Научная статья на тему 'Возможности сохранения синусового ритма у больных с корригированным ревматическим пороком сердца'

Возможности сохранения синусового ритма у больных с корригированным ревматическим пороком сердца Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
194
23
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Е Е. Тюлькина, Т А. Кочергина, Л Г. Ежова, Ю Л. Караулова

В статье рассматривается тактика лечения пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) при клапанном пороке сердца, концепция медикаментозной терапии. Показано, что у пациентов с ревматическими поражениями клапанного аппарата своевременное оперативное лечение и максимально длительное сохранение синусового ритма определяют отдаленный прогноз заболевания.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Е Е. Тюлькина, Т А. Кочергина, Л Г. Ежова, Ю Л. Караулова

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

POSSIBILITY OF MAINTENANCE OF SINUS RHYTHM IN PATIENTS WITH CORRECTED VALVULAR DISEASE

The article is devoted to management of patients with atrial fibrillation (AF) and valvular disease after valve replacement. The electrical cardioversion and pharmacological treatment are discussed. The results showed that early intervention, prolonged maintenance of sinus rhythm determine late disease prognosis.

Текст научной работы на тему «Возможности сохранения синусового ритма у больных с корригированным ревматическим пороком сердца»

ВОЗМОЖНОСТИ СОХРАНЕНИЯ СИНУСОВОГО РИТМА У БОЛЬНЫХ С КОРРИГИРОВАННЫМ РЕВМАТИЧЕСКИМ

ПОРОКОМ СЕРДЦА

Е.Е. Тюлькина, Т.А. Кочергина*, Л.Г. Ежова, Ю.Л. Караулова

Российский университет дружбы народов ул. Вавилова, 61, Москва, Россия, 117292

* Ижевская государственная медицинская академия ул. Коммунаров, 281, Ижевск, Россия, 426034

В статье рассматривается тактика лечения пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) при клапанном пороке сердца, концепция медикаментозной терапии. Показано, что у пациентов с ревматическими поражениями клапанного аппарата своевременное оперативное лечение и максимально длительное сохранение синусового ритма определяют отдаленный прогноз заболевания.

Вопросам полиморфизма причинных и провоцирующих факторов развития и поддержания фибрилляции предсердий (ФП), как наиболее распространенной в популяции аритмии, всегда уделялось достаточно внимания в научных и практических публикациях. Все они — генетические факторы, структурные изменения и фиброз, воспаление, дисфункция автономной нервной системы вкупе с особенностями электрофизиологических свойств ткани предсердий, устьев легочных вен, — занимают «свое место» в патогенезе ФП. В структуре заболеваний и условий, ассоциированных с ФП, по данным исследования ALFA, клапанные (ревматические) пороки сердца только на третьем месте после коронарной и гипертонической болезни [1].

С одной стороны, выбор тактики лечения у пациента с ФП при клапанном пороке сердца, согласно имеющимся рекомендациям [1; 2], не регламентирован какими-либо особенности курации такого больного, а подавляющее число исследований по ФП, составляющих клиническую базу рекомендаций, не включает пациентов с клапанным пороком, в том числе и корригированным. С другой стороны, концепция радикальной хирургической коррекции, своевременно выполненной, на сегодняшний день абсолютно оправдана, поскольку реально продляет жизнь больному и улучшает ее качество [2]. С этих позиций, анализ ритм-сохраняющей и ритм-урежающей лечебных тактик при ФП на фоне клапанного порока сердца представляется нам достаточно интересным и актуальным.

Материал и методы. В исследование включались только пациенты с имплантированными протезами "МИКС" и " Medinj" (Россия). Включено 60 пациентов, средний возраст 47,1±1,6 лет. Давность ревматического анамнеза более 5-ти лет (в среднем 7,2±5,4 года). У всех включенных в исследование пациентов имелась пер-

систирующая или постоянная форма фибрилляции предсердий. Все пациенты были рандомизированы в две группы: исследуемая и контрольная. В первую группу было включено 30 человек (22 мужчин и 8 женщин) в возрасте от 20 до 68 лет (средний возраст 48,1±1,6 лет), давность ревматического анамнеза 6-8 лет (6,4±1,2 года), давность фибрилляции предсердий от 6 до 12 мес. (9±2,9 мес.), уровень частоты сокращений желудочков по данным Холтеровского мониторирования ЭКГ в среднем 74,3±3.5 ударов в мин., степень сердечной недостаточности I-III ФК по NYHA (в среднем 2,8±0,9), передне-задний размер левого предсердия 45±2,3 мм, фракция выброса левого желудочка 50±2,5% (по Тейхольц).

Во вторую группу по методу «копия-пара» было включено 30 человек среднего возраста 46,2±1,8 лет, давность ревматического анамнеза 8 лет (6,4±0,6 лет), давность фибрилляции предсердий 8-12 мес. (10± 1,1 мес.), уровень частоты сокращений желудочков при фибрилляции предсердий по данным Холтеровского монито-рирования ЭКГ 75,2±3,5 ударов в минуту, степень сердечной недостаточности по NYHA I-III ФК (в среднем 2,9±0,8), передне-задний размер левого предсердия 46,2±1,8 мм, фракция выброса левого желудочка 49±1,6% (по Тейхольц).

Обе группы пациентов получали непрямые антикоагулянты: ВАРФАРИН (Warfarin Nycomed) (Nycomed Danmark AS) в адекватных, индивидуально подобранных дозах до достижения целевого уровня гипокоагуляции, определяющегося уровнем МНО при протезе митрального клапана 3-3,5. Средняя доза Варфарина для достижения целевого уровня МНО составила в среднем 4,5±0,5мг (1,8±0,2 таблетки).

Всем пациентам, включенным в первую группу при достижении целевого уровня гипокоагуляции, через 4 недели проводилось восстановление синусового ритма методом наружной электрической кардиоверсии R-синхронизированным дефибриллятором Primedic, дефимонитор ECO 1\DM1\DM3 (Германия). Процедура проводилась после предварительного насыщения Амиодароном (Кордарон «Sanofi» Франция). В дальнейшем пациенты с восстановленным синусовым ритмом получали Амиодарон в поддерживающей дозе 200-400 мг/сут. с целью профилактики рецидивов фибрилляции предсердий.

Во вторую группу вошли пациенты с сохраненной фибрилляцией предсердий, получавшие ритм-упрежающую терапию (дигоксин и бета-блокаторы или негидро-пиринованные антагонисты кальция) до достижения нормосистолии покоя 60-80 ударов в минуту, при физической нагрузке (тест с 6-минутной ходьбой, суточное мониторирование ЭКГ) — 90-110 ударов в минуту.

Динамическое наблюдение осуществлялось в течение года (12±1,3 мес.). В первой группе контрольные визиты осуществлялись на первые, седьмые сутки после проведения кардиоверсии, затем, через 1, 3, 6 и 12 мес. Во второй группе наблюдение осуществлялось на момент включения в исследование, затем через 1, 3, 6 и 12 месяцев.

В процессе исследования проводилась динамическая оценка следующих параметров:

1. Оценка клинического состояния больного проводилась на основе:

1.1. Определения функционального класса (ФК) хронической сердечной недостаточности (ХСН) по классификации NYHA и OCHH (2002 г.).

1.2. Определения толерантности к физической нагрузке с использованием теста с 6-и минутной ходьбой.

1.3. Изучения показателей уровня качества жизни с использованием Миннесот-ского опросника качества жизни (T. Reecor, J. Cohn, 1985).

2. Регистрация стандартной ЭКГ проводилась на каждом визите больного на многоканальном электрокардиографе марки <^ешеп8» (скорость ленты 50 мм/сек) в 12 отведениях.

3. Суточное мониторирование ЭКГ проводилось на момент включения пациента в исследование и через 1, 3, 6 и 12 месяцев с использованием аппарата системы Кардиотехника-4000, фирмы «Инкарт» г. Санкт-Петербург.

4. Оценка центральной гемодинамики проводилась с помощью ЭХО- и допплер ЭХО-КГ. Для оценки функционального состояния сердечно-сосудистой системы, структуры миокарда, его объемной и линейной характеристик, систолической и диастолической функции левого желудочка, состояния клапанного аппарата и протеза применяли эхокардиографию (ЭХО-КГ) и допплер-эхокардиографию (Д-ЭХО-КГ) на аппарате ЭХО ACUSSON CV 70 (USA) (датчик Hewllet-Packard USA 5,0 и 7,5 Мгц) по стандартной методике (в одно- и двухмерном режимах из парастер-нального и апикального доступов в положении пациентов «лежа»).

При статистической обработке материала использованы методы вариационной статистики. Анализ проводился на персональном компьютере «Pentium IV» с использованием пакета прикладных программ «Microsoft Exel, 2003», представляющего собой интегрированную среду, содержащую комплекс средств для настраиваемого автоматического и интегративного анализа многомерных данных.

Результаты исследования. В ходе проведенного исследования были получены следующие результаты: в первой группе пациентов из 30 человек в 100% был восстановлен синусовый ритм (СР), причем у 10 человек энергия разряда составила 200 Дж, у 15 человек была использована энергия разряда 300 Дж и у 5 человек — 400 Дж. Таким образом, средняя энергия разряда составила 285 Дж. Тромбоэмбо-лические осложнения в данной группе в первые трое суток не наблюдались. Рецидивы ФП наблюдались у 1 человека через 1 месяц после проведения ЭИТ, у 2 — через 3 месяца и у 2 — через 8 месяцев после восстановления СР. Таким образом, частота рецидивов составила 15%, причем в группах с рецидивами фибрилляции предсердий через 1 и 3 месяца отмечались исходно максимальные в группе перед-нее-задние размеры левого предсердия (в среднем 52 • 74 мм). После процедуры восстановления синусового ритма все пациенты первой группы получали Амиода-рон в дозе 200-400 мг в сутки. В общей сложности из 30 человек 20 (66,6%) получали 200 мг Амиодарона в сутки, 5 человек (16,6%) — 300 мг/сут и 5 человек (16,6%) — 400 мг Амиодарона в сутки.

Во второй группе пациентов с сохраненной фибрилляцией предсердий отмечалось прогрессирующее ухудшение клинического состояния у 32% пациентов. У них, несмотря на назначение ритм-урежающей терапии, наблюдалась склонность к тахисистолии по данным Холтеровского мониторирования (ХМ) ЭКГ (ЧСС в среднем составляла 90-94 уд/мин.). 52% пациентов отмечали улучшение клинического самочувствия (у всех, по данным ХМ ЭКГ, была достигнута стойкая нормосисто-лия) и 16% пациентов не отмечали какой-либо динамики в своем самочувствии.

В обеих группах пациентов проводилось ХМ ЭКГ через 1, 3, 6 и 12 месяцев. В первой группе ЧСС составляла 56±2,3-110±3,4 (в среднем 80±2,3 ударов в мин.). У 18% пациентов наблюдалась преходящая AV блокада I степени (PQ до 0,24 мс) в ночное время. AV блокады II-III степени не встречались. Количество одиночных суправентрикулярных экстрасистол составило от 936 до 2432 (в среднем 1684 в сут.), парных суправентрикулярных экстрасистол — от 264 до 482 (в среднем 373 эпизода за сутки), групповая суправентрикулярная экстрасистолия — от 86 до 234 эпизодов (в среднем 160 за сутки). У двух пациентов (6,6%) наблюдались неустой-

чивые (продолжительностью 3-4 сек.) пароксизмы фибрилляции предсердий. У обоих этих пациентов произошел рецидив фибрилляции предсердий через 3 и 8 месяцев после проведения ЭИТ. Клинически значимых асистолий в первой группе пациентов по данным ХМ не было выявлено.

Во второй группе пациентов с сохраненной фибрилляцией предсердий средняя ЧСС, по данным ХМ, составила 83±2 уд/мин., эпизоды асистолии менее 2 сек. встречались у 64,2% пациентов, асистолия 2-3 сек. (в среднем 2546 мс) встречались у 32,5% пациентов и у 3,3% (1 человек) была выявлена асистолия 3,3 сек., что потребовало провести имплантацию ЭКС в режиме УУ1 ( I класс показаний).

По результатам теста с 6-минутной ходьбой в I группе пациентов до проведения ЭИТ 5 человек (12,5%) прошли, в среднем, 500±18,3 м, что соответствует I ФК ХСН по КУНА, 25 человек (62,5%) прошли, в среднем, 386±20,3 м, что соответствует II ФК ХСН по КУНА, 8 человек (20%) прошли, в среднем, 200±16,6 м, что соответствует 111ФК ХСН по КУНА, и 2 человека (5%) прошли, в среднем, 140±4,5 м, что соответствует IV ФК ХСН по КУНА.

Через 1 месяц после проведения процедуры ЭИТ при проведении теста с 6-минутной ходьбой были получены следующие результаты: 20 человек (50%) прошли, в среднем, 480±12,3 м, что соответствует I ФК ХСН по КУНА, 14 человек (35%) прошли, в среднем, 370±18,4 м, что соответствует II ФК ХСН по КУНА, 5 человек (12,5%) прошли, в среднем, 260±21,3 м, что соответствует III ФК ХСН по КУНА, и 1 человек (2,5%) прошёл 147 м, что соответствует IV ФК ХСН по КУНА. Таким образом, согласно результатам теста, отмечается увеличение толерантности к физической нагрузке и уменьшение степени недостаточности кровообращения после проведения ЭИТ и восстановления СР.

Во II группе пациентов на момент включения в исследование при проведении теста с 6-минутной ходьбой были получены следующие результаты: 4 человека (10%) прошли, в среднем, 470±10,3 м, что соответствует I ФК ХСН по КУНА, 20 человек (50%) прошли, в среднем, 374±8,3 м, что соответствует II ФК ХСН по КУНА, 9 человек (22,5%) прошли, в среднем, 272±4,3 м, что соответствует III ФК ХСН по КУНА, и 7 человек (17,5%) прошли, в среднем, 142±3,4 м, что соответствует IV ФК ХСН по КУНА.

Через 1 месяц наблюдения при назначении адекватной ритм-урежающей терапии и проведении вновь теста с 6-минутной ходьбой было получено: 8 человек (20%) прошли, в среднем, 502±8,3 м, что соответствует I ФК ХСН по КУНА, 24 человека (60%) прошли, в среднем, 391±10,4 м, что соответствует II ФК ХСН по КУНА, 6 человек (15%) прошли, в среднем, 274±6,3 м, что соответствует III ФК ХСН по КУНА, и 2 человека (5%) прошли, в среднем, 142±7,3 м, что соответствует IV ФК по КУНА.

В I группе после проведения ЭИТ показатели гемодинамики оценивались на 1, 7-е сутки и через 1, 3, 6 и 12 месяцев после восстановления СР. Отмечалось достоверное снижение КДО ЛЖ на 6,1% через 1 месяц и на 10,3% — через 12 месяцев наблюдения при условии сохранения СР. КСО ЛЖ достоверно снижался на 10,2% через 1 месяц и на 16,3% через 12 месяцев наблюдения при условии сохранения СР. Передне-задний размер левого предсердия уменьшился на 5,8% через 1 месяц и на 8,4% через 12 месяцев наблюдения, а фракция выброса левого желудочка возросла на 6,4% через 1 месяц и на 11,4% — через 12 месяцев сохранения СР. Кроме того, в I группе пациентов отмечалось улучшение диастолической функции левого желудочка за счет роста предсердного вклада и возрбновления механической систолы предсердий. Так, скорость волны А в 1-е сутки после ЭИТ составила 43,2±0,6 см/с,

через 1 месяц её величина составила 87,3±2,4 см/с, к концу 3 мес. — 100,4±10,1 см/с, а к концу года наблюдения — 112,3±6,4 см/с. Скорость замедления трансмитрального потока (волна Е) в 1-е сутки после ЭИТ составила 267,2±21,8 см/с, через 1 месяц — 576±30,1, через 3 месяца — 764±20,3 см/с и через год наблюдения её величина составила 832,3±10,2 см/с. Данные достоверны.

Во II группе пациентов отмечались менее выраженные сдвиги в уменьшении размеров ЛЖ и увеличении его сократительной способности, несмотря на достижение в большинстве случаев нормосистолии. Так КДО ЛЖ через 1 месяц наблюдения уменьшился на 4,2% и на 6,2% — через 12 месяцев наблюдения. КСО ЛЖ через 1 месяц снизился на 7,6% и через 12 месяцев на — 13,4%. Передне-задний размер левого предсердия через 1 месяц уменьшился на 2,4% и через 12 месяцев — на 5,2%, а фракция выброса ЛЖ выросла только у 82% пациентов в среднем на 3,4% через 1 месяц и на 5,3% — через 12 месяцев исследования. У 18% (7 человек) фракция выброса не изменилась.

Таким образом, восстановление полноценной механической систолы предсердий, улучшение диастолической функции левого желудочка способствовало улучшению общей сократительной способности, уменьшению размеров сердца и, как следствие, уменьшению степени недостаточности кровообращения и улучшение клинического состояния пациентов.

К концу срока наблюдения выживаемость в I группе пациентов составила 100%. Во II группе умерло 3 человека (7,5%), из них 1 человек от Q-образующего заднего инфаркта миокарда и 2 человека от тромбоэмболичеких осложнений: один пациент— от тромбоэмболии легочной артерии, другой — от ишемического инфаркта мозга.

В I группе пациентов на момент включения в исследование 21 человек (52,5%) были признаны инвалидами II группы II степени и 19 человек (47,5%) — инвалидами II группы III степени. Во II группе к моменту включения в исследование 20 человек (50%) были признаны инвалидами II группы II степени и 20 человек (50%) — инвалидами II группы III степени, что опять же подтверждает сопоставимость данных групп. К концу исследования (по истечении 1 года) в I группе пациентов 12 человек (30%) после переосвидетельствования были признаны инвалидами III группы, 25 человек (62,5%) — инвалидами II группы II степени и 3 человека (7,5%) — инвалидами II группы III степени. Во II группе по окончании срока наблюдения 2 человека (5%) были признаны инвалидами III группы, 20 человек (50%) — инвалидами II группы II степени и 18 человек (45%) — инвалидами II группы III степени. Таким образом, восстановление и удержание СР не только повышает качество жизни пациентов, но и улучшает их трудовой прогноз.

Обсуждение. В последние десятилетия в связи с широким развитием хирургических методов лечения пороков сердца отмечается тенденция к снижению частоты развития ФП при данной патологии. Так, по данным литературы, в начале 90-х годов распространенность ФП, обусловленной ревматическими пороками сердца, составляла до 66% из общего числа пациентов с ФП, а уже к 2000 г., по данным института ССХ им. А.Н. Бакулева, частота встречаемости ФП при данной патологии снизилась до 20,3% [2; 3]; в исследовании ALFA причиной развития ФП ревматические поражения клапанов сердца являлись в 15,2% случаев [1]. Тем не менее ревматические поражения клапанов входят, наряду с ИБС и АГ, в основную группу заболеваний, течение которых наиболее часто осложняет развитие ФП. Среди всех ревматических поражений клапанов, при которых в 70% случаев развивается ФП, преимущество имеют митральный стеноз, недостаточность митрального и трикус-

пидального клапанов [3; 4]. Так, при митральном стенозе при ХМ ЭКГ у 56% пациентов выявляется пароксизмальная форма ФП, причем у 95% она носит асимптом-ный характер. Комбинированные пороки сердца (митральный стеноз + недостаточность митрального клапана) в 80-90% случаев осложняются развитием ФП. Присоединение ФП у больных с пороками сердца приводит у 73,7% пациентов к формированию и прогрессированию сердечной недостаточности, значительно увеличивает риск тромбоэмболических осложнений. По данным аутопсий, тромбы в ЛП обнаруживались у 2,5% — 40% больных с пороками сердца. У 1-6 из 100 человек с митральным стенозом ежегодно развиваются тромбоэмболии [5]. Риск развития ишемического инсульта у пациентов с ревматическими поражениями клапанов сердца в 17 раз выше, чем в общей популяции людей того же возраста и в 5 раз выше, чем в популяции пациентов с ФП [5; 6].

ФП не только ухудшает течение основного заболевания, но и развиваясь после операций коррекции пороков сердца, уменьшает количество благоприятных отдалённых результатов оперативного лечения. При СР они составляют 78-80%, а при ФП — 48,6-57,1% [3].

Развивающаяся в послеоперационном периоде и сохраняющаяся ФП способствует прогрессированию дисфункции ЛЖ, которое возникает изначально у 15% больных, оперированных по поводу чистой митральной недостаточности неишеми-ческого генеза и является основной причиной послеоперационной летальности — до 48% [3]. Среди оперированных пациентов с пороком сердца и ФВ ЛЖ < 40% госпитальная летальность составила 12,5%, а 5-летняя выживаемость — 65%, причем ФП являлась независимым предиктором, определяющим послеоперационную летальность [3; 4].

Учитывая все вышеизложенное, логично предположить, что у пациентов с ревматическими поражениями клапанов сердца своевременная оперативная коррекция, максимально долгое сохранение СР являются основными факторами, способными определять отдаленные прогнозы течения заболевания.

Результаты проведенных нами исследований свидетельствуют о достоверной пользе и целесообразности применения более активной (можно даже сказать агрессивной) тактики при решении вопроса о лечении ФП у пациентов с корригированным пороком сердца и имплантированным искусственным клапаном. По всей видимости, у пациентов указанной группы выбор врачебной позиции относительно нарушения сердечного ритма должен быть более согласован с исходным состоянием гемодинамики, при котором проведено оперативное лечение приобретенного порока сердца, что безусловно потребует дополнительного исследования и наблюдения.

ЛИТЕРАТУРА

[1] ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology: American Heart Association Task Force on practice guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation) Developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society // Europace. — 2006; 8:651-745.

[2] ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology: American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (writing Committee to Revise the 1998 guidelines for the management of patients with valvular heart disease) developed in collaboration with the Society of Cardiovascular Anesthesi-

ologists endorsed by the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions and the Society of Thoracic Surgeons // J. Am. Coll. Cardiol. — 2006;48(3):e1-148.

[3] Бокерия Л.А., Скопин И.И., Бобриков О.А. Современный взгляд на сроки оперативного лечения приобретенных пороков сердца и его результаты // Клиническая медицина. — 2003. — № 8. — С. 4-10.

[4] Гендлин Г.Е., Сторожаков Г.И., Вавилов П.А., Прокофьева Е.В., Семеновский М.Л. и др. Показания к хирургическому лечению больных с заболеваниями клапанов сердца // Сердце. Журнал для практикующих врачей. — 2008. — № 7-2 (40). — С. 113-117.

[5] Luca Testa, Giuseppe G.L. Biondi-Zoccai, Antonio Dello Russo, Fulvio Bellocci, Felicita Andreotti, and Filippo Crea. Rate-control vs. rhythm-control in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis // European Heart Journal. — 2005; 26-19:2000-2006.

[6] Martin Osranek, Francesca Bursi, Kent R. Bailey, Brandon R. Grossardt, Robert D. Brown Jr, Stephen L. Kopecky, Teresa S. Tsang, and James B. Seward. Left atrial volume predicts cardiovascular events in patients originally diagnosed with lone atrial fibrillation: three-decade follow-up // European Heart Journal. — 2005; 26-23:2556-2561.

POSSIBILITY OF MAINTENANCE OF SINUS RHYTHM IN PATIENTS WITH CORRECTED VALVULAR DISEASE

E.E. Tyulkina, T.A. Kochergina*, L.G. Ezhova, U.L. Karaulova

Peoples' Friendship University of Russia

Vavilova st., 61, Moscow, Russia, 117292

*Izhevsk State Medical Academy

Kommunarov st., 281, Izhevsk, Russia, 426034

The article is devoted to management of patients with atrial fibrillation (AF) and valvular disease after valve replacement. The electrical cardioversion and pharmacological treatment are discussed. The results showed that early intervention, prolonged maintenance of sinus rhythm determine late disease prognosis.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.