CC BY
17
УДК 617.7-007.681-07
О.Н. ЛЕВАНОВА12, В.Г. ЛИХВАНцЕВА34, В.А. СОКОЛОВ1, Т.Е. БОРИСЕНКО5
Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова МЗ РФ, 390026, г. Рязань, ул. Высоковольтная, д. 9
2Областная клиническая больница имени Н.А. Семашко, 390005, г. Рязань, ул. Семашко, д. 3 3Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства, 125310, г. Москва, Волоколамское шоссе, д. 91
4Институт биохимической физики им. Н.Э. Эмануэля РАН, 119334, г. Москва, ул. Косыгина, д. 4 5Научно-исследовательский институт глазных болезней, 119021, г. Москва, ул. Россолимо, д. 11А
Возможности современных статистических методов регрессионнного анализа в прогнозе первичной открытоугольной глаукомы
Леванова Ольга Николаевна — врач-офтальмолог, тел. +7-920-631-86-71, е-mail: Levanova.olga2013@yandex.ru, ORCID ID: 0000-0001-9181-1340
Лихванцева Вера Геннадьевна — доктор медицинских наук, профессор кафедры офтальмологии, тел. +7-916-659-41-56, e-mail: likhvantseva-4@yandex.ru, ORCID ID: 0000-0003-2708-7217
Соколов Владимир Анатольевич — доктор медицинских наук, профессор кафедры глазных и ЛОР-болезней, тел. +7-903-835-53-07, e-mail: sva_sva@mail.ru
Борисенко Татьяна Евгеньевна — консультант-статистик, тел. +7-929-917-13-44, е-mail: borite@mail.ru, ORCID ID: 0000-0002-5016-5677
Обоснование исследования. Одним из основных направлений в решении проблемы первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) является раннее прогнозирование заболевания с целью профилактики слепоты и стабилизации патологического процесса.
Цель — разработка моделей прогноза риска развития и прогрессирования ПОУГ на основе индивидуальной комбинации факторов риска методом многомерного регрессионного анализа.
Материал и методы. Материалом для настоящего исследования служили 66 пациентов (132 глаза) (23 женщины и 43 мужчины) с впервые выявленной первичной открытоугольной глаукомой. В контрольную группу вошли 14 пациентов (8 мужчин и 6 женщин). Офтальмологическое обследование дополняли биохимическим исследованием слезной жидкости. Определяли концентрацию матриксной металлопротеиназы-2 (ММП-2) и матриксной металлопротеи-назы-9 (ММП-9) в слезной жидкости обоих глаз «сэндвич»-методом твердофазного иммуноферментного анализа.
Результаты. На основе всех значимых факторов риска, тесно сопряженных (при р<0,05) с развитием и прогресси-рованием ПОУГ, были составлены модели для расчета риска развития и прогрессирования ПОУГ.
Ключевые слова: первичная открытоугольная глаукома, регрессионные модели, матриксные металлопротеи-назы.
DOI: 10.32000/2072-1757-2018-16-5-168-172
(Для цитирования: Леванова О.Н., Лихванцева В.Г., Соколов В.А., Борисенко Т.Е. Возможности современных статистических методов регрессионного анализа в прогнозе первичной открытоугольной глаукомы. Практическая медицина. 2018. Том 16, № 5, C. 168-172)
| ОФТАЛЬМОЛОГИЯ. ОТОРИНОЛАРИНГОЛОГИ
я
O.N. LEVANOVA12, V.G. LIKHVANTSEVA34, V.A. SOKOLOV1, T.E. BORISENKO5
1I.P. Pavlov Ryazan State Medical University of the MH of RF, 9 Vysokovoltnaya Str., Ryazan, Russian Federation, 390026
2Ryazan Region Hospital named after N.A. Semashko, 3 Semashko Str., Ryazan, Russian Federation, 390005 institute for Advanced Training of Federal Medical-Biological Agency, 91 Volokolamskoye shosse, Moscow, Russian Federation, 125310
institute of Biochemical Physics named after N.E. Emanuel of the Russian Academy of Sciences, 4 Kosygin Str., Moscow, Russian Federation, 119334
5Research Institute of Eye Diseases, 11A Rossolimo Str., Moscow, Russian Federation, 119021
Capabilities of modern statistical methods of regression analysis in the prediction of primary open angle glaucoma
Levanova O.N. — ophthalmologist, tel. +7-920-631-86-71, е-mail: Levanova.olga2013@yandex.ru, ORCID ID: 0000-0001-9181-1340 Likhvantseva V.G. — D. Sc. (medicine), Professor of the Ophthalmology Department, tel. +7-916-659-41-56, e-mail: likhvantseva-4@yandex.ru, ORCID ID:0000-0003-2708-7217
Sokolov VA — D. Sc. (medicine), Professor of the Department of Ocular and ENT Diseases, tel. +7-903-835-53-07, e-mail: sva_sva@mail.ru
Borisenko T.E. — consultant-statistician, tel. +7-929-917-13-44, е-mail: borite@mail.ru, ORCID ID: 0000-0002-5016-5677
Background. One of the main directions in solving the problem of primary open-angle glaucoma (POAG) is the early prediction of the disease in order to prevent blindness and stabilize the pathological process.
Objective — to develop models for predicting the risk of POAG development and progression based on individual combination of risk factors by multivariate regression analysis.
Material and methods. We examined 66 patients (132 eyes) (23 women and 43 men) with newly diagnosed primary open-angle glaucoma. The control group consisted of 14 patients (8 men and 6 women). Ophthalmic examination was supplemented with biochemical study of the lacrimal fluid. Concentration of MMP-2 and MMP-9 in lacrimal fluid in both eyes was determined with "sandwich" method of solid-phase immunoferment analysis.
Results. Based on all risk factors closely connected (p<0.05) with POAG development and progression, models for calculating the risk of POAG development and progression were developed.
Key words: primary open-angle glaucoma, regression models, matrix metalloproteinases.
(For citation: Levanova O.N., Likhvantseva V.G., Borisenko T.E., Sokolov V.A. Capabilities of modern statistical methods of regression analysis in the prediction of primary open angle glaucoma. Practical Medicine. 2018. Vol. 16, no. 5, P. 168-172)
Введение
Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) является одной из главных причин слепоты и инвалидности по зрению во всем мире и остается на сегодняшний день важнейшей медицинской и социальной проблемой. Прогнозирование клинического течения ПОУГ с целью профилактики слепоты и стабилизации патологического процесса является одним из основных направлений в решении проблемы глаукомы. В активной разработке находится поиск биомаркеров ПОУГ, позволяющих прогнозировать вероятность развития заболевания и характер его индивидуального течения [1]. Так, публикации последних лет посвящены изучению роли матриксных металлопротеиназ (ММП) в патогенезе ПОУГ [2, 3].
В последнее время в области изучения глаукомы был достигнут значительный прогресс. Однако,
несмотря на это, часто при диагностике глаукомы сталкиваются с большими трудностями, которые очень сложно разрешить только с помощью классических методов медицины. Стали появляться работы, где в диагностике применяются различные компьютерные программы [4, 5]. Большую помощь могут также оказать и математические методы, отличающиеся большим многообразием. Для синтеза математической модели, характеризующей тот или иной диагностический процесс на основе законов распределения и значений вероятностей присутствия, могут использоваться методы регрессионного, кластерного, дискриминантного анализов [6].
Цель исследования — разработка моделей вероятности развития и прогрессирования пОУг методом многомерного линейного регрессионного анализа.
PHTHALMOLOGY. OTORHINOLARYNGOLOG1
т
Материал и методы
Материалом для настоящего исследования служили 66 пациентов (132 глаза) (23 женщины и 43 мужчины) с впервые выявленной поуг. Из них: на 34 глазах (26%) выявлена 1 стадия, на 35 (26,5%) — 2 стадия, на 35 — 3 стадия, и на 16 глазах (12%) — 4 стадия заболевания. На 12 глазах (9,09%) заболевание еще не проявилось, эти глаза были выделены в отдельную группу — группу облигатного риска развития поуг.
В контрольную группу вошли 14 пациентов (8 мужчин и 6 женщин, средний возраст 65,0±1,6 года). Группа контроля была рандомизирована по гендерному признаку, возрасту, распространенности сердечно-сосудистых и аутоиммунных заболеваний, аметропиям.
Критерия включения в исследования: впервые выявленная, нелеченная ПОУГ. Критерии исключения: нормотензивная, закрытоугольная и псев-доэксфоллиативная глаукома, операции, травмы, воспалительные заболевания глаз в анамнезе, заболевания сетчатки и зрительного нерва, помутнение оптических сред глаза, затрудняющие осмотр глазного дна, аметропии средней и высокой степени; тяжелая соматическая патология (инфаркт миокарда, инсульт, флеботромбоз), острые заболевания печени и почек, нейроэндокринные и психические заболевания.
Всем пациентам проводили офтальмологическое обследование: визометрию, биомикроскопию, авторефрактометрию, офтальмоскопию, тонометрию, тонографию («GlauTest-60»), компьютерную периметрию («OCTOPUS 900», Швейцария), оптическую когерентную томографию (ОКТ, Stratus 3000, производитель Zeiss, Германия).
Обследование дополняли биохимическими исследованиями слезной жидкости. Концентрацию ММП-2 и ММП-9 в слезе обоих глаз определяли «сэндвич»-методом твердофазного иммунофер-ментного анализа.
В базу данных вошли более 400 анализируемых показателей, включая результаты исследований.
Результаты
На основе всех значимых факторов риска, тесно сопряженных (при р<0,05) с развитием и прогрес-
сированием ПОУГ, были составлены модели. В них в соответствии с выявленными корреляциями были включены интересующие нас бинарные и количественные показатели, приведенные к бинарному виду (0 — норма, 1 — отклонение от нормы).
Прогноз вероятности прогрессирования ПОУГ с переходом с менее развитой стадии на более продвинутую стадию включал следующие предикторы: наследственность; ММП-2 (нг/мл); ММП-9 (нг/мл); Легкость оттока водянистой влаги (С) (мм3/мин), Продукция внутриглазной жидкости (мм3/мин), Средняя толщина сетчатки в височно-наружной зоне макулы (^т), Минимальный суточный показатель ВГД (мм рт. ст.), Суточная флуктуация ВГД (мм рт. ст.). Где наследственность — бинарный показатель с кодом: 0 — наследственность не отягощена, 1 — отягощена; ММП-2 и ММП-9 — количественные показатели металлопротеиназ-2 и -9 в слезе больного глаза.
В результирующей модели определения стадии ПОУГ два из семи показателей (Легкость оттока водянистой влаги и Средняя толщина сетчатки в ви-сочно-наружной зоне макулы) продемонстрировали отрицательную связь с прогнозируемым показателем, а остальные 5 показателей — положительную связь. Итоговое уравнение для определения/прогноза ПОУГ приняло следующий вид (Уравнение 1):
Уравнение 1
СТАДИЯ ПОУГ=1,18+0,102хММП-2+ 0,017хММП-9-3,463хЛегкость оттока водянистой влаги (С) (мм3/мин)+ 0,273х Продукция внутриглазной жидкости
(мм3/мин)-0,016хСредняя толщина сетчатки в височно-наружной зоне макулы (^т)+0,068хМинимальный суточный показатель ВГД (мм рт. ст.)+0,046хСуточная флуктуация ВГД (мм рт. ст.)
Общая значимость модели составила: р=0,0001 (т.е. р<0,001). Итоговая объясняющая способность: к^иаге=0,696 показывает, что данная модель объясняет около 70% индивидуальной вариабельности прогнозируемого показателя. Таким образом, стадия ПОУГ может быть спрогнозирована на осно-
Таблица 1.
Параметры линейной регрессии определения/прогнозирования стадии ПОУГ Table 1.
Parameters of the linear regression of the determination/prediction of the stage of primary open-angle glaucoma
Анализируемый показатель Коэффициент в уравнении 95% доверительный интервал (ДИ) для коэффициента Р — достоверность
Свободный член 1,18 -1,13; 3,48
Минимальное ВГД 0,068 0,013; 0,123 0,015
Суточная флуктуация ВГД 0,046 0,013; 0,079 0,007
Легкость оттока водянистой влаги (С) -3,463 -5,455; -1,472 0,001
Продукция внутриглазной жидкости 0,273 0,089; 0,456 0,004
Средняя толщина сетчатки в височно-наружной зоне макулы -0,016 -0,024; -0,009 0,000
ММП-9 0,017 0,012; 0,022 0,000
ММП-2 0,102 0,007; 0,196 0,035
Наследственность 0,551
Рисунок 1.
Прогностический анализ модели по стадиям ПОУГ Figure 1.
Predictive analysis of the model by stages of primary open-angle glaucoma
1 - Специфичность
AUC=0,409 для 1- й стадии ПОУГ
1 - Специфичность
AUC=0,571 для 2-й стадии ПОУГ
1 - Специфичность
AUC=0,825 для 3-й стадии ПОУГ
1 - Специфичность
AUC=0,906 для 4-й стадии ПОУГ
ве персонифицированных показателей конкретного глаза: ММП-2, ММП-9, легкости оттока водянистой влаги (С), продукции внутриглазной жидкости средней толщины сетчатки в височно-наружной зоне макулы, минимального суточного ВГД и суточной флуктуации ВГД.
Согласно представленной модели (см. табл. 1) в линейной регрессии наибольшее влияние в прогнозе стадии ПОУГ оказывает Легкость оттока водянистой влаги (С), имеющая отрицательный коэффициент (-3,5), затем следует Продукция внутриглазной жидкости с коэффициентом 0,273, затем ММП-2 с коэффициентом 0,102. Влияние остальных параметров более слабое: их коэффициенты менее 0,1.
Заметим, данная модель лучше прогнозировала вероятность прогрессирования заболевания на 2, 3, и 4 стадиях глаукомы, но проявляла низкую чувствительность на 1 стадии заболевания (рисунок 1: АиС<0,5).
Поэтому для определения наличия/прогнозирования развития глаукомы была разработана другая линейная регрессионная модель (уравнение 2), построенная на здоровых глазах группы контроля, глазах облигатного риска и глазах с 1 стадией ПОУГ.
Уравнение 2
ВЕРОЯТНОСТЬ РАЗВИТИЯ ГЛАУКОМЫ =
-1,494+0,137хНаследственносгь+0,017х MMП-9 (нг/мл)+0,071хМинимальный суточный показатель ВГД (мм рт. ст.)+0,055х Суточная флуктуация ВГД (мм рт. ст.) -0,984хЛегкость оттока водянистой влаги (С)
Как видно из представленных в таблице данных, из восьми факторов риска, первоначально включенных в модель, в прогнозе вероятности развития
PHTHALMOLOGY. OTORHINOLARYNGOLOG1
т
Таблица 2.
Параметры линейной регрессии манифестации ПОУГ Table 2.
Parameters of the linear regression of the determination/prediction of the stage of primary open-angle glaucoma
Анализируемый показатель Коэффициент B в уравнении 95% доверительный интервал (ДИ) для коэффициента В Р — достоверность
Свободный член -1,494 -2,767; -0,222
Минимальное ВГД 0,071 0,041; 0,101 0,000
Суточная флуктуация ВГД 0,055 0,037; 0,072 0,000
Легкость оттока водянистой влаги (С) -0,984 -1,948; -0,019 0,046
Продукция внутриглазной жидкости - - 0,191
Средняя толщина сетчатки в височно-наружной зоне макулы - - 0,904
ММП-9 0,017 0,012; 0,022 0,042
ММП-2 - - 0,585
Наследственность 0,137 0,03; 0,270 0,045
Рисунок 2.
Прогностическая оценка модели 2 — манифестации ПОУГ Figure 2.
Predictive assessment of Model 2 - onset of primary open-angle glaucoma
важности повышения уровня продукции ММП-9 как на этапе манифестации заболевания, так и на этапе его прогрессирования. Представленные данные позволяют считать ММП-9 высоко достоверным, информативным и независимым маркером риска развития и прогрессирования ПОУГ.
Метод моделирования представляется ценным информативным инструментом для оценки влияния разных факторов риска, их патогенного потенциала в сложившейся персонализированной комбинации, а главное позволяет выработать адекватную стратегию и тактику ведения больного с учетом вероятности прогрессирования.
В целом, представленные данные позволяют прийти к следующим выводам:
1. Разработанные модели представляются высокоточной и надежной технологией прогнозирования вероятности развития и прогрессирования ПОУГ на основе персонализированной комбинации факторов риска методом многомерного линейного регрессионного анализа.
2. Представленные регрессионные уравнения являются высоко информативным и надежным инструментом для изучения вектора воздействия и оценки «силы» патогенного потенциала независимых факторов риска в сложившейся персонализированной комбинации.
ПОУГ только пять оказались статистически значимыми с р<0,05. Общая значимость модели составила: р=0,0001 (т.е. р<0,001). Итоговая объясняющая способность регрессионной модели равна Я^иаге 0,77, что объясняет 77% индивидуальной вариабельности показателя «наличие глаукомы» на основе измерения у конкретного глаза индивидуальных показателей: наследственности, ММП-9, минимального суточного показателя ВГД, суточной флуктуации ВГД.
Прогностическая оценка модели манифестирования ПОУГ оказалась высокой — АиС модели составила 0,966 (рис. 2).
Присутствие в модели вероятности развития глаукомы ММП-9 свидетельствует о высокой сопряженности связи этого показателя с реализацией прогнозируемого события. Его повышение проверено нами на большом клиническом материале. Присутствие ММП-9 в обеих моделях свидетельствует о
ЛИТЕРАТУРА
1. Graham K.L., Mc Cowan C., White A. Genetic and Biochemical Biomarkers in Canine Glaucoma // Vet. Pathol. — 2017. — Vol. 54, №2. — Р. 194-203.
2. Соколов В.А., Леванова О.Н. Роль матриксных металлопро-теиназ в патогенезе первичной открытоугольной глаукомы // Российский Медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. — Рязань. — 2013. — Т. 21, №2. — С. 136-141.
3. Белецкая И.С., Астахов С.Ю. Роль матриксных металло-протеиназ в патогенезе глаукомы // Офтальмол. ведомости. — 2015. — Т. 8, №3. — С. 28-43.
4. Gordon M.O., Torri V., Miglior S. Ocular Hypertension Treatment Study Group; European Glaucoma Prevention Study Group; Validated prediction model for the development of primary open-angle glaucoma in individuals with ocular hypertension // Ophthalmology. — 2007. — Vol. 114, №1. — Р. 10-19.
5. Солянникова О.В., Бердникова Е.В., Экгардт В.Ф., Болотов А.А., Тур Е.В. Прогнозирование динамики зрительных функций у больных первичной открытоугольной глаукомой // Офтальмологические ведомости. — 2015. — Т. 8, №1. — Р. 1-36.
6. Каримов Р.Н. Обработка экспериментальной информации. Учеб. пособие. Ч. 3. Многомерный анализ. — Саратов: СГТУ, 2000. — Р. 1-108.
я
