ВОЗМОЖНОСТИ РАЦИОНАЛЬНОЙ КОМБИНИРОВАННОЙ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ: ИТОГИ МЕЖДУНАРОДНОГО КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ГЕМЕРА Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

© Коллектив авторов, 2013

Возможности рациональной комбинированной антигипертензивной терапии: итоги международного клинического исследования ГЕМЕРА

И.Е. ЧАЗОВА, Т.В. МАРТЫНЮК от имени группы российских исследователей

НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса Минздрава РФ, Москва

Possibilities of rational combination antihypertensive therapy: Results of HEMERA international clinical trial

I.E. CHAZOVA, T.V. MARTYNYUK on behalf of a Group of Russian Investigators

A.L. Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiology Research-and-Production Complex, Ministry of Health of Russia, Moscow

Резюме

Цель исследования. Оценка эффективности и безопасности 2 терапевтических режимов, основанных на применении рамиприла или лозартана в комбинации с гидрохлоротиазидом (ГХТ) и амлодипином при артериальной гипертонии (АГ) 1—2-й степени.

Материалы и методы. В международное многоцентровое открытое проспективное рандомизированное контролируемое сравнительное исследование в параллельных группах включили 347 больных АГ в России (n=166), Хорватии и Украине. Для больных, не получавших антигипертензивную терапию (АГТ), длительность наблюдения составляла 12 нед, для больных, ранее получавших АГТ, с учетом недельного периода отмывания — 13 нед. В основе 2 терапевтических режимов были рамиприл или лозартан. В отсутствие достижения целевых уровней АД к 4-й неделе добавляли амлодипин или ГХТ, через 8 нед — третий антигипертензивный препарат (АГП).

Результаты. У 332 пациентов с АГ в возрасте 55,9±11 лет (61% женщин) клиническое артериальное давление (АД) на момент включения составило 157,64/95,5 мм рт.ст. К 4-й неделе монотерапии рамиприлом 5 мг или лозартаном 50 мг АД снизилось до 141,9/87,4 мм рт.ст. Добавление второго АГП способствовало дальнейшему снижению АД до 131,8/81,9 мм рт.ст. (к 12-й неделе лечения до 127,6/79,7 мм рт.ст.; р<0,001). Через 4 нед лечения рамиприлом 5 мг или лозартаном 50 мг 35% больных достигали целевого уровня АД. К 8-й и 12-й неделям проведения двух- и трехкомпонентной АГТ привело к увеличению больных, достигших целевого уровня, до 75 и 94% соответственно. В случае применения лозартана в виде монотерапии примерно 1/3 больных достигали целевого АД; добавление второго АГП потребовалось 20% (ГХТ) и 22% (амлодипин) больных. Комбинация 3 АГП потребовалась всего 10% больных. Примерно 1/3 больных достигали целевого уровня АД на фоне монотерапии лозартаном или рамиприлом. Двухкомпонентная АГТ, включающая рамиприл или лозартан в сочетании с диуретиком, применялась соответственно у 18 и 20% больных, с амлодипином — у 22 и 24%. Трехкомпонентную терапию, включавшую рамиприл или лозартан, амлодипин и ГХТ, получали 29 и 19% больных. Наиболее частыми побочными эффектами являлись головокружение (2,4%), утомляемость (1,8%) и кашель (1,2%). Заключение. Терапевтические режимы, основанные на базовой терапии рамиприлом или лозартаном, у больных АГ 1 —2-й степени оказались высокоэффективными и позволили достичь целевого АД в 94% случаев. Оба терапевтических режима были сопоставимыми с точки зрения безопасности, слабо выраженные побочные эффекты возникали редко (менее чем у 2,5% больных) и не требовали отмены лечения.

Ключевые слова: артериальная гипертония, комбинированная антигипертензивная терапия, рамиприл, лозартан, гидрох-лоротиазид, амлодипин.

Aim. To evaluate the efficiency and safety of two treatment regimens using ramipril or losartan in combination with hydrochlorothiazide (HCT) and amlodipine in grade 1—2 arterial hypertension (AH).

Subjects and methods. The prospective, international, multicenter, randomized, open-label, controlled trial with parallel groups included 347 AH patients in Russia (n=1 66), Croatia, and Ukraine. The follow-up was 12 weeks in patients not receiving antihypertensive therapy (AHT) and 13 weeks in those who had previously received AHT with regard to a washout period. The basis for two treatment regimens was ramipril or losartan. If no target blood pressure (BP) was achieved, amlodipine or HCT was added at week 4 and a third antihypertensive drug (AHD) was used 8 weeks later.

Results. At the inclusion, clinical BP was 157.64/95.5 mm Hg in 332 (61%) AH patients aged 55.9±11 years. At week 4 of monotherapy with ramipil 5 mg or losartan 50 mg, BP was reduced to 141.9/87.4 mm Hg. Addition of a second AHD further lowered BP to 131.8/81.9 mm Hg (to 127.6/79.7 at 12 weeks of treatment; p<0.001). After 4 weeks of treatment with ramipril 5 mg or losartan 50 mg, 35% of the patients achieved target BP. At weeks 8 and 12, double or triple AHT increased the number of patients achieving the target level up to 75 and 94%, respectively. When losartan was used as monotherapy, about one third of the patients achieved target BP; 20 and 22% of the patients required the addition of a second AHD (HCT and amlodipine, respectively). Only 10% of the patients needed to take a combination of three AHDs. Nearly one third of the patients achieved target BP during monotherapy with losartan or ramipril. Double AHT involving ramipril or losartan in combination with the diuretic or amlodipine was used in 18 and 20% and in 22 and 24% of the patients, respectively. 28 and 19% of the patients received triple therapy including ramipril or losartan, amlodipine, and HCT. The most common adverse reactions were dizziness (2.4%), fatigue (1.8%), and coughing (1.2%).

Conclusion. In the patients with grades 1—2 AH, the treatment regimens using basic therapy with ramipril or losartan proved to be highly effective and allowed target BP to be achieved in 94% of cases. Both treatment regimens were comparable in view of safety; slight side effects occurred rarely (in less than 2.5% of the patients) and required that the treatment should not be discontinued.

Key words: arterial hypertension, combination antihypertensive therapy, ramipril, losartan, hydrochlorothiazide, amlodipine.

|3-АБ — |3-адреноблокаторы

АГ — артериальная гипертония

АГП — антигипертешивные препараты

АГТ — антигипертензивная терапия

АД — артериальное давление

АК — антагонисты кальция

АлАТ — аланинаминотрансфераза

АПФ — ангиотензинпревращающий фермент

АсАТ — аспартатаминотрансфераза

АТ11 — ангиотензин II

БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина II

ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка

ГХТ — гидрохлоротиазид

ДАД — диастолическое АД

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИМ — инфаркт миокарда

ИСАГ — изолированная систолическая артериальная гипертония

КЖ — качество жизни

ЛЖ — левый желудочек

МАУ — микроальбуминурия

МС — метаболический синдром

РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система

СА — сонные артерии

САД — систолическое АД

СД — сахарный диабет

СН — сердечная недостаточность

ССО — сердечно-сосудистые осложнения

ТД — тиазидные диуретики

ХПН — хроническая почечная недостаточность

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

ЧСС — частота сердечных сокращений

ЭКГ — электрокардиограмма

Артериальная гипертония (АГ) относится к числу наиболее значимых медико-социальных проблем современности. Являясь фундаментальной основой сердечнососудистого континуума, АГ запускает целый ряд причинно-следственных взаимосвязей, способствует развитию ассоциированных патологических состояний, которые неблагоприятно сказываются на суммарном риске развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смерти от них [1]. АГ тяжким бременем ложится на общество как в силу высокой распространенности в популяции, так и из-за тяжелых последствий. Почти у 1 млрд человек в мире отмечаются повышенные уровни артериального давления (АД). За первую четверть XXI века среди взрослого населения ожидается прирост больных, страдающих АГ, на 60% [2]. Повышенный уровень АД имеется примерно у 40% взрослого населения Российской Федерации [3].

Крупные эпидемиологические и клинические исследования убедительно продемонстрировали, что повышенное АД значительно увеличивает риск развития ССЗ и их осложнений, в том числе фатальных [4]. Примерно 2/3 всех инсультов и 50% всех случаев ишемической болезни сердца (ИБС) обусловлены АГ и становятся причиной 7 млн фатальных исходов и 64 млн случаев инвалидности ежегодно [5]. Наиболее сильная корреляция наблюдается между АГ и риском развития фатального и нефатального инсульта.

Рациональная антигипертензивная терапия (АГТ) базируется на применении современных антигипертензив-ных препаратов (АГП) 5 основных классов, которые позволяют не только снизить АД, но и обеспечить профилактику ассоциированных с АГ поражений органов-мишеней и заболеваний, снижают риск смерти от ССО [6]. Благодаря внедрению этих препаратов в повседневную практику лечения больных АГ в последние десятилетия во всем мире отмечается существенное улучшение контроля АД. Тем не менее по материалам обследования, проведенного в рамках целевой Федеральной программы «Профилактика и лечение АГ в РФ», АГП принимают только 59,4% больных АГ, из них эффективно лечится 21,5% [3]. Надежное достижение целевых уровней АД является главной задачей современной АГТ. На основании данных повседневной практики и результатов многочисленных клинических исследований показано, что примерно 70% пациентов для достижения целевого уровня АД необходимо

Сведения об авторах:

Чазова Ирина Евгеньевна — д.м.н., проф., член-кор. РАМН, дир. НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова

принимать 2 препарата или более. Поэтому согласно российским и зарубежным рекомендациям по лечению АГ этим пациентам необходимо назначать комбинацию 2 АГП и более из различных групп [7, 8]. Примерно у 15— 20% пациентов контроль АД не достигается при использовании 2 препаратов, и в этом случае используется комбинация 3 лекарственных средств и более. Блокаторы ре-нин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II — АТ11 (БРА) — имеют наибольший спектр показаний к назначению у больных АГ (табл. 1). Они являются неотъемлемым компонентом лечения в большинстве случаев, когда необходимо назначение комбинированной АГТ (табл. 2). Ингибиторы АПФ рамиприл и БРА лозартан — тщательно изученные АГП, обладающие полновесной доказательной базой как в качестве монотерапии, так и в комбинации с гидрохлоротиазидом (ГХТ) или амлодипином [3, 9]. До настоящего времени сравнительные клинические исследования по оценке эффективности различных вариантов комбинированной терапии, основанной на применении этих препаратов, не проводились.

В связи с необходимостью оптимизации медикаментозного лечения больных АГ в исследовании ГЕМЕРА (Clinical Efficacy and Safety assessment of two treatment regimes: Amprilan and Lorista based therapy in combination with HCTZ and Tenox in the treatment of patients with mild to moderate hypertension) поставлена основная цель: оценка клинической эффективности и безопасности двух терапевтических режимов, основанных на применении рами-прила и лозартана в качестве базовой терапии в комбинации с ГХТ и амлодипином у больных АГ 1—2-й степени.

Для достижения поставленной цели были выдвинуты следующие задачи: 1) определить число пациентов, достигших целевых уровней АД при каждом варианте проводимой в исследовании АГТ; 2) сравнить эффективность используемых в исследовании вариантов АГТ; 3) оценить безопасность различных режимов АГТ.

Материалы и методы

Международное многоцентровое открытое проспективное сравнительное контролируемое исследование в параллельных

Контактная информация:

Мартынюк Тамила Витальевна — к.м.н., в.н.с. отд. гипертоний; 121552 Москва, 3-я Черепковская ул., д. 15А; тел.: +7(495)414-6450, факс: +7(499)149-0321

Таблица 1. Преимущественные показания к назначению АГП различных групп

Ингибитор АПФ БРА ß-АБ АК дигидропиридиновые

ХСН ХСН ИБС Пожилой возраст

Дисфункция ЛЖ Перенесенный ИМ Перенесенный ИМ ИСАГ

ИБС Диабетическая нефропатия ХСН ИБС

Диабетическая нефропатия Протеинурия/МАУ Тахиаритмии ГЛЖ

Недиабетическая нефропатия ГЛЖ Глаукома Атеросклероз сонных и коронар-

ГЛЖ Мерцательная аритмия Беременность ных артерий

Атеросклероз СА СД Беременность

Протеинурия/МАУ МС

Мерцательная аритмия Пожилой возраст

СД Кашель при приеме ингибиторов

МС АПФ

АК верапамил/дилтиазем Диуретики тиазидные Диуретики антагонисты альдостерона Диуретики петлевые

ИБС Пожилой возраст ХСН Конечная стадия ХПН

Атеросклероз СА ИСАГ Перенесенный ИМ ХСН

Наджелудочковые тахиаритмии ХСН

Примечание. Здесь и в табл. 2: ЛЖ — левый желудочек; ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка; СА — сонные артерии; МАУ — микроальбуминурия; СД — сахарный диабет; МС — метаболический синдром; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; |3-АБ — |3-адреноблокаторы; ИМ — инфаркт миокарда; ИСАГ — изолированная систолическая артериальная гипертония; АК — антагонисты кальция; ХПН — хроническая почечная недостаточность.

Таблица 2. Преимущественные показания к назначению рациональных комбинаций АГП

Ингибиторы АПФ + ТД

Ингибиторы АПФ + АК

БРА + ТД

БРА + АК

ХСН ИБС

Диабетическая и недиабетическая не- ГЛЖ фропатия МАУ ГЛЖ СД МС

Пожилой возраст ИСАГ

АГ + ТД ИСАГ

Пожилой возраст ИБС

Атеросклероз сонных и коронарных артерий Дислипидемия СД МС

Пожилой возраст ИСАГ

ХСН

Недиабетическая нефропатия

МАУ

ГЛЖ

СД

МС

Пожилой возраст ИСАГ

Кашель при приеме ингибиторов АПФ

АК + ß-АБ ИБС

Атеросклероз сонных и коронарных артерий

Тахиаритмии

ИСАГ

Пожилой возраст

Беременность_

ИБС ГЛЖ

Атеросклероз сонных и коронарных артерий Дислипидемия СД МС

Пожилой возраст ИСАГ

Кашель при приеме ингибиторов АПФ ТД + |3-АБ ХСН

Перенесенный ИМ Тахиаритмии

Примечание. ТД — тиазидные диуретики.

группах проводилось в России, Хорватии и Украине. В нашей стране координация исследования осуществлялась членом-корреспондентом РАМН, проф. Чазовой И.Е. в 11 клинических центрах из 8 городов (проф. М.В. Архипов, Екатеринбург; проф. Ю.И. Гринштейн, Красноярск; проф. С.Я. Ерегин, Ярославль; проф. Ю.А. Карпов, Москва; проф. О.Д. Остроумова, Москва; проф. С.В. Недогода, Волгоград; проф. А.В. Панов, Санкт-Петербург; проф. Т.В. Тюрина, Санкт-Петербург; проф. С.В. Шлык, Ростов-на-Дону; проф. С.С. Якушин, Рязань).

В исследование ГЕМЕРА вошли пациенты с впервые установленным диагнозом АГ, ранее не получавшие АГТ; пациенты с АГ, ранее получавшие неэффективное лечение одним АГП или несколькими АГП в виде комбинации (фиксированных или нефиксированных доз); пациенты с АГ, ранее эффективно лечившиеся АГП, однако завершившие данную терапию за 1 мес или более до включения в исследование; больные АГ с ранее эффективной терапией, которые испытывали побочные явления или завершили прием АГП за 1 мес или более до включения в исследование.

Всего в исследование ГЕМЕРА включили 347 пациентов, из них 166 россиян. Набор больных проводили в условиях обычной

клинической практики в течение 3 мес. Для больных, не получавших АГТ на протяжении как минимум 12 нед, длительность наблюдения в исследовании составляла 12 нед, для больных, ранее получавших АГТ с учетом недельного периода отмывания, — 13 нед. В статистический анализ данных всех рандомизированных пациентов, т.е. в зависимости от назначенного лечения, вошли 332 пациента, в заключительный анализ в соответствии с выполнением протокола — 317 больных.

Критерии включения: возраст больных старше 18 лет; наличие АГ 1—2-й степени (систолическое АД — САД 140—179 мм рт.ст. и/или диастолическое АД — ДАД 90—109 мм рт.ст.); подписание информированного согласия.

Критерии исключения: симптоматические АГ вследствие эндокринных заболеваний (феохромоцитома, первичный гипер-альдостеронизм, синдром Кушинга, акромегалия); реноваску-лярная АГ (двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки); гемодинамически значимый стеноз аорты; гиперчувствительность к любому из АГП исследования; гиповолемия вследствие бессолевой диеты, диализа, диареи или рвоты; ангионевротический отек в анамнезе (наследствен-

Рис. 1. Схема исследования ГЕМЕРА.

ный, идиопатический или вызванный предшествующей терапией); злокачественная АГ; энцефалопатия вследствие АГ; ССО (нестабильная стенокардия, ИМ, преходящая ишемия мозга или цереброваскулярный инсульт) в течение последних 3 мес до включения в исследование; прием ß-АБ или АК вследствие стенокардии и/или сердечной недостаточности (СН); СН (III—IV функционального класса NYHA); острые и хронические заболевания печени в стадии обострения и/или повышение уровня печеночных ферментов аспартатаминотрансферазы (АсАТ) и/или аланинаминотрансферазы (АлАТ) более чем в 2 раза; почечная недостаточность при клиренсе креатинина <60 мл/мин; протеи-нурия; клинически значимые отклонения от нормы лабораторных показателей (количество эритроцитов, уровень гемоглобина, количество лейкоцитов и тромбоцитов, уровень глюкозы, креа-тинина, натрия, калия, АлАТ, АсАТ и общего билирубина в плазме); СД, кроме компенсированного СД 2-го типа при уровне глюкозы <11 ммоль/л без потребности в сахароснижающей терапии; применение препаратов или комбинации препаратов, которые могут повлиять на окончательный терапевтический эффект исследуемых препаратов; острые заболевания (инфекции, обострение хронических заболеваний, травмы, хирургические вмешательства) в течение последних 3 мес до включения в исследование; беременность или лактация; участие в другом клиническом исследовании в настоящее время или менее чем за 30 дней до включения в данное исследование; патологические состояния, которые могут повлиять на точность соблюдения больными схемы назначенного лечения или на продолжительность их жизни (злокачественные новообразования, алкоголизм, наркомания, психические заболевания).

Режим дозирования АГП в ходе исследования ГЕМЕРА. Пациентам, соответствующим всем критериям включения, после

рандомизации 1:1 назначали монотерапию ингибитором АПФ рамиприлом 5 мг (Амприлан, «КРКА», Словения) или БРА лозартаном 50 мг (Лориста, «КРКА», Словения) (рис. 1). В дальнейшем пациентам, не достигшим целевого уровня АД на фоне монотерапии, назначали комбинацию АГП: добавление АК амло-дипина 5 мг (Тенокс, «КРКА», Словения) или ТД ГХТ 12,5 мг (Амприлан HL, «КРКА», Словения или Лориста H, «КРКА», Словения). В течение всего исследования пациенты принимали АГП с пищей или без нее однократно в день с 7 до 10 ч утра. В день очередного контрольного визита до измерения АД пациенты не принимали исследуемые препараты. Измерения АД являлись основой для оценки эффективности и переносимости лечения.

Основным критерием оценки («первичной конечной точкой») в исследовании было достижение целевого уровня АД. Согласно поставленным целям исследования ГЕМЕРА в соответствии с Рекомендациями по лечению АГ (2008 г.; 3-я версия) подбор дозы АГТ был направлен на достижение АД <130/80 мм рт.ст. [7]. В конце исследования измеряли абсолютную разницу между средним САД и средним ДАД (12-я неделя) по сравнению с исходными уровнями САД и ДАД (0-я неделя), а также число (в процентах) пациентов, достигших целевых уровней САД и ДАД. При сравнении 4 терапевтических режимов сопоставляли число (в процентах) пациентов, получавших АГП, с числом пациентов, достигших целевых уровней АД при использовании данной комбинации АГП.

Дополнительным критерием оценки («вторичной конечной точкой») была частота развития всех нежелательных явлений. Для получения данных о безопасности и переносимости используемых АГП детально анализировали анамнестические сведения, проводили клиническое и лабораторное обследование (общий и биохимический анализ крови, анализ мочи), а также съемку электрокардиограммы (ЭКГ). При изучении переносимости оце-

нивали общее число побочных явлений, вызванных проводимым лечением (побочные реакции); число (в процентах) пациентов, у которых наблюдались побочные явления; число (в процентах) пациентов, досрочно выбывших из исследования по причине безопасности.

На визите включения после подписания информированного согласия на участие в исследовании устанавливали соответствие характеристик больным критериям включения/исключения. Перед включением в исследование пациенты должны были прекратить прием препаратов, которые могли влиять на уровень АД. Сопутствующую терапию больным в исследовании ГЕМЕРА назначали только в случае абсолютной необходимости. Во время исследования были запрещены любые другие АГП; препараты, которые могут вызывать повышение или снижение АД; калий-сберегающие диуретики.

Больные, получавшие АГТ, осуществляли 5 визитов:

— 1-й визит (-1-я неделя): начало исследования для пациентов, получавших АГТ, начало периода отмывания. Проводили тщательный сбор анамнеза (история заболевания, факторы риска) и оценку риска развития ССО, отмечали демографические особенности (возраст, пол), выполняли физическое обследование, включавшее ручное измерение АД методом Короткова, лабораторные исследования (общий и биохимический анализы крови, общий анализ мочи), съемку ЭКГ. Отмечали предшествующую АГТ, побочные эффекты, возникавшие ранее на фоне приема АГП;

— 2-й визит (0-я неделя): рандомизация и начало лечения рамиприлом или лозартаном;

— 3-й визит (4-я неделя): отмечались основные исходы (госпитализация, прекращение лечения, смерть) и побочные эффекты терапии. Выполняли съемку ЭКГ и лабораторные исследования, измерение АД по методу Короткова. В случае достижения целевого АД (менее 140/90 мм рт.ст., а для категории больных с высоким риском развития ССО — менее 130/80 мм рт.ст.) больные продолжали монотерапию или им добавляли второй АГП в соответствии со схемой рандомизации (ГХТ или амлоди-пин). При этом в случае терапевтического направления, связанного с добавлением ГХТ, лозартан 50 мг заменяли лозартаном 50 мг + ГХТ 12,5 мг (Лориста Н, «КРКА», Словения); в случае терапевтического направления, связанного с добавлением амлодипина, к лозартану 50 мг добавляли амлодипин 5 мг (Тенокс, «КРКА», Словения). Пациенты, не достигшие целевого АД (менее 140/90 мм рт. ст.) на фоне приема рамиприла 5 мг, также рандомизировались для получения второго АГП. В зависимости от терапевтического направления рамиприл 5 мг заменяли комбинацией рамиприл 2,5 мг и рамиприл 2,5 мг + ГХТ 12,5 мг (Амприлан НГ) или к терапии рамиприлом 5 мг добавляли амлодипин 5 мг (Тенокс);

— 4-й визит (8-я неделя): отмечали основные исходы (госпитализация, прекращение лечения, смерть) и побочные эффекты терапии. Снимали ЭКГ и проводили лабораторные исследования, измеряли АД по методу Короткова. В случае достижения целевого АД (менее 140/90 мм рт.ст., а для категории больных с высоким риском развития ССО — менее 130/80 мм рт.ст.) больные продолжали монотерапию или прием 2 АГП. В отсутствие достижения целевого АД добавляли третий АГП. Больным с терапевтическим режимом, основанном на применении лозартана, добавляли амлодипин (тенокс) или ГХТ (лозартан 50 мг + ГХТ 12,5 мг) в зависимости от того, какой препарат был добавлен вторым. В итоге все больные, не достигшие целевого АД, получали комбинацию лозартана 50 мг, амлодипина 5 мг и ГХТ 12,5 мг. Аналогичным образом пациентам из группы терапии, основанной на применении рамиприла и не достигшим целевого АД, в качестве третьего АГП добавляли амлодипин (тенокс) или ГХТ (рамиприл 2,5 мг и рамиприл 2,5 мг + ГХТ 12,5 мг), в зависимости от того, какой препарат был добавлен в качестве второго, чтобы в итоге все больные, не достигшие целевого АД, получали комбинацию рамиприла 5 мг, амлодипина 5 мг и ГХТ 12,5 мг;

— 5-й визит (12-я неделя) заключительный. В результате оценки достигнутого уровня АД решали вопрос о продолжении терапевтического режима, позволившего достичь целевого уровня АД. Всем пациентам, достигшим целевого АД к концу исследования, при хорошей переносимости эффективный терапевтический режим рекомендовали для дальнейшего лечения.

Больные, не получавшие АГП в течение 1 мес, предшествующего 1-му визиту, выполняли 4 визита: 1-й визит (0-я неделя) включал все процедуры, предусмотренные на 1-м визите для больных, получавших АГТ. На этом визите осуществляли рандомизацию и начало медикаментозной терапии рамиприлом или лозартаном. В дальнейшем больные выполняли визиты на 4, 8 и 12-й неделях, как описано выше.

Согласно графику визитов допускалось отклонение от даты визита не более чем на 3 дня.

Пациенты, включенные в исследование, могли прекратить участие досрочно по собственному желанию, а также в случае плохого соблюдения схемы назначенного лечения (пропуск приема АГП 3 раза и более или прием менее 80% препаратов в течение одного периода исследования, т.е. между двумя следующими друг за другом визитами) или пропуска одного из визитов. Другими причинами прекращения участия в исследовании явились неэффективность лечения при сохраняющемся высоком, угрожающем здоровью, уровне АД; снижение АД на очередном визите менее 90/60 мм рт.ст.; возникновение состояний, указанных в критериях исключения, и серьезных или выраженных нежелательных реакций; приеме препаратов, запрещенных во время исследования.

Статистическая обработка. Количественные переменные описывали абсолютным числом пациентов (M±m). Различия считали статистически значимыми при p<0,05. Для оценки различий между средними значениями двух величин (переменных), измеряемых в одной и той же статистической совокупности, применялся асимптотический г-тест. Для интервальной оценки различий между средними значениями применяли асимптотический 95% доверительный интервал. Для выполнения компьютерной части анализа использовали программное обеспечение Microsoft Office Excel 2007.

Результаты и обсуждение

Всего в исследование включили 332 больных АГ: 130 (39%) мужчин и 202 (61%) женщины, средний возраст которых составил 55,9±11 лет (не менее 18 лет и не более 84 лет). Средняя масса тела больных АГ достигала 84,5+16,25 кг на 1-м визите и достоверно не менялась к 4-му визиту (83,7+15,68 кг через 12 нед). Средний индекс массы тела составил 29,7+5,01 кг/м2 на 1-м визите и 29,4 +4,67 кг/м2 к концу исследования.

Среди обследованных больных АГ у 8% она сочеталась с ХСН, у 3% — с ИБС, у 1% выявлены нарушения ритма в виде фибрилляции предсердий, 1% — со стенокардией, 1% перенесли ИМ более чем за 3 мес до включения в исследование (рис. 2). У 35 (11%) больных имелся СД 2-го типа и у 1 — СД 1-го типа. С гиперлипидемией было 54 (16%) пациента: 31 (9%) с гиперхолестеринемией и 1 с гипертриглице-ридемией; у 27 (8%) имелось ожирение. Из числа включенных в исследование ГЕМЕРА курили 59 (18%) пациентов, у 108 (33%) по данным ЭКГ отмечена ГЛЖ.

При анализе предшествующей АГТ выяснилось, что к моменту включения в исследование 49% всех больных получали АГТ. Чаще всего в качестве монотерапии больные получали ингибиторы АПФ (50,5%), в-АБ (20,4%), АК (12,3%), БРА (10,3%), другие АГП (6,5%). Комбинированную АГТ ранее получали 41% пациентов. Чаще всего комбинированная терапия была представлена сочетанием эналаприла с ГХТ — у 12 (7,4%) больных, лизиноприла с ГХТ — у 5 (3%), эналаприла с индапамидом — у 5 (3%), лозартана с ГХТ — у 4 (2,5%), рамиприла с ГХТ — у 3 (1,8%), эналаприла с нифедипином — у 3 (1,8%).

При включении в исследование 51% больных не получали АГТ. В течение последних 30 дней до начала клинического исследования принимали статины, ацетилса-

лициловую кислоту и противодиабетические средства 28,6% пациентов, 71,4% не принимали никаких лекарственных препаратов. В течение периода исследования только у 3,6% пациентов изменилась сопутствующая терапия. В 1-м периоде исследователи 3 (0,9%) пациентам назначали ацетилсалициловую кислоту и статины: аторва-статин 2 (0,6%), симвастатин 2 (0,6%). Во 2-м и 3-м периодах у 324 (97,6%) и 329 (99,1%) больных сопутствующее лечение не менялось.

У включенных в исследование пациентов за 4 нед монотерапии рамиприлом 5 мг или лозартаном 50 мг отмечалось снижение САД/ДАД с 157,6/95,5 до 141,9/87,4 мм рт.ст. (—15,7/8,1 мм рт.ст.; р<0,0001). Применение двух-компонентной АГТ вызывало снижение АД до 131,8/82 мм рт.ст. (дополнительно —10,1/5,4 мм рт.ст.; р<0,0001) к 8-й неделе. В конце исследования среднее АД к 12-й неделе лечения составило 127,6/79,7 мм рт.ст. (дополнительно —4,2/2,3 мм рт.ст.; р<0,0001). За 12-недельный период наблюдения среднее снижение АД составило -30,1/15,8 мм рт.ст. (р<0,0001).

Исходная частота сердечных сокращений (ЧСС) достигала 72,8 уд/мин, а к концу исследования достоверно снизилась до 70 уд/мин (р<0,0001). Это свидетельствует о том, что лозартан и рамиприл в качестве монотерапии, а также при применении в составе комбинации АГП оказывают позитивное действие на ЧСС.

Через 4 нед монотерапии рамиприлом 5 мг или лозартаном 50 мг 112 (35%) пациентов достигали целевого уровня АД (рис 3). К 8-й неделе лечения достижение целевого уровня АД отмечалось у 238 (75%) пациентов в результате применения двухкомпонентной терапии. За последующие 4 нед наблюдения за счет добавления третьего АГП число больных, достигших целевого уровня, увеличилось до 297 (94%). Из общего числа пациентов только 20 (6%) к концу исследования не достигали целевого уровня АД.

Оценка эффективности у включенных в исследование пациентов. Терапевтический эффект оценивали на осно-

1 - АГ

2 - Аг+ХСН

3 - АГ+ИБС

4 - АГ+фибрилляция предсердий

5 - АГ+стенокардия

6 - АГ+ИМ в анамнезе

Рис. 2. Сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания у больных в исследовании ГЕМЕРА.

вании изучения динамики уровня АД (рис. 4). В конце исследования целевого уровня АД достигали 297 (93,7%) пациентов («очень хорошо»). У 18 (5,7%) пациентов САД снизилось не менее чем на 10 мм рт.ст. и ДАД — не менее чем на 5 мм рт.ст. («хорошо»). У 2 (0,6%) больных отмечалось снижение САД не менее чем на 10 мм рт.ст. или ДАД — не менее на 5 мм рт.ст. («удовлетворительно»). Ни у одного из пациентов терапевтический эффект не оценивался как «неудовлетворительный» (САД снизилось не менее чем на 10 мм рт.ст. и ДАД — не менее чем на 5 мм рт.ст.).

Общую клиническую эффективность оценивали на основании снижения АД, а также наличия и выраженности побочных эффектов. В конце исследования у 288 (90,9%) пациентов АД снизилось до уровня менее 140/90 мм рт.ст. (менее 130/80 мм рт.ст. у пациентов с СД или при наличии высокого риска) в отсутствие побочных эффектов («отлично»). У 9 (2,8%) пациентов целевые уровни АД достигались при наличии слабых побочных эффектов («очень хорошо»). У 18 (5,7%) пациентов САД снизилось не менее чем на 10 мм рт.ст. и ДАД — не менее чем на 5 мм рт.ст., при этом побочные эффекты не возникали («хорошо»). У 2 (0,6%) пациентов АД составило менее 140/90 или САД снизилось не менее чем на 10 мм рт.ст. и ДАД снизилось не менее чем на 5 мм рт.ст., но они испытывали легкие побочные эффекты, не потребовавшие прекращения лечения; только САД снизилось не менее чем на 10 мм рт.ст. или только ДАД снизилось не менее чем на 5 мм рт.ст. без побочных эффектов («удовлетворительно»). Среди включенных в исследование не было пациентов, у которых АД снизилось до уровня менее 140/90 мм рт.ст. и у которых отмечались очень серьезные побочные эффекты, требующие отмены терапии; или у которых САД снизилось менее чем на 10 мм рт.ст. и ДАД — менее чем на 5 мм рт.ст.; или у которых отмечались очень серьезные побочные эффекты, требующие отмены терапии («неудовлетворительно»).

Влияние лечения на качество жизни (КЖ). В конце исследования 291 (91,8%) пациент отмечал хорошую переносимость терапии: самочувствие было лучше, чем при применении предыдущей АГТ. У 17 (5,4%) больных в результате терапии общее самочувствие не ухудшалось. У 7 (2,2%) пациентов возникали незначительные побочные эффекты, которые не потребовали прекращения лечения. Ни у одного пациента не наблюдалось выраженных побочных эффектов и потребности в отмене АГП. Наиболее

%

£ » 100 1-

§ 5

1 * 80 '-1

ш

1 ё бо-■

К:ТФФ

4-я неделя 8-я недел я 12 -я недел я

Рис. 3. Частота достижения целевого АД.

Удовлетворительно

Рис. 4. Терапевтическая эффективность антигипертен-зивной терапии в исследовании ГЕМЕРА.

частыми побочными эффектами, отмечаемыми у более 1% больных в исследовании ГЕМЕРА, явились головокружение (2,4%), отек (2,4%), утомляемость (1,8%) и кашель (1,5%) (рис. 5). Реже возникали такие побочные эффекты, как диспепсия (тошнота — у 0,9%, боли в животе — у 0,6%, диарея — у 0,3%), головная боль, ощущение сердцебиения — у 0,6%, сонливость, мелькание мушек перед глазами — у 0,3% больных. Все побочные эффекты были клинически незначимыми, проходили самостоятельно и не требовали отмены препаратов.

Режим дозирования в группах лозартана и рамиприла. В начале исследования (1-й период) монотерапию лозар-таном и рамиприлом получали соответственно 161 (100%) и 156 (100%) пациентов. При изучении терапевтического режима, основанного на применении лозартана, было выявлено, что через 4 нед лечения (2-й период) 100 (62%) пациентов не достигли целевого АД. В результате рандомизации 49 (30%) пациентов получали лечение лозарта-ном в комбинации с ГХТ (лориста Н), 51 (32%) — лозар-тан в комбинации с амлодипином. У 61 (38%) больного продолжено лечение лозартаном в связи с достижением целевого АД. Через 8 нед лечения (3-й период) всем пациентам в группе лозартана, не достигшим целевого уровня АД, был добавлен третий АГП. Из 130 (81%) больных, получавших лозартан, 60 (37%) получали монотерапию, 32 (20%) — лозартан + ГХТ, 38 (24%) — лозартан + амло-дипин. Не достигшему целевого уровня АД во 2-м периоде 31 (19%) пациенту продолжили лечение с добавлением третьего АГП (амлодипин или ГХТ) в зависимости от выбора препарата во 2-м периоде исследования.

В группе рамиприла в течение 1-го периода исследования 106 (67%) пациентов не достигли целевого АД. В результате рандомизации 47 (30%) больных продолжили лечение рамиприлом в сочетании с ГХТ (Амприлан 2,5 мг + Амприлан НГ); 59 (37%) пациентов получали двухком-понентную терапию рамиприлом в комбинации с амлоди-

пином. Достигли целевого АД и поэтому продолжили монотерапию рамиприлом 50 (32%) пациентов. У 111 (71%) больных терапия оказалась достаточной, и они продолжили принимать назначенную АГТ: рамиприл — 48 (31%), рамиприл в сочетании с ГХТ (Амприлан НГ) — 28 (18%), рамиприл и амлодипин — 35 (22%); 45 (29%) пациентам, у которых терапия оказалась недостаточной, продолжили терапию с добавление третьего АГП — амлодипина или ГХТ, в зависимости от того, какой препарат был добавлен во 2-м периоде исследования.

Эффективность монотерапии ингибитором АПФ и БРА была в целом сопоставима (рис. 6). Примерно 1/3 больных при применении лозартана 50 мг или рамиприла 5 мг достигали целевого уровня АД. Двухкомпонентная терапия, включающая ингибитор АПФ или БРА в сочетании с диуретиком, применялась у 18 и 20% пациентов соответственно, сочетание ингибитора АПФ или БРА с ам-лодипином — у 22 и 24% соответственно. Трехкомпонент-ную терапию, включавшую ингибитор АПФ или БРА, амлодипин и ГХТ, принимали 29 и 19% соответственно.

Сравнительный анализ результатов лечения при применении двух терапевтических режимов. Согласно данным, представленным в табл. 3, при сравнении демографических характеристик больные АГ в группах, получавших ло-зартан и рамиприл, оказались сопоставимыми по возрасту (55,7±11 и 56,1± 11 лет соответственно). В обеих группах преобладали женщины (61 и 60% соответственно). Средний ИМТ достигал 29,7+4,51 и 29,7+5,49 кг/м2 соответственно. За 12 нед наблюдения достоверной динамики массы тела и ИМТ у больных в обеих группах не выявлено.

Такие ФР, как курение и дислипидемия, отмечались несколько чаще в группе лозартана. ГЛЖ, по данным ЭКГ, напротив, чаще имелась в группе рамиприла (39% по сравнению с 27% в группе лозартана). Частота выявления АКС в группах лечения не различалась.

На момент включения в исследование у больных в группах лозартана или рамиприла клиническое АД было сопоставимым: 157,4+8,1/95,3+6,3 и 157,84+7,7/95,7+6,5 мм рт.ст. соответственно. Примерно равное число больных с АГ ранее получали АГТ в течение последних 12 мес (54 и 45% соответственно). Исходная ЧСС также не различалась: 72,9+8,6 и 72,6+9,1 уд/мин в группах лозартана и рамиприла соответственно.

В результате 12-недельного лечения, направленного на достижение целевого АД, оба терапевтических режима приводили к достоверному снижению АД: до 127,2+6,3/ 79,4+5,8 мм рт.ст. (р<0,0001) при использовании терапии, основанной на применении лозартана (рис. 7, а). Сопоставимый антигипертензивный эффект наблюдался на фоне терапии, основанной на применении рамиприла, — до 127,9+7,4/80,0+5,3 мм рт.ст. (р<0,0001) (рис. 7, б). Достоверное снижение ЧСС к 8-му визиту наблюдалось как в группе лозартана (до 70,6+6,7 уд/мин; _р<0,0005), так и в группе рамиприла (до 71,4+7,2 уд/мин; _р<0,001).

Среднее снижение САД через 12 нед при использовании обоих терапевтических режимов было одинаковым (-30,2 и -29,9 мм рт.ст. в группах лозартана и рамиприла соответственно). Среднее снижение ДАД через 12 нед в группах лозартана и рамиприла составило -15,9 и -15,7 мм рт.ст. соответственно (табл. 4).

В ходе сравнения эффективности лечения лозартаном и рамиприлом сопоставляли средние уровни САД/ДАД

Повышение АлАТ, АсАТ (1 х норма) Мелькание мушек Диарея Сонливость Сердцебиение Боли в животе Головная боль Тошнота Кашель Утомляемость Головокружение Отеки

□ 0,3

□ 0,3

0,3

0,3

□ 0,6 □ 0,6

0,6

□ 0,9

□ 1,5

□ 1,8

□ 2,4

□ 2,4

%

0

3

1,5

Рис. 5. Частота побочных эффектов у пациентов в исследовании ГЕМЕРА.

АлАТ — аланинаминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза.

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

29%

22%

18%

31%

Амприлан Н!_ + тенокс (рамиприл 2,5/ГХТ 12,5+амлодипин 5-10 мг) I Амприлан + тенокс (рамиприл 2,5-10 мг+амлодипин 5-10 мг} [Амприлан Н1 (рамиприл 2,5мг/ГХТ 12,5 мг)

Амприлан монотерапия 5 мг

Рис. 6. Лекарственная терапия, основанная на применении лозартана (а) и рамиприла (б), в исследовании ГЕМЕРА.

между группами, а также средние уровни САД/ДАД между отдельными визитами. При этом значимых различий по эффективности между группами не отмечено (рис. 7, в).

Кроме того, результаты лечения сравнивали в группах лозартан или рамиприл; лозартан + ГХТ; лозартан + ам-лодипин; рамиприл + ГХТ; рамиприл + амлодипин. При этом существенных различий между группами по всем параметрам также не наблюдали (табл. 5—7).

Согласно результатам оценки терапевтического эффекта лозартана и рамиприла монотерапия лозартаном позволила достичь целевого уровня АД у 59 (98,3%) пациентов, что оценивалось как «очень хорошо», у 1 (1,7%) больного САД снизилось не менее чем на 10 мм рт.ст. и ДАД — не менее чем на 5 мм рт.ст. («хорошо»). При приеме рамиприла в виде монотерапии 47 (97,9%) пациентов достигли целевых уровней АД («очень хорошо»), у 1 (2,1%) больного САД снизилось не менее чем на 10 мм рт.ст. и ДАД — не менее чем на 5 мм рт.ст. («хорошо»).

Пациенты высоко оценили результаты монотерапии лозартаном и рамиприлом. В группе лозартана у 57 (95%) больных АД снизилось до уровня ниже 140/90 мм рт.ст. (менее 130/80 мм рт.ст. для пациентов с высоким риском, а также при наличии СД), при этом у них отсутствовали побочные эффекты (общая клиническая эффективность оценена на «отлично»). В группе рамиприла такую общую клиническую эффективность отметили 42 (87,5%) пациента. У 1 (2%) больного, получавшего лозартан, и 1 (2,1%) — рамиприл, АД снизилось до целевого уровня, однако у них отмечались легкие побочные эффекты («очень хорошо»). У 1 (2%) пациента в группе лозартана САД снизилось не менее чем на 10 мм рт.ст. и ДАД — не менее чем на 5 мм рт.ст. в отсутствие побочных эффектов («хорошо»). У 1 (2%) пациента АД снизилось до уровня ниже 140/90 или САД снизилось не менее чем на 10 мм рт.ст. и ДАД снизилось не менее чем на 5 мм рт.ст., возникшие легкие по-

а

б

Рис. 7. Динамика АД на фоне терапевтического режима, основанного на применении лозартана (а, в) и рамиприла (б, в).

бочные эффекты не требовали прекращения лечения («удовлетворительно»). Число больных в группе монотерапии рамиприлом, оценивших результат лечения как «удовлетворительный», оказался несколько больше — 5 (10,4%).

При изучении влияния лечения на КЖ в конце исследования 56 (93,3%) и 42 (87,5%) пациента в группах лозар-тана и рамиприла соответственно чувствовали себя хорошо, лучше, чем при предшествующей АГТ. У 4 (6,7%) больных в группе лозартана и 5 (10,4%) в группе рамипри-ла в результате лечения не ухудшилось общее самочувствие. Только 1 (2,1%) больной при применении монотерапии рамиприлом указал на легкие, клинически незначимые побочные эффекты.

При назначении лозартана в 1-м периоде исследования и лозартана в сочетании с ГХТ во 2-м и 3-м периодах все 32 (100%) пациента достигли целевого уровня АД, что оценено как «очень хорошо» (табл. 8). Терапевтический эффект был максимальным и при использовании во 2-м и 3-м периодах исследования лозартана и амлодипина: все 36 (100%) паци-

ентов также достигли целевого уровня АД («очень хорошо»). При назначении лозартана в 1-м периоде исследования и лозартана в сочетании с ГХТ во 2-м и 3-м периодах у 30 (93,7%) пациентов общая клиническая эффективность оценивалась как «отлично», у 2 (6,3%) пациентов — «очень хорошо». В группе лозартана с добавлением во 2-м и 3-м периодах исследования амлодипина 34 (94,4%) пациента также оценили результат лечения как «отличный». У 2 (5,6%) больных при снижении АД до целевого уровня отмечались легкие побочные эффекты («очень хорошо»).

При оценке влияния лечения на КЖ в конце исследования 29 (90,6%) пациентов в группе лозартана + ГХТ и 33 (91,7%) в группе лозартана + амлодипина чувствовали себя хорошо, лучше, чем на фоне предшествующей АГТ. Маловыраженные побочные эффекты возникали у 2 (5,6%) больных в группе лозартана + амлодипина.

В результате лечения рамиприлом в 1-м периоде, ра-миприлом и ГХТ во 2-м и 3-м периодах исследования все 27 (100%) пациентов достигли целевого уровня АД («очень хорошо») (табл. 9). При применении во 2-м и 3-м перио-

Таблица 3. Характеристика групп лечения при применении двух терапевтических режимов в исследовании ГЕМЕРА

Параметр

Группа лозартана

Группа амприлана

Общая характеристика Возраст, годы Пол: м/ж, % Масса тела, кг: 1-й визит 4-й визит ИМТ, кг/м2: 1-й визит 4-й визит САД/ДАД, мм рт.ст.: 1-й визит 4-й визит ЧСС, уд/мин: 1-й визит 4-й визит

Прием АГТ в течение последних 12 мес ФР, поражения органов мишеней, АКС Курение Дислипидемия

Признаки ГЛЖ по данным ЭКГ Признаки сердечной недостаточности ИБС

Стенокардия Мерцательная аритмия Перенесенный ИМ

СД 2-го типа_

55,7+11 39/61

84,3+14,9 84,3+16,1

29,7+4,5 29,7+5,1

157,4+8,1/95,3+6,3 127,2+7,4/79,4+5,8

72,9+8,6 71,3+7,0 89 (54)

33 (20) 49 (30) 44 (27) 12 (7) 7 (4) 1 (1) 3 (2) 1 (1)

_19111_

56,1+11 40/60

84,8+17,5 83,2+15,3

29,7+5,5 29,1+4,2

157,84+7,7/95,7+6,5 127,9+7,3/80,0+5,3

72,6+9,1 71,8+8,2 74 (45)

21 (13) 37 (22) 64 (39) 14 (9) 5 (5) 3 (2) 1 (1) 1 (1) 17 (10)

Примечание. Данные представлены в виде М±т либо в виде абсолютного числа больных (%). ИМТ — индекс массы тела; ФР — фактор риса; АКС — ассоциированные клинические состояния.

Таблица 4. Снижение АД в ходе исследования при использовании двух терапевтических режимов

Визит Лозартан Амприлан

число больных САД, мм рт.ст. ДАД, мм рт.ст. число больных САД, мм рт.ст. ДАД, мм рт.ст.

Начальный/4 нед 160 -16,3+11,5 -8,3+7,7 156 -15,2+11,3 -7,9+6,9

4 нед/8 нед 160 -9,7+10,4 -5,5+7,0 156 -10,4+11,1 -5,4+7,0

8 нед/12 нед 161 -4,2+7,8 -2,1+6,1 156 -4,3+8,1 -2,4+5,8

Начальный/12 нед 161 -30,2+8,9 -15,9+7,3 156 -29,9+9,3 -15,7+7,1

Таблица 5. АД (в мм рт.ст.) на отдельных визитах у больных АГ, получавших монотерапию лозартаном и рамиприлом

Визит Лозартан Рамиприл

САД ДАД САД ДАД САД ДАД САД ДАД

Начальный 154,8+8,0 94,3+6,4 -26,2+9,9 -14,7+6,5 153,9+7,8 94,3+4,4 -26,6+8,6 -14,0+5,5

4 нед 128,6+7,2** 79,6+6,1** -2,5+6,8 -1,9+5,2 127,4+7,1** 80,3+5,6** -2,9+5,6 -2,6+3,9

8 нед 125,9+6,3* 77,6+5,7* -1,2+4,9 -1,1+4,1 124,4+6,9** 77,7+5,8** -0,1+5,3 -0,6+4,3

12 нед 124,8+6,7# 76,6+5,3# -29,9+9,1 -15,6+7,1 124,5+6,6# 78,3+5,4# -29,4+9,8 -16,0+5,6

Примечание. Здесь и в табл. 6, 7: *—р<0,005 и ** — р<0,0001 — по сравнению с предшествующим визитом; # — р<0,0001 — по сравнению с исходным визитом.

Таблица 6. АД (в мм рт.ст.) на отдельных визитах в группе лозартана с последующим добавлением ГХТ или амлоди-пина

Визит Лозартан + ГХТ Лозартан + амлодипин

САД ДАД САД ДАД САД ДАД САД ДАД

Начальный 157,2+6,1 94,4+5,7 -12,5+9,1 -4,7+5,2 157,1+7,9 94,7+6,2 -9,6+7,8 -4,2+5,9

4 нед 144,7+7,6** 89,7+6,7** -14,8+8,6 -10,2+6,3 147,5+5,9** 90,5+4,4** -18,9+8,7 -10,1+5,4

8 нед 129,8+5,4** 79,5+5,1** -3,1+6,6 -1,7+4,9 128,5+8,3** 80,4+5,8** -1,4+6,1 -1,6+5,4

12 нед 126,8+7,6*# 77,9+6,9# -30,4+8,6 -16,5+7,5 127,1+6,3# 78,8+5,1# -30,1+9,4 -15,9+7,7

Таблица 7. АД (в мм рт.ст.) на отдельных визитах в группе амприлана с последующим добавлением ГХТ или амлодипина

Визит

Амприлан + ГХТ

Амприлан + амлодипин

САД

ДАД

САД

ДАД

САД

ДАД

САД

ДАД

Начальный 156,9+5,8 96,5+8,1 -9,3+6,8 -4,5+6,1

4 нед 147,7+8,2** 91,9+7,7** -19,9+10,8 -9,8+6,9

8 нед 127,8+6,9** 82,2+4,3** -0,3+5,2 -1,8+4,3

12 нед_127,5+6,3* 80,4+4,3* -29,5+8,4 -16,1+8,6

158,7+6,8 148,3+8,5** 128,7+5,9** 126,6+5,9*

95,4+6,9 90,1+6,1** 79,1+5,0** 79,7+3,8*

-10,4+9,5 -19,9+9,6 -2,0+6,2 -32,1+9,5

-5,2+6,2 -10,5+7,9 -0,1+3,8 -15,7+6,7

Таблица 8. Достижение целевого уровня АД при терапевтическом режиме, основанном на назначении лозартана

Визит

Лозартан

Лозартан + ГХТ

Лозартан + амлодипин

абс.

абс.

абс.

Через 4 нед Через 8 нед Через 12 нед

56 60 59

93 100 98

4 32 32

13 100 100

2

34 36

6

94 100

Таблица 9. Достижение целевого уровня АД при терапевтическом режиме, основанном на назначении рамиприла

Визит

Амприлан

Амприлан + ГХТ

Амприлан + амлодипин

абс.

абс.

абс.

Через 4 нед Через 8 нед Через 12 нед

46

47 47

96 98 98

1

27 27

4 100 100

1

30

31

3 88 91

Таблица 10. Число больных с уровнями биохимических показателей, превышающих норму

Показатель

Визит

Все пациенты (ГЕМЕРА)

Группа лозартана

абс.

абс.

Группа рамиприла

абс.

Глюкоза

Креатинин

Калий

1-й Последний 1-й Последний 1-й Последний

53 37 8 6 2 4

18,2 12,7 2,8 2,1 0,7 1,4

24 17 4 3 2 2

16,1 11,3 2,7 2

1,4 1,3

29 20 4 3 0 2

20,4 14,1 2,8 2,1 0

1,4

дах лечения рамиприла в сочетании с амлодипином терапевтический эффект оценивался как «очень хорошо» у 31 (91%) пациента. У 3 (8,8%) больных из последней группы САД снизилось не менее чем на 10 мм рт.ст. и ДАД — не менее чем на 5 мм рт.ст. («хорошо»).

Общая клиническая эффективность оценена на «отлично» в группе рамиприла и ГХТ (100%). При использовании рамиприла и амлодипина у 26 (76,5%) пациентов АД снизилось до целевых уровней в отсутствие побочных эффектов («отлично»), у 5 (14,7%) при достижении целевого АД возникали легкие побочные эффекты («очень хорошо»), у 3 (9%) САД снизилось не менее чем на 10 мм рт.ст. и ДАД — не менее чем на 5 мм рт.ст. также в отсутствие побочных эффектов («хорошо»).

При изучении влияния лечения на КЖ в конце исследования 25 (92,6%) пациентов в группе рамиприла + ГХТ и 32 (94,1%) пациента в группе рамиприла + амлодипина чувствовали себя хорошо, лучше, чем при предшествующей АГТ. Легкие побочные эффекты возникали только у 2 (5,9%) больных, получавших рамиприл и амлодипин.

Результаты лечения в особых группах больных. В группе пациентов с сердечной недостаточностью (СН) было 10

(38%) мужчин и 16 (62%) женщин в возрасте 57,7+10 лет. Терапевтический эффект у всех пациентов оценивался как «очень хорошо». У 24 (92,3%) пациентов с СН АД снизилось до целевого уровня в отсутствие побочных эффектов («отлично»), у 2 (7,7%) — до целевого уровня, а побочные эффекты были маловыраженными («очень хорошо»).

В группе пациентов с СД было 14 (39%) мужчин и 22 (61%) женщины в возрасте 60,7+12 лет. Через 4 и 8 нед лечения целевой уровень АД достигнут у 6 (18%) и 12 (36%) больных соответственно. В конце исследования у 23 (70%) пациентов были достигнуты целевые уровни АД. Только 4 (24%) пациента с СД в группе лозартана и 4 (25%) в группе рамиприла достигали целей лечения при использовании монотерапии. У 6 (35%) больных в группе лозартана и 6 (38%) в группе рамиприла потребовалась трехкомпонент-ная АГП.

Терапевтический эффект у 23 (70%) пациентов оценен на «очень хорошо», у 9 (27%) — «хорошо», у 1 (3%) — «удовлетворительно». Легкие побочные эффекты имелись у 2 (6,1%) больных СД.

В группе пациентов с ГЛЖ и нагрузкой на левый желудочек было 43 (38%) мужчины и 71 (62%) женщина в

возрасте 58+10 лет. Через 4 нед лечения 38 (35%) пациентов и через 8 нед лечения 76 (69%) достигли целевого уровня АД. В конце исследования целевой уровень АД был достигнут у 103 (94%) пациентов; 12 (27%) больным потребовался третий АГП. Терапевтический эффект соответствовал оценке «очень хорошо» у 103 (93,6%) пациентов, «хорошо» — у 7 (6,4%). Общая клиническая эффективность оценена на «отлично» у 98 (89,1%) пациентов, «очень хорошо» — у 5 (4,5%), «хорошо» — у 1 (1%), «удовлетворительно» — у 6 (5,5%).

Оценка безопасности. В ходе исследования клинически значимые изменения лабораторных показателей не отмечались. Уровни глюкозы остались в пределах нормы у большинства включенных в исследование пациентов (табл. 10). В конце исследования отмечено улучшение у 5% пациентов с исходно повышенными уровнями глюкозы. Уровни креа-тинина значимо не изменились. Число пациентов с незначительным превышением нормы уменьшилось с 2,8 до 2,1%. Уровни калия в течение исследования в общей группе пациентов достоверно не изменились.

Пациенты хорошо переносили АГП, 269 (81%) из них не испытывали побочных эффектов. У 31 (9,3%) больного, получавшего лозартан или рамиприл, побочные эффекты были обусловлены приемом АГП. В группе лозартана побочные эффекты отмечались у 13 (7,8%) пациентов, в группе рамиприла — у 18 (10,8%). В ходе исследования лечение прекратили 3 (0,9%) пациента из группы рамиприла. У 1 (0,3%) больного лозартан был заменен другим АГП из-за побочных эффектов (тошнота и диарея).

Таким образом, результаты исследования ГЕМЕРА убеждают в том, что концепция АГТ, направленной на надежное достижение целевого АД у максимально большего числа больных, оказалась рациональной и верной. Выбранная тактика лечения больных с АГ 1—2-й степени предполагала использование 2 терапевтических режимов, основанных на применении ингибитора АПФ рамиприла и БРА лозартана. В задачи исследования входили выявление доли пациентов, достигших целевого уровня АД в каждом варианте АГТ, сравнение различных терапевтических режимов, оценка безопасности 4 различных терапевтических схем: рамиприл или лозартан в качестве монотерапии, рамиприл или лозартан с ГХТ или амлодипином, комбинированная терапия 3 препаратами — рамиприлом или лозартаном с ГХТ и амлодипином.

Применение единственного АГП у больных АГ 1—2-й степени обеспечивало достижение целевого уровня АД у 35% больных к 4-й неделе лечения. Следует отметить, что достигнутый антигипертензивный эффект оставался стабильным на протяжении дальнейших 8 нед наблюдения. Выбор начальной терапии в исследовании ГЕМЕРА был оптимальным: ингибитор АПФ или БРА. Оба класса АГП являются блокаторами РААС. Ингибиторы АПФ хорошо зарекомендовали себя для замедления темпа повреждения органов-мишеней и возможности регресса их патологических изменений, доказали свою эффективность в плане уменьшения выраженности ГЛЖ, включая ее фиброзный компонент, а также значимого уменьшения выраженности микроальбуминурии и протеинурии и предотвращении снижения функции почек [3, 6, 9]. Из важных особенностей ингибиторов АПФ, в частности рамиприла, следует отметить способность снижать вероятность развития ССО при высоком и очень высоком риске их развития не

только у больных АГ, но также у лиц с высоким нормальным и даже нормальным АД [8]. Ингибиторы АПФ не могут полностью подавить избыточную активность РААС, поскольку 70—80% АТ11 синтезируется в органах и тканях без участия АПФ с помощью других ферментов (химаза, катепсин и т.д.), а при лечении ингибиторами АПФ синтез АТ11 может переключаться с зависимого от АПФ пути на химазный. Это объясняет возможное «ускользание» антигипертензивного эффекта при лечении ингибиторами АПФ, особенно на фоне диеты с высоким содержанием поваренной соли. В отличие от ингибиторов АПФ, эффективность БРА не зависит от активности РААС, пола и возраста пациента. У БРА не наблюдается феномен «ускользания» антигипертензивного эффекта, поскольку их действие не зависит от пути образования АТ11 [3]. Доказано позитивное влияние БРА на состояние органов-мишеней и снижение риска развития всех ССО [1, 3]. Одна из важнейших характеристик БРА — наиболее высокая точность соблюдения больными схемы назначенного лечения за счет высокой эффективности и наилучшей среди всех классов АГП переносимости препаратов. При монотерапии ингибитором АПФ рамиприлом и БРА лозартаном примерно одинаковое число больных с АГ 1—2-й степени достигали целевого уровня АД — 31 и 37% соответственно.

Особенностью исследования ГЕМЕРА явилась возможность коррекции АГТ каждые 4 нед в зависимости от результатов лечения. Оба терапевтических режима, основанные на применении ингибитора АПФ или БРА в отсутствие достижения целевого АД, подразумевали применение исключительно рациональных комбинаций АГП. При этом использовались как фиксированные комбинации (сочетание ингибитора АПФ или БРА с ГХТ), применение которых позволяет облегчить режим приема АГП, так и свободные комбинации этих АГП с амлодипином.

В случае применения комбинации ингибитора АПФ и БРА с ГХТ задачи исследования были успешно решены у 18 и 20% больных соответственно. При сочетании блока-торов РААС с АК амлодипином целевого АД достигали 24% больных, принимавших лозартан, и 22% — рамиприл. Потребность в третьем АГП возникала несколько чаще при терапевтическом режиме, основанном на применении рамиприла (29% больных по сравнению с 19% в группе лозартана).

В ходе исследования у отобранных в него пациентов на фоне всех терапевтических режимов средние САД и ДАД снизились до 127,6/79,7 мм рт.ст. (р<0,001). Существенное снижение АД наблюдалось уже после 1-го визита. На следующих визитах АД продолжало достоверно снижаться, в большинстве случаев благодаря назначению комбинированной терапии пациентам, у которых целевой уровень АД не достигнут к предыдущему визиту. В конце исследования целевые уровни АД были достигнуты у 93,7% пациентов. Примерно 1/3 больных из обеих групп (лозартан и рамиприл) остались на монотерапии до конца исследования; это коррелирует с общей оценкой, предусматривавшей, что для достижения целевых уровней АД примерно 70% пациентов потребуются 2 препарата или более.

К концу исследования ЧСС снизилась в обеих группах пациентов. Это отражает благоприятное влияние ло-зартана и рамиприла (монотерапии или комбинации с

ГХЗ или амлодипином) на снижение ЧСС, что важно для лечения пациентов с СН и сопутствующей АГ.

Эффективность и безопасность терапии на основе лозартана и рамиприла продемонстрирована в особых клинических группах (при СН, СД, дислипидемии, ожирении, ГЛЖ). Во всех группах больных к концу исследования уровни САД и ДАД значимо снизились. В группе СН все пациенты оценили терапевтический эффект как очень хороший и клиническую эффективность как отличную. У пациентов с СД и дислипидемией, получавших рами-прил и лозартан, не только не наблюдалось негативных изменений метаболических показателей, но уровни глюкозы даже несколько снижались в случае их исходного повышения.

Общую клиническую эффективность лечения как отличную оценивали 91% пациентов. Следует отметить, что ни один из включенных в исследование пациентов не испытывал серьезных побочных эффектов, которые обусловили бы необходимость отмены терапии; это свидетельствует о хорошей безопасности и переносимости лозарта-на и рамиприла в качестве монотерапии и комбинации с ГХТ и/или амлодипином. Побочные эффекты (головокружение, утомляемость, кашель, тошнота) были легкими, преходящего характера, что не потребовало прекращения лечения. К концу исследования у большинства пациентов улучшилось КЖ.

В нашей стране в последние годы роль комбинированной АГТ существенно возросла. Так, в Национальном фармакоэпидемиологическом исследовании ПИФАГОР III (Первое Российское фармакоэпидемиологическое исследование артериальной гипертонии) опрос врачей об особенностях АГТ показал, что около 70% врачей предпочитают использовать комбинированную терапию в виде свободных (69%), фиксированных (43%) и низкодозовых комбинаций (29%) и только 28% предпочитают тактику монотерапии [10].

Результаты международного клинического исследования ГЕМЕРА показали, насколько удачно было выбрано его название. В древнегреческой мифологии Геме-ра (греч. hemera — день) — богиня дневного света, олицетворение дня. Следовательно, исследование должно было пролить свет на то, какой должна быть оптимальная тактика лечения больных АГ 1—2-й степени. Главным итогом международного многоцентрового открытого проспективного исследования ГЕМЕРА является доказательство того, что при неуклонном стремлении к достижению целевого уровня АД с помощью рациональной комбинированной АГТ каждый практикующий врач сможет решить задачу лечения больных АГ наилучшим образом.

Заключение

Оба терапевтических режима в исследовании ГЕМЕРА, основанные на базовой терапии рамиприлом или лозарта-ном у больных АГ 1—2-й степени, оказались высокоэффективными и позволили достичь целевого уровня АД у 94% больных. Применение монотерапии рамиприлом и лозартаном оказалось одинаково эффективным у больных с АГ 1—2-й степени и приводило к стабилизации уровня АД на целевом уровне у 1/3 больных. Добавление второго АГП — амлодипина 5 мг или ГХТ 12,5 мг — потребовалось 44% больных в группе лозартана и 41% в группе рамипри-ла, а добавление третьего АГП — 29% пациентов, которые в качестве начальной терапии принимали рамиприл, и 19% — у которых исходным препаратом был лозартан. Терапевтические режимы были сопоставимыми с точки зрения безопасности проводимой терапии; слабо выраженные побочные эффекты отмечались редко (менее 2,5% больных) и не требовали отмены лечения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Kearney P.M., Whelton M., Reynolds K. et al. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet 2005; 365 (9455): 217—223.

2. WHO. The World Health Report, 2002: reducing risks, promoting healthy life. Geneva: World Health Organization 2002.

3. Чазова И.Е., Ратова Л.Г., Бойцов С.А., Небиеридзе Д.В. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (РМОАГ) и Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) (четвертый пересмотр) 2010. Системные гипертензии 2010; 3: 5—27.

4. MacMahon S., Alderman M.H., Lindholm L.H. et al. Blood-pressure-related disease is a global health priority. Lancet 2008; 371 (9623): 1480—1482.

5. Rodgers A., Lawes C., MacMahon S. Reducing the global burden of blood pressure-related cardiovascular disease. J Hypertens 2000; 18 (1): S3—56.

6. Reappraisal of European Guidelines on hypertension management; a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009; 27: 2121—2158.

7. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (третий пересмотр). Кар-диоваск тер и проф 2008; 6: Приложение 2.

8. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiolody. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105—1187.

9. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбинированная терапия артериальной гипертонии. М 2007.

10. Леонова М.В., Белоусов Д.Ю., Штейнберг Л.Л. — аналитическая группа исследования ПИФАГОР. Анализ врачебной практики проведения антигипертензивной терапии в России (по данным исследования ПИФАГОР III). Фарматека 2009; 12: 98—103.

Поступила 10.04.2013