CC BY
25
УДК 617.7-007.681
О.Н. лЕВАНОВА1, В.А. соколов1, В.г. лиХВАНЦЕВА2, А.А. Никифоров1
1Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, 390026, г. Рязань, ул. Высоковольтная, д. 9
2Институт повышения квалификации ФМБА России, 125371, г. Москва, Волоколамское шоссе, д. 91
Корреляционный анализ клинических, морфометрических и функциональных показателей с матриксными металлопротеиназами-2 и -9 при первичной открытоугольной глаукоме
Яеванова Ольга Николаевна — аспирант кафедры глазных и ЛОР-болезней, тел. +7-920-631-86-71, e-mail: [email protected] Соколов Владимир Анатольевич — доктор медицинских наук, профессор кафедры глазных и ЛОР-болезней, тел. +7-903-835-53-07, е-mail: [email protected]
Яихванцева Вера геннадьевна — доктор медицинских наук, профессор кафедры офтальмологии, тел. +7-916-659-41-56, e-mail: [email protected]
Никифоров Александр Алексеевич — доцент кафедры фармакологии, заведующий центральной научно-исследовательской лабораторией, тел. +7-920-970-25-03, e-mail: [email protected]
В статье представлены результаты обследования 66 пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (120 глаз) и 14 пациентов группы контроля (28 глаз). Наряду с офтальмологическим обследованием определяли концентрацию ММП-2 и ММП-9 в слезной жидкости обоих глаз «сэндвич»-методом твердофазного иммуноферментного анализа. Дана характеристика клинических, функциональных и морфометрических показателей пациентов. Определены референтные значения концентраций ММП-2 и ММП-9 в слезе у группы контроля и у больных первичной открытоугольной глаукомой. Выявлена прямая сопряженная связь между ММП-2 и ММП-9 (коэффициент сопряженности k=0,647, р<0,001). Проведен корреляционный анализ уровней ММП-2 и ММП-9 с клиническими, морфометри-ческими и функциональными показателями. Результаты исследования свидетельствуют о взаимосвязи продукции ММП-2 и ММП-9 и подтверждают их возможное участие в патогенезе ПОУГ. Ключевые слова: глаукома, матриксные металлопротеиназы, слеза.
O.N. LEVANOVA1, V.A. SOKOLOV1, V.G. LIKHVANTSEVA2, А.А. NIKIFOROV1
1Ryazan State Medical University named after acad. I.P. Pavlov, 9 Vysokovoltnaya Str., Ryazan, Russian Federation, 390026
institute of Advanced Training of Federal Medical-Biological Agency of Russia, 91 Volokolamskoye shosse., Moscow, Russian Federation, 125371
Correlation analysis of clinical, morphometric and functional indicators with matrix metalloproteinase-2 and -9 in primary open angle glaucoma
levanova O.N. — postgraduate student of the Department of Ocular and ENT Diseases, tel. +7-920-631-86-71, e-mail: [email protected] Sokolov VA — D. Med. Sc., Professor of the Department of Ocular and ENT Diseases, tel. +7-903-835-53-07, е-mail: [email protected] likhvantseva V.G. — D. Med. Sc., Professor of the Ophthalmology Department, tel. +7-916-659-41-56, e-mail: [email protected] Nikiforov АА — Associate Professor of the Pharmacology Department, Head of Central Scientific-Research Laboratory, tel. +7-920-970-25-03, e-mail: [email protected]
The article presents the results of a survey of 66 patients with primary open angle glaucoma (120 eyes) and 14 patients of the control group (28 eyes). Along with ophthalmic examination, the concentration of MMP-2 and MMP-9 in the lacrimal fluid in both eyes were determined with «sandwich» ELISA technique. The characteristic of clinical, functional and morphometric parameters of patients is given. The reference values are determined of the concentrations of MMP-2 and MMP-9 in tears of the control group and in patients with primary open-angle glaucoma. The direct coupled connection was revealed between MMP-2 and MMP-9 (the coefficient of correlation k=0,647, p<0.001). The correlation analysis of the levels of MMP-2 and MMP-9 with clinical, morphometric and functional indicators was performed. The results of the study indicate the relationship between the MMP-2 and MMP-9 production and confirm their possible involvement in the pathogenesis of POAG.
Key words: glaucoma, matrix metalloproteinases, lacrimal fluid.
Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) является одной из главных причин слепоты и инвалидности по зрению во всем мире и остается на сегодняшний день важнейшей медицинской и социальной проблемой [1]. Несмотря на многочисленные исследования, молекулярные механизмы этого заболевания до конца не выяснены.
Важную роль в поддержании функций зрительного анализатора играет фиброзная оболочка глаза, состоящая из соединительной ткани, а также радужка и сосудистая оболочка, также относящиеся к соединительным тканям со специальными свойствами. Факты свидетельствуют о нарушении гомеостаза этих тканей. Основную роль в его регуляции отводят внеклеточному (экстрацеллюляр-ному — ЭЦМ) матриксу [2, 3]. На ЭЦМ возлагают ответственность за ремоделирование наиболее значимых для развития глаукомы структур глаза: трабекулярной сети, зоны увеосклерального пути оттока внутриглазной жидкости, перипапиллярной зоны диска зрительного нерва и решетчатой пластинки склеры [2-4].
При глаукоме перестройка тканей трабекулярной сети и решетчатой мембраны (РМ) склеры, нарастающая с возрастом, переходит из инволюционной физиологической в патологическую, что проявляется увеличением сопротивления оттоку внутриглазной жидкости, нарушением биомеханических свойств РМ и формированием экскавации [5-7]. Разрежение ЭЦМ с потерей нейроглии сетчатки и диска зрительного нерва (ДЗН) способствует гибели ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) и развитию зрительных дисфункций [8, 9].
Ведущим механизмом, определяющим скорость деградации ЭЦМ, является протеолиз. В нем принимают участие все классы протеиназ, однако, главную роль отводят металлопротеиназам (ММП). ММП способны расщеплять практически все типы коллагена и другие белки матрикса, включая про-теогликаны [10, 11].
ММП входят в семейство кальций- и цинксодер-жащих эндопротеаз. В зависимости от гидролизуе-мых субстратов, а также на основании первичной структуры и клеточной локализации, ММП подразделяют на коллагеназы, желатиназы, стромелизи-ны, матрилизины, ММП мембранного типа и другие, неклассифицированные ММП. Желатиназы ММП-2 и ММП-9 участвуют в расщеплении многих молекул ЭЦМ, включая коллагены IV, V, XI типов, ламинин базальных мембран. Главной особенностью этих ферментов является их способность гидролизовать денатурированные коллагены. В связи с чем, они играют основную роль на последних этапах каскада реакций по разрушению внеклеточного матрик-са [10, 12, 13]. Доказана гиперэкспрессия ММП при глаукоме в трабекулярной сети [14], в шлеммове канале [15], в сетчатке [16], решетчатой пластине
склеры и диске зрительного нерва [17]. Указанные факты поддерживают интерес исследователей к ММП при глаукоме. В этом аспекте изучение местной продукции предпочтительнее системной. Минимальная инвазивность при сборе материала делает слезу одним из самых удобных объектов для диагностики [18-20].
Цель исследования — изучить взаимосвязь клинических, морфометрических и функциональных показателей с ММП-2 и ММП-9 при ПОУГ.
Материал и методы исследований
Исследование проведено на 120 глазах больных ПОУГ, из них 34 глаза с начальной стадией, 35 глаз — с развитой, 35 — с далекозашедшей стадией и 16 глаз — с терминальной стадией ПОУГ. В контрольную группу вошли 14 пациентов (28 глаз), неимеющиеродственниковпервойлинии, страдающих глаукомой, с роговично-компенсиро-ванным внутриглазным давлением < 21 мм рт. ст., неизмененным ДЗН, нормальным состоянием слоя нервных волокон сетчатки и отсутствием дефектов полей зрения. Группа контроля была рандо-мизирована по гендерному признаку, возрасту, распространенности сердечно-сосудистых и аутоиммунных заболеваний, аметропиям.
Глаукому диагностировали на основании характерных изменений в ДЗН, выявляемых при офтальмоскопии (патологическое отклонение от нормы пропорций неврального ободка, глауком-ная экскавация ДЗН, перипапиллярная атрофия, клиновидные дефекты в слое нервных волокон сетчатки, примыкающие к краю ДЗН, геморрагии по краю ДзН), результатов стандартной автоматизированной периметрии. Принимали во внимание офтальмогипертензию.
Критериями включения были: пациенты с впервые выявленной ПОУГ, открытым допустимым углом передней камеры не меньше 30°, что подтверждалось в результате оптической когерентной томографии переднего отрезка глаза.
Критерии исключения: нормотензивная, закры-тоугольная и псевдоэксфоллиативная глаукома, операции, травмы, воспалительные и аутоиммунные заболевания глаз в анамнезе, заболевания сетчатки и зрительного нерва, помутнение роговицы, затрудняющие осмотр глазного дна, аметропия средней и высокой степени; тяжелая соматическая патология (инфаркт миокарда, инсульт, флеботромбоз), острые заболевания печени и почек, нейроэндокринные, психические заболевания.
Офтальмологическое обследование включало: визометрию, биомикроскопию, авторефрактометрию, офтальмоскопию, тонометрию, периметрию, оптическую когерентную томографию (ОКТ).
Таблица 1.
Клиническая характеристика обследуемых
Показатель Контроль (норма) ПОУГ I ПОУГ II ПОУГ III ПОУГ IV
Возраст 65,0 (1,6) 63,82 (6,88) р*н/д 63,91 (10,55) р**н/д 64,71 (6,89) р***н/д 62,94 (11,56) р****н/д
Острота зрения с коррекцией 0,96 (0,07) 0,92 (0,10) p*<0,05 0,75 (0,19) p**<0,001 0,22 (0,19) p***p<0,001 0,04 (0,09) p****<0,001
Внутриглазное давление (ВГД) 16,57 (2,94) 17,37 (3,93) р*н/д 18,90 (4,42) р**н/д 20,00 (3,48) р***н/д 20,56 (4,11) р****н/д
ВГД минимальное 16,68 (1,35) 20,12 (2,59) p*<0,001 21,03 (2,95) р**н/д 21,23 (2,92) р***н/д 21,50 (2,94) р****н/д
ВГД максимальное 18,76 (3,32) 29,82 (2,18) p*<0,001 29,55 (1,96) р**н/д 29,86 (1,94) р***н/д 29,75 (1,65) р****н/д
Размер суточных флуктуаций ВГД 2,16 (2,61) 9,68 (3,55) p*<0,001 8,45 (3,52) р**н/д 8,57 (3,64) р***н/д 8,06 (3,51) р****н/д
Средняятолщина фовеа 213,88 (19,71) 203,59 (21,65) p*<0,05 209,74 (17,69) р**н/д 194,60 (21,31) p***<0,01 190,06 (15,37) р****н/д
Общий макулярный объем (мм3) 7,07 (0,31) 6,59 (0,39) p*<0,001 6,53 (0,40) р**н/д 6,08 (0,36) p***<0,001 5,89 (0,32) p****<0,01
Средняя толщина СНВС 96,19 (8,84) 89,11 (9,79) p*<0,01 68,69 (10,69) p**<0,001 49,77 (7,15) p***<0,001 42,04 (6,62) p****<0,001
Средняя толщина СНВС в верхних отделах 112,63 (16,83) 107,21 (15,81) р*н/д 85,51 (21,00) p**<0,001 57,00 (12,40) p***<0,001 50,75 (7,62) p****<0,05
Средняя толщина СНВС в нижних отделах 126,50 (13,37) 109,24 (20,47) p*<0,001 76,77 (22,01) p**<0,1 53,71 (14,35) p***<0,001 42,81 (12,09) p****<0,05
Площадь экскавации 0,39 (0,29) 0,58 (0,47) p*<0,05 0,85 (0.46) p**<0,05 1,42 (0,60) p***<0,001 1,58 (0,41) р****н/д
Отношение экскавации к ДЗН 0,4 (0,09) 0,57 (0,17) p*<0,01 0,66 (0,14) p**<0,05 0,81 (0,12) p***<0,001 0,86 (0,06) p****<0,05
Отношение экскавации/ горизонтальный размер ДЗН 0,51 (0,17) 0,58 (0,20) p*<0,1 0,69 (0,17) p**<0,05 0,82 (0,15) p***<0,01 0,88 (0,08) p****<0,1
Отношение экскавации/ вертикальный размер диска 0,51 (0,17) 0,60 (0,19) p*<0,05 0,70 (0.15) p**<0,05 0,85 (0,13) p***<0,001 0,89 (0,41)
Площадь нейроретинального пояска 1,36 (0,39) 1,23 (0,48) р*н/д 0,92 (0,36) p**<0,01 0,58 (0,34) p***<0,001 0,39 (0,19) p****<0,05
MD (meandeviation), дБ 1,08 (0,92) 4,30 (1,15) p*<0,001 8,49 (2.13) p**<0,001 15,07 (2,82) p***<0,001 23,19 (2,21) p****<0,001
MS (meansensitivity), дБ 25,96 (1.11) 22,71 (1,51) p*<0,001 18,03 (2,28) p**<0,001 11,59 (2,91) p***<0,001 3,35 (1,96) p****<0,001
SLV (corrected loss variance), дБ 2,23 (0,56) 3,47 (1,39) p*<0,001 5,21 (1,83) p**<0,001 7,63 (1,62) p***<0,001 5,26 (1,97) p****<0,001
ММП-2 (нг/мл) 2,64 (0,68) 2,89 (0,91) р*н/д 3,71 (1,27) p**<0,01 3,97 (1,62) р***н/д 4,0 (1,59) р****н/д
ММП-9 (нг/мл) 80,36 (14,65) 119,18 (17,04) p*<0,01 130,87 (24,18) p**<0,05 146,18 (25,44) p***<0,05 161,56 (21,81) p****<0,05
Примечания: указаны данные медианы и в скобках стандартное отклонение, фактический уровень значимости (p). p* — между группой контроля и ПОУГI, p** — между группой ПОУГI и группой ПОУГII, p*** — между группой ПОУГ II и группой ПОУГ III, p**** — между группой ПОУГ III и группой ПОУГ IV
Компьютерную периметрию проводили на автоматическом периметре «Octopus 900» с использованием стандартной программы для глаукомы 32. Использовали метод количественной статической периметрии с определением световой чувствительности в различных участках поля зрения с помощью неподвижных объектов переменной яркости. Анализировали три основных количественных показателя, отражающих состояние центрального поля зрения: MD (mean deviation) — среднее отклонение дефекта в анализируемой группе от возрастной нормы; MS (mean sensitivity) — средняя внутригрупповая светочувствительность; SLV (corrected loss variance) — корректированная внутригрупповая вариабельность снижения светочувствительности (отражает выраженность очаговых изменений).
Оптическую когерентную томографию (ОКТ) проводили на приборе Stratus OCT модель 3000 фирмы Zeiss. Протокол сканирования Macular Thickness Map включал 512 точек. Анализировали макулярный объем (мм3), среднюю толщину фовеа, слой нервных волокон сетчатки (RNFL Thickness), показатели средней толщины (Average Thickness) в верхнем и нижнем квадрантах, интерактивный анализ головки зрительного нерва (Optic Nerve Head) позволял определить диаметр диска зрительного нерва, площадь нейроретинального пояса, площадь и диаметр экскавации, соотношение экскавации и диска (Э/Д) по горизонтальному и вертикальному меридианам.
Концентрацию ММП-2 и ММП-9 в слезной жидкости (СЖ) обоих глаз определяли «сэндвич»-методом твердофазного иммуноферментного анализа. ММП-2 оценивали с помощью тест-набора фирмы «BCM Diagnostics», ММП-9 — реактивом фирмы «Bander Medsystems». Чувствительность для ММП-2 составляла 0,047 нг/мл, для ММП-9 — 0,156 нг/мл. Забор слезной жидкости проводили микропипеткой с одноразовыми стерильными наконечниками без стимуляции слезопродукции.
Результаты исследования анализировали с помощью пакета прикладных статистических программ SAS (Statistical Analysis System, SAS Institute Inc., США) с применением стандартных алгоритмов вариационной статистики, включая корреляционный анализ и анализ таблиц сопряженности, а также различные типы межгруппового сравнения распределений изучаемых показателей.
Результаты исследований
На первом этапе в группе контроля были определены референтные значения нормы. Рандомизация группы контроля по гендерному признаку, возрасту, распространенности сердечно-сосудистых и
аутоиммунных заболеваний и аметропиям позволяла сделать это максимально точно. Коридор вариабельности значений в норме для ММП-2 составлял 2,0-4,0 нг/мл, для ММП-9 — 60,0-110,0 нг/мл.
В популяции больных с различными стадиями глаукомы концентрация ММП-2 и ММП-9 в слезе оказалась достоверно более высокой. Характеристика пациентов с ПОУГ представлена в таблице 1. Было установлено, что средне-групповые показатели металлопротеиназ-2 и -9 увеличиваются по мере прогрессирования ПОУГ (табл. 1). Достоверное повышение концентрации ММП-2 в слезе по сравнению с контролем появлялось только со второй стадии заболевания (р<0,001), показатели сохранялись повышенными на 3 и 4 стадии процесса (р<0,001 и р<0,01). Иными словами, ПОУГ не манифестировала на фоне высокого уровня продукции ММП-2 в слезной жидкости, но переход заболевания с менее продвинутой (первой) на более развитую (вторую или третью) стадию сопровождался ростом концентрации ММП-2. Продукция ММП-9, имела сходную закономерность с увеличением концентрации от стадии к стадии. Однако достоверная разница по сравнению с контролем проявлялась, начиная с первой стадии заболевания.
Корреляционный анализ продукции обеих ма-триксных металлопротеиназ выявил взаимосвязь между ними. Так, лица с повышенным уровнем ММП-9 (>130,0 нг/мл) в слезе отличались высокой продукцией ММП-2 (табл. 2). Группа глаз с повышенным уровнем ММП-9 в слезе отличалась наибольшей пропорцией глаз (81,82%) с высокими значениями ММП-2 (>4,0 нг/мл). Кроме того, выявлена прямая сопряженная связь между ММП-2 и ММП-9 (коэффициент сопряженности к=0,647, р<0,001) (табл. 2).
Высокая концентрация ММП-2 и ММП-9 в слезе глаз с глаукомой указывала на возможное участие этих ферментов в патологическом процессе. Будучи маркером активности воспаления и деградации ЭКМ, дестабилизации клеток и повреждения тканей, высокая концентрация ММП-2 и ММП-9 могли свидетельствовать о начале ремоделирования тканей на уровне трабекулярной сети, сетчатки и головки зрительного нерва. Для проверки версии был проведен корреляционный анализ между экспертными критериями ранней инструментальной диагностики ПОУГ, отражающей морфометрические и функциональные признаки ремоделирования сетчатки и зрительного нерва. Результаты выявленных корреляций приведены в таблице 3.
Как видно из представленных в таблице 3 данных, ММП-2 и ММП-9 прямо коррелировали с ВГД,
Таблица 2.
Продукция ММП-2 во взаимосвязи с продукцией ММП-9
Показатель Контроль Группа ПОУГ
ММП-2 2,0-4,0 нг/мл ММП-2 >4,0 нг/мл ММП-2 2,0-4,0 нг/мл ММП-2 >4,0 нг/мл
ММП-9 <90,0 нг/мл 17 (60,71%) 0 (0,00%) 0 (0,00%) 0 (0,00%)
ММП-9 90,0-130,0 нг/мл 11 (39,29%) 0 (0,00%) 54 (55,10%) 4 (18,18%)
ММП-9 >130,0 нг/мл 0 (0,00%) 0 (0,00%) 44 (44,90%) 18* (81,82%)
Всего 28 0 98 22
Примечание: * — достоверность различий от группы с низкой и умеренной концентрацией ММП-9 (90,0130,0 нг/мл) р<0,001
Таблица 3.
Корреляционный анализ (по Пирсону) количественных параметров ММП-2, ММП-9 с морфоме-трическими и функциональными параметрами
Морфометрические и клинико-функциональные параметры ММП-2 (нг/мл) ММП-9 (нг/мл)
Острота зрения с коррекцией -0,32996 -0,52938
<0,001 <0,001
Внутриглазное давление (ВГД) 0,25001 0,23292
<0,01 <0,01
ВГД минимальное 0,23509 0,41644
<0,01 <0,001
ВГД максимальное 0,22489 0,56142
<0,01 <0,001
Размер суточных флуктуаций ВГД 0,08901 0,35278
н/д <0,001
Средняя толщина фовеа -0,20756 -0,16891
<0,01 <0,05
Общий макулярный объем (мм3) -0,27251 -0,48461
<0,001 <0,001
Средняя толщина СНВС -0,38964 -0,59308
<0,001 <0,001
Средняя толщина СНВС в верхних отделах -0,31155 -0,53015
<0,001 <0,001
Средняя толщина СНВС в нижних отделах -0,40373 -0,57124
<0,001 <0,001
Площадь экскавации 0,36984 0,43462
<0,001 <0,001
Отношение экскавации к ДЗН 0,31095 0,44614
<0,001 <0,001
Отношение экскавации/горизонтальный размер ДЗН 0,29784 0,40315
<0,001 <0,001
Отношение экскавации/вертикальный размер диска 0,33069 0,44827
<0,001 <0,001
Площадь нейроретинального пояска -0,30358 -0,43025
<0,001 <0,001
MD (mean deviation) 0,33831 0,63614
<0,001 <0,001
MS (mean sensitivity) -0,3383 -0,63684
<0,001 <0,001
SLV (corrected loss variance) 0,27873 0,43984
<0,001 <0,001
его минимальным и максимальным значениями, его дью нейроретинального пояска (НРП), периметри-суточной флуктуацией, площадью экскавации и его ческим индексом 1^. отношением к размерам ДЗН, а также периметрическими индексами и SLV. Обратная корреля- Обсуждение результатов
ция прослеживалась с остротой зрения, со средней Публикации последних лет отражают дискуссию
толщиной сетчатки в фовеа, общим макулярным экспертов о первичности того или иного феноме-
объемом, средней толщиной слоя нервных волокон на. Согласно одной из версий, высокие концентра-
сетчатки в верхнем и нижнем ее отделах, с площа- ции металлопротеиназ-2 и -9 обуславливают пере-
стройку трабекулярного аппарата с затруднением оттока водянистой влаги и развитием офтальмоги-пертензии, что ускоряет прогрессирование оптической нейропатии [21, 22]. В этом случае гиперэкспрессия ММП-2 и ММП-9 должны предшествовать офтальмогипертензии.
По нашим данным, продукция ММП-9 повысилась практически одновременно с офтальмогипертензи-ей, о чем свидетельствует клинически значимое повышение уровня на 1 стадии заболевания. Учитывая, что гиперэкспрессия ММП-9 зафиксирована на 1 стадии, а ММП-2 — на 2 стадии заболевания, можно утверждать, что повышение продукции ММП-2 — это скорее сопряженный эпифеномен, развивающийся в ответ на гиперэкспрессию ММП-9.
Наряду с этим, более высокие значения ММП-2 и мМп-9 ассоциировались с морфометрическими и функциональными признаками отягощения гла-укомного процесса (табл. 3). Как известно, отрицательный тканевой гомеостаз, проявляющийся истончением сетчатки и/или отдельных ее структур (СНВС, фовеа, НРП) с уменьшением объема или площади ее топографических зон (макула, фовеа), увеличением экскавации ДЗН, сопровождается снижением зрительных функций.
Известно, что ММП-2 совместно с ММП-9 участвуют в деградации коллагена IV типа, главного компонента базальных мембран, фиброзно-соеди-нительной оболочки глаза и роговицы. ММП-2 может также разрушать другие типы коллагенов (V, VII и X), эластин и фибронектин, модулируя функции различных белков, например, расщеплять моноци-тарный хемотаксический белок-3, приводя к уменьшению воспаления и обеспечивая вазоконстрикцию [10, 14]. Заметим, этот фермент может оказывать как провоспалительный, так и противовоспалительный эффект в зависимости от его концентрации в тканях [23]. Будучи маркером активности воспаления и одновременно деградации ЭЦМ, дестабилизации клеток и повреждения тканей, повышенные уровни ММП-2 и ММП-9 ускоряют ремоделирование тканей на уровне трабекулярной сети, сетчатки и головки зрительного нерва. Очередность вступления ферментов свидетельствует о том, если гиперэкспрессия ММП-9 — это реакция глаза в ответ на патогенные механизмы ПОУГ, в то время как гиперэкспрессия ММП-2 — адаптационно-приспособительная реакция, направленная на ингибирование локального воспаления тканей глаза, развившегося на фоне деградации экстрацеллюлярного матрикса и повреждения тканей. Таким образом, результаты нашего исследования свидетельствуют о взаимосвязи продукции ММП-2 и ММП-9 и подтверждают их возможное участие в патогенезе ПОУГ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Tham Y.C., Li X., Wong T.Y., et al. Global prevalence of glaucoma and projections of glaucoma burden through 2040: a systematic review and meta-analysis // Ophthalmology. — 2014. — Vol. 121, №11. — Р. 2081-2090.
2. Gaton D.D., Sagara T., Lindsey J.D., Weinreb R.N. Matrix metalloproteinase-1 localization in the normal human uveoscleral pathway // Invest. Ophthalmol. Vis Sci. — 1999. — Vol. 40, №2. — Р. 363-369.
3. Liton P.B., Gonzalez P., Epstein D.L. The role of proteolytic cellular systems in trabecular meshwork homeostasis // Exp. Eye Res. — 2009. — Vol. 88, №4. — Р. 724-728.
4. Hussain A.A., Lee Y., Zhang J., Marshall J. Characterization of the gelatinase system of the laminar human optic nerve, and surrounding annulus of Bruch's membrane, choroid, and sclera // Invest. Ophthalmol. Vis Sci. — 2014. — Vol. 55, №4. — Р. 2358-2364.
5. Downs J.C., Roberts М^., Sigal I.A. Glaucomatous cupping of the lamina cribrosa: a review of the evidence for active progressive remodeling as a mechanism // Exp. Eye Res. — 2011. — Vol. 93, №2. — Р. 133-140.
6. Gold М^., Kansara S., Nagi K.S., et al. Age related changes in trabecular meshwork imaging // HPC B^ed. Research International. — 2013. — Р. 1-6.
7. Tektas O.Y., Lutjen Drecoll E. Structural changes of the trabecular meshwork in different kinds of glaucoma // Exp. Eye Res. — 2009. — Vol. 88, №4. — Р. 769-775.
8. Yuan L., Neufeld A.H. Activated microglia in the human glaucomatous optic nerve head // J. Neurosci Res. — 2001. — Vol. 64, №5. — Р. 523-532.
9. Yan X., Tezel G., Wax М.В., Edward D.P. Matrix metalloproteinases and tumor necrosis factor alpha in glaucomatous optic nerve head // Arch. Ophthalmol. — 2000. — Vol. 118, №5. — Р. 666-673.
10. Nagase H., Visse R., Murphy G. Structure and function of matrix metalloproteinases and T^Ps // Cardiovascular Research. —
2006. — Vol. 69, №3. — Р. 562-573.
11. Verma R.P., Hansch C. Matrix metalloproteinases (MMPs): chemical biological functions and (Q)SARs // Bioorg Med. Chem. —
2007. — Vol. 15, №6. — Р. 2223-2268.
12. Михеев А.В., Баскевич М.А. Роль матриксных металлопро-теиназ в развитии заболеваний легких // Наука Молодых (Eruditio Juvenium). — 2015. — №1. — Р. 106-115.
13. Соколов В.А., Леванова О.Н. Роль матриксных металло-протеиназ в патогенезе первичной открытоугольной глаукомы // Российский Медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. — 2013. — №2. — С. 136-141.
14. De Groef L. MMPs in the trabecular meshwork: promising targets for future glaucoma therapies? // Invest Ophthalmol. Vis Sci. — 2013. — Vol. 54, №12. — Р. 7756-7763.
15. Ronkoo S., Rekonen P., Kaarnirata K. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in the chamber angle of normal eyes and patient with primary open-angle glaucoma and exfoliation glaucoma. Greafe's Arch // Clin. Exp. Ophtalmology. — 2007. — Vol. 245, №5. — Р. 697-700.
16. De Groef L. MMPs in the neuroretina and optic nerve: modulators of glaucoma pathogenesis and repair? // Invest. Ophthalmol. Vis Sci. — 2014. — Vol. 55, №3. — Р. 1953-1964.
17. Xu S.L. Expression of matrix metalloproteinases and inhibitors on the scleral tissue of lamina cribrosa in rat with experimental chronic ocular hypertension // Zhonghua Yan KeZaZhi. — 2009. — Vol. 45, №3. — Р. 260-265.
18. An H.J., Ninonuevo М., Agilan J., et al. Glycomics analyses of tear fluid for the diagnostic detection of ocular rosacea // J. Proteome Res. — 2005. — Vol. 4, №6. — Р. 1981-1987.
19. Marcoulli М., Papas E., Cole N., Holden B.A. The diurnal variation of matrix metalloproteinase-9 and its associated factors in human tears // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2012. — Vol. 53, №3. — Р. 1479-1484.
20. Pieragostino D., Bucci S., Agnifili L., et al. Differential protein expression in tears of patients with primary open angle and pseudoexfoliative glaucoma // MolBiosyst. — 2012. — Vol. 8, №4. — Р. 1017-1028.
21. Alexander J.P. Expression of matrix metalloproteinases and inhibitor by human trabecular meshwork // Invest. Ophthamol Vis Sci. — 1991. — Vol. 32. — Р. 172-180.
22. Morgan W.H. The influence of cerebrospinal fluid pressure upon the lamina cribrosa tissue pressure gradient // Investigative Ophthalmology and Visual Science. — 1995. — №36. — Р. 1163-1172.
23. Le N.T. The dual personalities of matrix metalloproteinases in inflammation // Front Biosci. — 2007. — Vol. 12, №1. — Р. 475-1487.
