. Streptozocin alone compared with streptozocin plus fluorouracil in the treatment of advanced islet-cell carcinoma. // N. Engl. J. Med. - 1980 - 303 - P. 1189-94

70. Mukherjee J.J., Kaltsas G.A., Islam N., Plowman P.N., Foley R., Hikmat J., Britton K.E., Jenkins P.J., Chew S.L., Monson J.P. et al. Treatment of metastatic carcinoid tumours, pheochromocytoma, paraganglioma and medullary carcinoma of the thyroid with (131)I-meta-iodobenzylguanidine [(131)I-mIBG]. // Clinical Endocrinology - 2001 - Vol. 55 - P.47-60.

71. Nagai T., R. Torlshima H. Nakashima et al. Saline-assisted endoscopic resection of rectal carcinoids: cap aspiration method versus simple snare resection // Endoscopy. - 2004. - Vol. 36, 1ST3. -P. 202-5.

72. Nave H., Mossinger E., Feist H. Surgery as primary treatment in patients with liver metastases from carcinoid tumors: a retrospective, unicentric study over 13 years. // Surgery - 2001 - Vol. 129 - P.170-175

73. Nishigami T., Yamada M., Nakasho K., Yamamura M., Satomi M., Uematsu K., Ri G., Mizuta T., Fuku-moto H. Carcinoid tumor of the gallbladder // Intern. Med. - 1996. - Vol. 35 (12). - P. 953-956.

74. O'Toole D., Saveanu A., Couvelard A., Gunz G., Enjalbert A., Jaquet P., Ruszniewski P. The analysis of quantitative expression of somatostatin and dopamine receptors in gastro-entero-pancreatic tumours opens new therapeutic strategies. // European Journal of Endocrinology - 2006 - Vol. 155 - P. 849-57.

75. Oberg K, Eriksson B. Medical treatment of neuroendocrine gut and pancreatic tumors. // Acta Oncol. - 1989

- 28 (3) - P 425-431.

76. Oberg K., Funa K., Alm G.. Effects of leukocyte interferon on clinical symptoms and hormone levels in patients with mid-gut carcinoid tumors and carcinoid syndrome. // N. Engl. J. Med. - 1983 Jul 21 - 309 (3) -P. 129-33.

77. Ong SL, Garcea G, Pollard CA, et al. A fuller understanding of pancreatic neuroendocrine tumours combined with aggressive management improves outcome. / Pancreatology - 2009 - Vol 9(5) - P. 583-600.

78. Ono A., Fujii T., Saito Y., Matsuda T., Lee D.T., Gotoda T., Saito D. Endoscopic submucosal resection of rectal carcinoid tumors with a ligation device. // Gastrointest. Endosc. - 2003. - Vol. 57(4). - P. 583-7.

79. Osaka M., Soga J., Suzuki T. Statistical analysis of endocrine granule size in gastrointestinal carcinoids // Med. Electron. Microsc. - 2001. - Vol. 34 (1). - P. 71-6.

80. Osamura, R.Y. Dispersed Neuroendocrine Cells and Their Tumors / R.Y. Osamura // Endocrine Pathology. - 2000. - P .11-27.

81. O'Toole D., Ducreux M., Bommelaer G., Wemeau J.L., Bouché O., Catus F., Blumberg J., Ruszniewski P. Treatment of carcinoid syndrome: a prospective crossover evaluation of lanreotide versus octreotide in terms of efficacy, patient acceptability, and tolerance. // Cancer. - 2000. - Vol. 88 (4). - P. 770-776.

82. Papotti M., Bongiovanni M., Volante M., Allia E., Landolfi S., Helboe L., Schindler M., Expression of somatostatin receptor types 1- 5 in 81 cases of gastrointestinal and pancreatic endocrine tumors. A correlative immunohistochemical and reverse-transcriptase polymerase chain reaction analysis // Virchows Archives - 2002 - 440 - P 461-475.

83. Pearse A.G. Common cytochemical and ultrastructural characteristics of cells producing polypeptide hormones (the APUD series) and their relevance to thyroid and ultimobranchial C cells and calcitonin. Proc R Soc Lond B Biol Sci. 1968. - Vol. 170(1018). - P. 71-80.

84. Peixoto R.D., Noonan K.L., Pavlovich P., Kennecke H.F., Lim H.J.. Outcomes of patients treated with capecitabine and temozolamide for advanced pancreatic neuroendocrine tumors (PNETs) and non-PNETs. // J. Gastrointest Oncol. - 2014 Aug - 5 (4) - P.247-52.

85. Plöckinger U, Rindi G, Arnold R, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of neuroendocrine gastrointestinal tumours. A consensus statement on behalf of the European Neuroendocrine Tumour Society (ENETS). // Neuroendocrinology. - 2004 - Vol 80(6) - P 394-424

86. Primary and secondary liver endocrine tumors: clinical presentation, surgical approach and outcome / Z.S. el Rassi, L. Ferdinand, R.M. Mohsine et al. // Hepatogastroenterology - 2002 Sep-Oct. - Vol. 49, N47. - P. 1340-6.

87. Proye C., Malvaux P., Pattou F., Filoche B., Godchaux J.M., Maunoury V., Palazzo L., Huglo D. Noninvasive imaging of insulinomas and gastrinomas with endoscopic ultrasonography and somatostatin receptor scintigraphy. // Surgery - 1998 - Vol. 124 - P 1134-1144.

88. Quaedvlieg P. F., Visser O., Lamers C. B. et al. Epidemiology and survival in patients with carcinoid disease in The Netherlands. An epidemiological study with 2391 patients // Ann. Oncol. - 2001. - Vol. 12. - P. 1295-1300.

89. Ramanathan R., Cnaan A., Hahn R., Carbone P., Haller D. (2001) Phase II trial of dacarbazine (DTIC) in advanced pancreatic islet cell carcinoma. Study of the Eastern Cooperative Oncology Group-E6282. // Ann. Oncol. - 12 - P.1139-1143.

90. Raymond E., Dahan L., Raoul J.L., Bang Y.J., Borbath I., Lombard-Bohas C., Valle J., Metrakos P., Smith D., Vinik A., Chen J.S., Hörsch D., Hammel P., Wiedenmann B., Van Cutsem E., Patyna S., Lu D.R., Blanckmeister C., Chao R., Ruszniewski P. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. // N. Engl. J. Med. - 2011 Feb 10 - 364(6) - P.501-13.

91. Rinke A., Müller H.H., Schade-Brittinger C., Klose K.J., Barth P., Wied M., Mayer C., Aminossadati B., Pape U.F., Bläker M., Harder J., Arnold C., Gress T., Arnold R.; PROMID Study Group Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group // J. Clin. Oncol. - 2009 - 27(28) - 4656-63. doi: 10.1200/Jœ.2009.22.8510.

92. Roche A., Girish B.V., de Baère T., Baudin E., Boige V., Elias D., Lasser P., Schlumberger M., Ducreux M. Trans-catheter arterial chemoembolization as first-line treatment for hepatic metastases from endocrine tumors // Eur. Radiol. - 2003. - Vol. 13 (1). - P. 136-140.

93. Rohaizak M., Farndon J.R. Use of octreotide and lanreotide in the treatment of symptomatic non-resectable carcinoid tumours // ANZ J. Surg. - 2002. - Vol. 72 (9). - P. 635-8.

94. Roth T., Marmorale A., Gavelli A., Huguet C. The surgical treatment of liver metastasis of carcinoid tumors // Ann. Chir. - 2002. -Vol. 127 (10). - P. 783-7855.

95. Rubin J., Ajani J., Schirmer W. Octreotide acetate long-acting formulation versus open-label subcutaneous octreotide acetate in malignant carcinoid syndrome // J. Clin. Oncol. - 1999. - Vol. 17 (2). - P. 600-6.

96. Rudrick, B. Carcinoid tumor of the renal pelvis: report of a case with positive urine cytology / B. Rudrick, G.K. Nguyen, W.H. Lakey // Diagn. Cytopathol. - 1995, Jun. - Vol. 12, N4. - P. 360-3.

97. S.K. Libutti Pancreatic neuroendocrine tumors associated with von Hippel-Lindau disease: Diagnostic and management recommendations / S.K. Libutti, P.L. Choyke, D.L. Bartlett et al. // Surgery. - 1998. - Vol. 124. - P. 1153.

98. Sarmiento J.M. et al. Surgical treatment of neuroendocrine metastases to the liver: a plea for resection to increase survival. // J. Am. Coll. Surg. - 2003 -Vol. 197 - P.29-37

99. Scarpa A, Mantovani, W, Capelli P, et al. Pancreatic endocrine tumors: improved TNM staging and histopa-thological grading permit a clinically efficient prognostic stratification of patients. Mod. Pathol. 2010;23(6):824-833

100.Schell S.R., Camp E.R., Caridi J.G., Hawkins I.F. Jr. Hepatic artery embolization for control of symptoms, octreotide requirements, and tumor progression in metastatic carcinoid tumors // J. Gastrointest. Surg. -2002. - Vol. 6(5). - P. 664-670.

101.Schillaci O., Scopinaro F., Angeletti S., Tavolaro R., Danieli R., Annibale B., Gualdi G., Delle Fave G. SPECT improves accuracy of somatostatin receptor scintigraphy in abdominal carcinoid tumors // J. Nucl. Med. - 1996. - Vol. 37 (9). - P. 1452-1456.

102.Schindl M., Kaczirek K., Passler C., Kaserer K., Prager G., Scheuba C., Raderer M., Niederle B. Treatment of small intestinal neuroendocrine tumors: is an extended multimodal approach justified? // World J. Surg. -2002. - Vol. 26 (8). - P. 976-984.

103.Soga, J. Carcinoids of the rectum: an evaluation of 1271 reported cases / J. Soga // Surg. Today. - 1997. -Vol.27, N2. - P. 112-9.

104.Solcia E., Kloppel G., Sobin L.H. Histological Typing of Endocrine Tumors. // World Health Organization, International Histological Classification of Tumors, Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg. - 2000.

105.Stancu M., Wu T.T., Wallace C., Houlihan P.S., Hamilton SR.., Rashid A. Genetic alterations in goblet cell carcinoids of the vermiform appendix and comparison with gastrointestinal carcinoid tumors. // Mod. Pathol. - 2003. - Vol. 16 (12). - P. 1189-1198.

106.Stinner B., Rothmund M. Neuroendocrine tumours (carcinoids) of the appendix // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 19 (5). - P. 729-738.

107.Strosberg J, Gardner N, Kvols L. Survival and prognostic factor analysis in patients with metastatic pancreatic endocrine carcinomas. // Pancreas. 2009; 38(3) : 255-258

108.Strosberg J.R., Cheema A., Weber J., Han G., Coppola D., Kvols L.K. Prognostic validity of a novel American Joint Committee on Cancer Staging Classification for pancreatic neuroendocrine tumors. // J. Clin. Oncol. - 2011 Aug - 29 (22) - 3044-9.

109.Sugimoto K., Oosawa S., Furuta T., Arai H., Sato Y., Ikuma M., Yamada M., Suzuki M., Hanai H., Kaneko E. Multiple endocrine neoplasia type 1 accompanied by duodenal carcinoid tumors and hypergastrinemia: a familial case // Intern. Med. - 1995. - Vol. 34 (7). - P. 649-653.

110.Szijj I., Csapo Z., Laszlo F.A., Kovacs K. Medullary cancer of the thyroid gland associated with hypercorti-cism. // Cancer. - 1969. - Vol. 24(1). - P. 167-173.

111.Taal B.G., Hoefnagel C.A., Valdes Olmos R.A., Boot H., Beijnen J.H. Palliative effect of metaiodobenzyl-guanidine in metastatic carcinoid tumors // J. Clin. Oncol. - 1996. - Vol. 14 (6). - P. 1829-38.

112.Tomassetti P., Migliori M., Corinaldesi R., Gullo L. Treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours with octreotide LAR // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2000. - Vol. 14 (5). - P. 557-60.

113.Tomassetti P., Migliori M., Lalli S., Campana D., Tomassetti V., Corinaldesi R. Epidemiology, clinical features and diagnosis of gastroenteropancreatic endocrine tumours. // Ann. Oncol. - 2001. - Vol. 12. Suppl. 2. - P. 95-9.

114.Tsujimoto H, Ichikura T, Nagao S, Sato T, Ono S, Aiko S, et al. Minimally invasive surgery for resection of duodenal carcinoid tumors: endoscopic full-thickness resection under laparoscopic observation. // Surg En-dosc - 2010 - Vol. 24 - P 471-4

115.Van der Lely A.J., de Herder W.W. Carcinoid syndrome: diagnosis and medical management // Arg. Bras. Endocrinol. Metabol. - 2005. - Vol. 49 (5). - P. 850-860.

116.Van Tuyl S.A., van Noorden J.T., Timmer R., Stolk M.F., Kuipers E.J., Taal B.G. Detection of small-bowel neuroendocrine tumors by video capsule endoscopy. // Gastrointest. Endosc. - 2006. - Vol. 64 (1). - P. 6672.

117.Varas Lorenzo M.J., Miquel Collell J.M., Maluenda Colomer M.D., Boix Valverde J., Armengol Miro J.R. Preoperative detection of gastrointestinal neuroendocrine tumors using endoscopic ultrasonography // Rev. Esp. Enferm. Dig. - 2006. - Vol. 98 (11). -P. 828-836.

118.Watanabe N., Seto H., Ishiki M., Shimizu M., Kageyama M., Wu Y.W., Nagayoshi T., Kamisaki Y., Kaki-shita M. I-123 MIBG imaging of metastatic carcinoid tumor from the rectum. // Clin. Nucl. Med. - 1995. -Vol. 20 (4). - P. 357-360.

119.Yao J.C., Lombard-Bohas C., Baudin E. et al. Daily oral everolimus activity in patients with metastatic pancreatic neuroendocrine tumors after failure of cytotoxic chemotherapy: a phase II trial // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28. No 1. P. 69-76.

120.Yao J.C., Shah M.H., Ito T. et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase III trial of everolimus in patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumors (PNET) (RADIANT-3) // 35th ESMO Congress Milan, 8-12 October 2010. Abstract: LBA9.

121.Zimmer T., Scherubl H., Faiss S., Stolzel U., Riecken E.O., Wiedenmann B. Endoscopic ultrasonography of neuroendocrine tumours // Digestion. - 2000. - Vol. 62. Suppl 1. - P. 45-50.

122.Zyromski N.J., Kendrick M.L., Nagorney D.M., Grant C.S., Donohue J.H., Farnell M.B., Thompson G.B., Farley D.R., Sarr M.G. Duodenal carcinoid tumors: how aggressive should we be? // J. Gastrointest. Surg. -2001. - Vol. 5 (6). - P. 588-593