НА ПУТИ К ДОСТИЖЕНИЮ ЦЕЛЕЙ ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ: РЕЗУЛЬТАТЫ ОТКРЫТОЙ НАБЛЮДАТЕЛЬНОЙ ПРОГРАММЫ ЭСКУЛАП (ЭКСФОРЖ - КЛИНИЧЕСКАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ У ПАЦИЕНТОВ С НЕКОНТРОЛИРУЕМЫМ АРТЕРИАЛЬНЫМ ДАВЛЕНИЕМ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ ДВОЙНОЙ КОМБИНАЦИИ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ) Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Артериальная гипертония

© Коллектив авторов, 2013

На пути к достижению целей лечения артериальной гипертонии: результаты открытой наблюдательной программы ЭСКУЛАП (ЭкСфорж — Клиническая безопасность и эффективность У пациентов с неконтролируемым Артериальным давлением при применении двойной комбинации антигипертензивных Препаратов)

И.Е. ЧАЗОВА, Т.В. МАРТЫНЮК от имени группы российских исследователей

НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса Минздрава России, Москва

On the way to achieve hypertension treatment goals: results of the open observational program AESCULAP (Exforge - Clinical safety and efficiency of using a double combination of antihypertensive drugs in patients with uncontrolled blood pressure)

I.E. CHAZOVA, T.V. MARTYNYUK on behalf of a Group of Russian Investigators

A.L. Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiology Research-and-Production Complex, Ministry of Health of Russia, Moscow

Резюме

Цель исследования. Сбор информации об эффективности и безопасности фиксированной комбинации амлодипина/ валсартана у пациентов, не достигших контроля артериального давления (АД) при применении комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокатора рецепторов ангиотензина II (БРА) с тиазидным/ тиазидоподобным диуретиком.

Материалы и методы. В наблюдательную 12-недельную программу в условиях обычной клинической практики включили 8594 пациентов с артериальной гипертонией (АГ), получавших фиксированную комбинацию амлодипина/валсартана 5/160, 10/160 мг (эксфорж, «Новартис Фарма») с добавлением/без добавления диуретика. Критериями включения были возраст 18 лет и старше; систолическое АД 2140 и/или диастолическое АД 290 мм рт.ст. на 1-м визите; отсутствие достижения контроля АД (АД 2140/90 мм рт.ст.) при применении комбинации ингибитора АПФ или БРА с тиазидным или тиазидоподобным диуретиком; согласие пациента на участие в программе. Критерии исключения отсутствовали, помимо противопоказаний в инструкции по применению препарата. Амлодипин/валсартан 5/160 мг или 10/160 мг назначали после отмены предшествующей неэффективной терапии. Визиты к врачу проводились каждые 4 нед.

Результаты. Исходное АД составило 169,3/ 99,9 мм рт.ст. Риск развития сердечно-сосудистых осложнений оценивали у 38% больных как высокий, у 43,1% — как очень высокий. Предшествующая терапия включала тиазидные или тиазидоподобные диуретики (92%), ингибитор АПФ (78,5%), БРА (23,2%), в-адреноблокаторы (38,6%), антагонисты кальция (23,1%) и др. (25,5%). В целом по группе АД снизилось с 169,3±15,6/99,9±9,3 до 129,1±9,1/80,3±6,4 мм рт.ст. к 4-му визиту. Снижение АД к 12-й неделе составило -40,1±14,9/-19,6±9,5 мм рт.ст. Терапия оказалась эффективной в различных подгруппах лечения. Исходно у большинства больных имелась АГ 2-й (53,1%) и 3-й (35,4%) степени. К 12-й неделе у 74% больных определялось нормальное и высокое нормальное АД. Только у 0,2% пациентов к концу программы сохранялась АГ 3-й степени. Целевые уровни АД достигнуты у 79,5% больных. Терапия хорошо переносилась больными. Нежелательные явления отмечались у 3,1% пациентов и потребовали отмены лечения у 0,5%. Наиболее частым побочным эффектом были периферические отеки (1,4%).

Заключение. В наблюдательной программе ЭСКУЛАП при назначении фиксированной комбинации амлодипина/валсартана в виде различных дозовых режимов (5/160 и 10/160 мг) и/или диуретика отмечался выраженный антигипертензивный эффект в различных подгруппах больных с ранее неконтролируемой АГ с достижением целевого АД в 79,5% случаев. У большинства пациентов переносимость амлодипина/валсартана была хорошей, а степень соблюдения больными схемы назначенного лечения высокой. Частота побочных эффектов в программе ЭСКУЛАП не превысила таковую в предшествующих исследованиях (3,1%).

Ключевые слова: неконтролируемая артериальная гипертония, антигипертензивные препараты, блокаторы рецепторов ангиотензина II, антагонисты кальция, валсартан, амлодипин, эксфорж, ЭСКУЛАП.

Aim. To collect information on the efficiency and safety of a fixed-dose combination of amlodipine/valsartan in patients who failed to achieve blood pressure (BP) control in the use of the combination of an angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor or an angiotensin II receptor blocker (ARB) and a thiazide/thiazide-like diuretic.

Subjects and methods. During routine clinical practice, the 12-week observation program covered 8594 hypertensive patients receiving a fixed-dose combination of amlodipine/valsartan 5/160, 10/160 mg (exforge, Novartis Pharma) with/without a diuretic. The inclusion criteria were 18 years of age or older; systolic BP 2140 mm Hg and/or diastolic BP 290 mm Hg) at the first visit; failure to achieve BP (2140/90 mm Hg) control in the use of the combination of an ACE inhibitor or an ARB and a thiazide/ thiazide-like diuretic; a patient's consent to participate in the program. The exclusion criteria were, besides the contraindications given in the drug use instruction, absent. Amlodipine/valsartan 5/160 or 10/160 mg were used after the previous ineffective therapy was discontinued. The patients visited their physician's office every 4 weeks.

Results. The patients' baseline BP was 169.3/99.9 mm Hg. The risk of cardiovascular events was assessed as high in 38% of the patients and as very high in 43.1%. The previous therapy included thiazide or thiazide-like diuretics (92%), an ACE inhibitor

(78.5%), an ARB (23.2%), P-adrenoblockers (38.6%), calcium antagonists (23.1%), and other medications (25.5%). In the entire group, BP decreased from 169.3±15.6/99.9±9.3 to 129.1±9.1/80.3±6.4 mm Hg at the fourth visit. BP reductions at 12 weeks were 40.1±14.9/19.6±9.5 mm Hg. The therapy was effective in different treatment subgroups. At baseline, the majority of patients had grades 2 (53.1%) and 3 (35.4%) hypertension. At 12 weeks, 74% of the patients were found to have normal or high normal BP. Grade 3 hypertension was preserved only in 0.2% of the patients by the end of the program. BP goals were achieved in 79.5% of the patients. The therapy was well tolerated by the patients. Adverse reactions were observed in 3.1% of the patients and required treatment discontinuation in 0.5%. The most common side effect was peripheral edemas (1.4%).

Conclusion. In the observation program AESCULAP using the fixed-dose combination of amlodipine/valsartan as different dosage regimens (5/160 and 10/160 mg) and/or a diuretic, there was a marked antihypertensive effect in different subgroups of patients with previously uncontrolled hypertension and the BP goals being achieved in 79.5% of cases. Most patients tolerated amlodipine/ valsartan well and showed high compliance with the prescribed therapy. The rate of side effects in the AECULAP program was not greater than that (3.1%) in the earlier trials.

Key words: uncontrolled hypertension, antihypertensive drugs, angiotensin II receptor blockers, calcium antagonists, valsartan, amlodipine, exforge, AESCULAP.

АГ — артериальная гипертония

АГП — антигипертензивные препараты

АГТ — антигипертензивная терапия

АД — артериальное давление

АК — антагонист кальция

АПФ — ангиотензинпревращающий фермент

БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина II

ГХТ — гидрохлоротиазид

ДАД — диастолическое АД

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИМТ — индекс массы тела

МС — метаболический синдром

НЯ — нежелательные явления

САД — систолическое АД

СД — сахарный диабет

ССО — сердечно-сосудистые осложнения

ТНЯ — тяжелые нежелательные явления

ЧСС — частота сердечных сокращений

Артериальная гипертония (АГ) остается одной из наиболее значимых медико-социальных проблем. Это обусловлено широкой распространенностью заболевания в нашей стране: почти у 40% взрослого населения повышен уровень артериального давления (АД) [1]. Доказано, что с возрастанием его показателей на каждые 20/10 мм рт.ст., начиная со 115/75 мм рт.ст., риск смерти сердечно-сосудистых причин удваивается [2]. Антигипертензивные препараты (АГП) не только снижают уровень АД, но и обеспечивают значительное уменьшение риска развития сердечнососудистых осложнений (ССО) — острого инфаркта миокарда и мозгового инсульта, которые, главным образом, определяют высокую смертность в нашей стране [1].

Несмотря на наличие множества АГП, около 70% пациентов с АГ не достигают целевого уровня АД <140/90 мм рт.ст., установленного российскими и международными рекомендациями (ESH/ESC, WHO/ISH, JNC-7) [2, 3]. В нашей стране среди больных, получающих антигипер-тензивную терапию (АГТ), только 21,5% лечатся эффективно [1]. В связи с этим существует острая необходимость поиска эффективного решения для таких пациентов, которое позволит им достичь целевого уровня АД.

В целях улучшения контроля АД большинству пациентов с АГ необходимо назначение 2 АГП и более [1, 4]. Согласно современным рекомендациям при АГ и наличии высокого и очень высокого риска развития ССО рекомендуется назначение 2 АГП в виде свободных или фиксированных комбинаций (рис. 1). Причем при АД более 160/100 мм рт.ст. требуется применение 2 АГП в полных дозах. Наиболее распространенной для лечения АГ в нашей стране является комбинация ингибитора ангиотензинпревра-щающего фермента (АПФ) и тиазидного (тиазидоподобно-

Сведения об авторах:

Чазова Ирина Евгеньевна — д.м.н., чл.-корр. РАМН, проф., дир. НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК

го) диуретика (около 70% от всех используемых комбинаций) [5]. К рациональным и часто применяемым относится комбинация блокатора рецепторов ангиотензина II (БРА) и тиазидного (тиазидоподобного) диуретика. Несмотря на это, по российским данным, не более 21% пациентов достигают контроля АД (<140/90 мм рт.ст.).

Комбинация антагониста кальция (АК) и БРА относится к числу рациональных [1, 4]. Исследования показали, что, обеспечивая воздействие на два различных механизма действия — кальциевые каналы и рецепторы анги-отензина II — сочетание амлодипина/валсартана позволяет более чем 80% пациентов достичь рекомендуемых показателей АД. Безопасность и хорошая переносимость фиксированной комбинации валсартана и амлодипина (эксфорж) доказана в программе клинических исследований с участием более 5000 пациентов с АГ 1—3-й степени, в том числе по сравнению с другими комбинациями АГП [6—8]. Наблюдалось снижение частоты возникновения периферических отеков при применении фиксированной комбинации валсартана/амлодипина по сравнению с монотерапией амлодипином [9].

В связи с этим целью российской программы явился сбор информации об эффективности и безопасности применения фиксированной комбинации амлодипина/вал-сартана у пациентов, не достигших контроля АД при применении комбинации ингибитора АПФ или БРА с тиа-зидным/тиазидоподобным диуретиком.

Материалы и методы

ЭСКУЛАП — это проспективная, неконтролируемая, неинтервенционная, наблюдательная, многоцентровая программа. Согласно требованиям, предъявляемым к наблюдательным ис-

Контактная информация:

Мартынюк Тамила Витальевна — к.м.н., в.н.с. отд. гипертоний; 121552 Москва, 3-я Черепковская ул., д. 15А; тел.: +7(495)414-6450, факс: +7(499)149-0321

Рис. 1. Выбор начальной терапии для достижения целевого уровня АД.

Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (РМОАГ) и Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) (четвертый пересмотр) 2010 г.

следованиям (Европейская директива по клиническим исследованиям 2001 г.), назначение лекарственной терапии осуществлялось строго в соответствии с одобренной инструкцией по применению препарата, зарегистрированным показаниям и принятой клинической практике. Наблюдательная программа строго соответствовала обычной клинической практике и не предполагала проведение дополнительных диагностических процедур, кроме традиционно используемых.

Особенностью программы явилось то, что она включала значительное число пациентов с АГ (n=8594), получавших в качестве АГТ фиксированную комбинацию амлодипина/валсартана 5/160 или 10/160 мг (эксфорж, «Новартис Фарма»). Включение пациентов осуществляли в 1330 центрах, выбранных региональными отделениями Российского медицинского общества по артериальной гипертонии совместно с Медицинским отделом и медицинскими представителями компании «Новартис Фарма», что обеспечивало максимальное соответствие выборки характеристикам популяции больных с АГ в целом.

Критериями включения в наблюдательную программу были возраст пациентов (мужчин и женщин) 18 лет и старше; систолическое АД (САД) >140 и/или диастолическое АД (ДАД) >90 мм рт.ст. на 1-м визите; отсутствие достижения контроля АД (САД >140 мм рт.ст. и/или ДАД >90 мм рт.ст.) при применении комбинации ингибитора АПФ или БРА с тиазидным/тиазидоподоб-ным диуретиком; согласие пациента участвовать в наблюдательной программе.

Критерии исключения в программе отсутствовали, помимо противопоказаний в инструкции по медицинскому применению препарата. Фиксированную комбинацию амлодипина/валсарта-на 5/160 или 10/160 мг назначали после отмены предшествующей неэффективной комбинированной АГТ ингибитором АПФ или БРА с тиазидным/тиазидоподобным диуретиком. Пациенты не обеспечивались лекарственным препаратом, а принимали поставляемый в коммерческих упаковках АГП.

Продолжительность наблюдения составляла 12 нед, интервал между визитами к врачу — 4 нед. Досрочное прекращение лечения фиксированной комбинацией амлодипина/валсартана было возможно в любой момент и документировалось в индиви-

дуальной регистрационной карте с указанием даты и причины прекращения лечения.

Всем больным с АГ для оценки эффективности измеряли АД и частоту сердечных сокращений (ЧСС), проводили субъективную оценку исследователем эффективности фиксированной комбинации амлодипина/валсартана. Для оценки переносимости учитывали все нежелательные явления (НЯ), в том числе тяжелые (ТНЯ), а также выполняли субъективную оценку исследователем переносимости фиксированной комбинации амлодипи-на/валсартана. Контроль за соблюдением схемы назначенного лечения проводили врачи и пациенты.

Основной целью исследования была оценка эффективности, безопасности и переносимости фиксированной комбинации амлодипина/валсартана в качестве АГТ при назначении в условиях повседневной клинической практики в течение периода лечения не менее 12 нед. Дополнительная цель исследования заключалась в оценке эффективности, безопасности и переносимости фиксированной комбинации амлодипина/валсартана в различных подгруппах больных АГ (сахарный диабет — СД, ише-мическая болезнь сердца — ИБС и т.д.) при назначении в условиях повседневной клинической практики в течение периода лечения не менее 12 нед.

На 1-м визите изучали демографические и исходные клинические характеристики, оценивали соответствие пациента критериям включения в программу (табл. 1). У каждого включенного больного уточняли возраст, пол, рост, массу тела, сопутствующие факторы риска (данные из медицинской карты), анамнез курения, дату установления диагноза АГ (если точная дата неизвестна, приводили примерную дату), сопутствующие заболевания (гиперлипидемия, гиперурикемия, ИБС, СД, сердечная недостаточность, заболевания легких, наличие метаболического синдрома — МС, ожирения), предшествующий прием АГП: исходная комбинация ингибитора АПФ или БРА с тиазидным/тиазидопо-добным диуретиком, при применении которой не достигнут контроль АД. После этого врач принимал самостоятельное решение о назначении АГТ и в случае применения фиксированной комбинации амлодипина/валсартана предлагал пациенту участие в наблюдательной программе ЭСКУЛАП и указывал новую АГТ в

Таблица 1. Схема визитов в программе ЭСКУЛАП

Параметр

Номер визита

1

2

3

4

Период исследования 1-й день

Информирование пациента и получение информированного согласия X

Характеристики пациента/демографическая информация X

Оценка клинического статуса X

Факторы риска развития ССО X

Данные врача X

Измерение АД, ЧСС X

Полнота соблюдения схемы назначенного лечения (оценка врача) X

Оценка НЯ_

4-я неделя 8-я неделя 12-я неделя

X

X X X

X

X X X

X

X X X

начале исследования. Информация о данных физического обследования, которые оценивались исследователем на всех визитах, отражалась в первичной документации. Все НЯ — изменения в состоянии здоровья пациента после начала применения исследуемой АГТ — фиксировали в индивидуальной регистрационной карте. Измерения АД выполняли в соответствии с российскими рекомендациями по диагностике и лечению АГ с использованием градуированного стандартного сфигмоманометра и манжеты соответствующего размера. САД/ДАД измеряли после 5-минутного пребывания пациента в положении сидя. Повторные измерения выполняли с интервалом 1—2 мин. Среднее из 3 измерений являлось окончательным результатом и отражалось в регистрационной карте. Все последующие измерения АД проводили на той руке, на которой исходно получены наибольшие значения АД в положении сидя. У каждого пациента АД измеряли на визитах одним и тем же врачом, в одно и то же время дня с использованием одного и того же оборудования.

Последующие визиты в процессе наблюдения проводили в соответствии с обычной клинической практикой с ориентировочной частотой 1 раз в месяц после начала лечения. На визитах наблюдения измеряли АД и ЧСС, регистрировали АГТ (изменение дозировки, добавление диуретика) и сопутствующую терапию, НЯ, оценивали точность соблюдения схемы назначенного лечения. На 2-м визите (через 4 нед лечения) или на 3-м визите (через 8 нед лечения), если исходно назначалась фиксированная комбинация валсартана 160 мг/амлодипина 5 мг и не был достигнут контроль АД, дозу амлодипина увеличивали до 10 мг (экс-форж 10/160 мг) и/или добавляли диуретик (на усмотрение лечащего врача). При исходном назначении полнодозовой комбинации валсартана 160 мг/амлодипина 10 мг и недостаточном контроле АД возможно добавление диуретика на усмотрение лечащего врача на 2-м и 3-м визитах.

При завершении наблюдения (4-й визит) у всех больных измеряли АД и ЧСС, регистрировали НЯ, оценивали полноту соблюдения схемы назначенного лечения, кроме того, исследователь оценивал эффективность, переносимость и полноту соблюдения схемы назначенного лечения с использованием фиксированной комбинации амлодипина/валсартана 5/160 мг или 10/160 мг. По окончании участия в программе больным рекомендовали эффективную АГТ для дальнейшего лечения.

Особый интерес в программе представляли сравнение САД/ ДАД и ЧСС на фоне лечения амлодипином/валсартаном в дозах 5/160 мг или 10/160 мг с исходным уровнем у всей популяции и в отдельных клинических подгруппах (пациенты с СД, МС, ИБС и др.), а также оценка контроля АД у всей популяции и в отдельных подгруппах в зависимости от возраста (18—29 лет, 30—39 лет, 40—49 лет, 50—59 лет, 60—69 лет, 70—79 лет, >80 лет), индекса массы тела (ИМТ) <25 кг/м2 и >25 кг/м2, исходного САД (<140 мм рт.ст., 140—159 мм рт.ст., 160—179 мм рт.ст., >180 мм рт.ст., >190 мм рт.ст., >200 мм рт.ст., а также исходной АГТ: ингибитор АПФ + диуретик (рамиприл + гидрохлоротиазид — ГХТ, лизино-прил + ГХТ, эналаприл + ГХТ); периндоприл + индапамид, БРА

+ диуретик (телмисартан + ГХТ, эпросартан + ГХТ, ирбесартан + ГХТ, кандесартан + ГХТ, лозартан + ГХТ).

Кроме того, выделили подгруппы больных, получавших фиксированную комбинацию амлодипин 5 мг/валсартан 160 мг без добавления диуретика, фиксированную комбинацию амлодипин 10 мг/валсартан 160 мг без добавления диуретика; фиксированную комбинацию амлодипин/валсартан в сочетании с диуретиком.

Из 7931 больного с достаточной полнотой соблюдения схемы назначенного лечения 3906 получали амлодипин/валсартан 5/160 мг, наименьшая группа больных (n=1136) получала амлодипин/валсартан в сочетании с диуретиком.

Статистический анализ. После создания единой базы данных выполняли анализ у всех пациентов, завершивших участие в программе, а также в отдельных группах больных. На начальном этапе проводили однофакторный анализ всех показателей с целью описания исходных характеристик данных, разброса, центральной тенденции и т.д. Затем все показатели сравнивали по подгруппам. Динамика АД и ЧСС представляла собой количественную переменную, что обусловило необходимость применения количественной статистики (метод ANOVA). Все непрерывные переменные, такие как возраст, масса тела, ЧСС, АД и т.д., представляли в виде среднего значения, стандартного отклонения, минимального и максимального значения. Все дискретные переменные представляли в виде абсолютного значения и процента. Исходные характеристики, демографические данные анализировали с помощью описательной статистики. Номинальные переменные (например, оценка врачом и пациентом эффективности лечения) изучали с помощью критерия х2.

Результаты

В популяции больных (n=7929) в возрасте 56,9+10,3 года соотношение мужчин и женщин составило 48,2 и 51,8%, длительность АГ достигала в среднем 11,8+7,5 года (табл. 2). Клиническое АД на момент включения составляло 169,3/99,9 мм рт.ст., ИМТ — 29,7+4,7 кг/м2. У 44,7% больных имелась избыточная масса тела, ожирение — у 42,5%, у 23% — такой фактор риска, как курение. Среднее число выкуриваемых сигарет составляло 15 (0—161) в день. Длительность курения достигала в среднем 20 (0—61) лет. У 83,8% больных выявлена гиперхолестеринемия, у 40,5% — гипертриглицеридемия, у 45,2% — ИБС, у 25,9% — сердечная недостаточность, у 23,3% — СД, у 88,8% — по меньшей мере одно сопутствующее заболевание (табл. 3). В среднем число сопутствующих болезней составило 2 (0—8).

Общий риск развития ССО оценен у 38% больных как высокий, у 43,1% — как очень высокий (данные отсутствовали у 56 больных) (рис. 2).

Таблица 2. Исходная характеристика больных в программе ЭСКУЛАП

Параметр Все больные Амлодипин 5 мг/вал-сартан 160 мг Амлодипин 10 мг/валсартан 160 мг Амлодипин/валсартан + диуретик

Число больных 7929 3563 3310 1053

Возраст, годы 56,9+10,3 55,3+10,5 58,0+9,8 58,9+10,2

Пол: м/ж 3781 (48,2)/4071 (51,8) 1659 (47,1)/1865 (52,9) 1657 (50,5)/1626 (49,5) 465 (44,6)/577 (55,4)

Рост, см 170,1+8,4 169,9+8,4 170,3+8,5 169,8+8,7

Масса тела, кг 85,9+14,5 83,5+13,6 87,6+14,9 88,6+15,5

ИМТ, кг/м2 29,67+4,65 28,90+4,34 30,17+4,76 30,67+4,92

Избыточная масса тела 3535 (44,7) 1672 (47,1) 1447 (43,8) 415(39,6)

Ожирение 3358 (42,5) 1308 (36,8) 1514 (45,9) 534 (50,9)

Курение 1821 (23) 759 (21,3) 831 (25,1) 231 (21,9)

Число выкуриваемых в день

сигарет 15,4+8,3 14,9+7,8 15,9+9,0 15,1+6,9

Длительность курения, годы 23,3+10,3 21,5+9,8 24,5+10,3 24,9+11,2

Длительность АГ, годы 11,85+7,51 10,06+6,82 13,09+7,63 13,98+7,13

Примечание. Здесь и в табл. 3—5: данные представлены в виде абсолютного числа больных (%), если не указано другое.

Таблица 3. Факторы риска, ассоциированные клинические состояния и сопутствующая патология у пациентов в исследовании ЭСКУЛАП

Параметр

Все больные

Амлодипин 5 мг/ Амлодипин 10 мг/

Амлодипин/

валсартан 160 мг валсартан 160 мг валсартан + диуретик

Факторы риска:

гиперхолестеринемия 5903 (83,8) 2419 (80,4)

гипертриглицеридемия 2851 (40,5) 1026 (34,1)

гиперурикемия 710 (10,1) 239 (7,9) Ассоциированные клинические состояния:

ИБС 3187 (45,2) 1139 (37,9)

сердечная недостаточность 1825 (25,9) 625 (20,8)

СД 1644 (23,3) 533 (17,7) Сопутствующая патология:

заболевания легких 1047 (14,9) 407 (13,5)

другие_1734 (24,6)_794 (26,4)

2611 (85,8) 1336 (43,9) 344 (11,3)

1509 (49,6) 852 (28) 836 (27,5)

481 (15,8) 689 (22,6)

870 (87,9) 489 (49,4) 126 (12,7)

539 (54,4) 348 (35,2) 275 (27,8)

158 (16) 249 (25,2)

При анализе предшествующей АГТ выяснилось, что 7292 (92%) пациента получали тиазидные или тиазидо-подобные диуретики. Наиболее часто назначаемыми препаратами оказались индапамид — 3892 (49,1%) и ГХТ — 3790 (47,8%). Ингибиторы АПФ получали 6219 (78,5%) больных: эналаприл 2700 (34,1%), периндоприл 1221 (15,4%) и дизиноприл 1079 (13,6%); 1839 (23,2%) пациентов принимали БРА: лозартан 1253 (15,8%), валсартан 157 (2%). Кроме того, 4884 (61,6%) пациента получали другие АГП: в-адреноблокаторы 3059 (38,6%), АК или другие АГП 1833 (23,1%) и 2019 (25,5%) соответственно. Предшествующая АГТ была прекращена у 7718 (97,4%) больных.

Сопутствующая лекарственная терапия проводилась у 4661 (58,8%) больного, включенных в программу. Стати-ны принимали 2656 (33,5%) пациентов, причем чаще всего аторвастатин и симвастатин — 689 (8,7%) и 682 (8,6%) больных соответственно. Ацетилсалициловую кислоту и гепарин получали соответственно 1526 (21,8%) и 1768 (22,3%) больных. В качестве сахароснижающих препаратов назначались бигуаниды и сульфонамиды у 457 (5,8%) и 443 (5,6%) пациентов соответственно.

АГТ, назначенная участникам программы ЭСКУЛАП на 1-м визите, представлена в табл. 4. На 1-м визите АД в среднем по группе составило 169,3/99,9 мм рт.ст. В начале программы фиксированную комбинацию амлодипин 5 мг/валсартан 160 мг получали 60,2% больных, 39,2% назначена фиксированная комбинация амлодипин 10 мг/ валсартан 160 мг (рис. 3, а). На 2-м визите наблюдалось достоверное снижение АД в среднем до 142,9/87,7 мм рт. ст. Однако 22,8% больным потребовалось назначение трехкомпонентной комбинации АГП (валсартан/амлоди-пин + диуретик). Усиление АГТ привело к дальнейшему снижению АД до 133,4/ 82,2 мм рт.ст. (3-й визит). В дальнейшем число больных, получавших амлодипин 5 мг/вал-сартан 160 мг, амлодипин 10 мг/валсартан 160 мг, а также трехкомпонентную комбинацию амлодипин/валсартан + ГХТ, составило 44,4, 41,3 и 12,9% соответственно. К заключительному визиту больные достигали снижения АД до 129,1/80,3 мм рт.ст.

При изучении динамики САД и ДАД за период 12-не-дельного лечения оценивали динамику, достигнутую к 4-му визиту (первичный анализ эффективности), а также наблюдаемую к каждому последующему визиту (вторич-

Рис. 2. Общий риск развития ССО у больных (в %) в программе ЭСКУЛАП.

Популяция всех больных

2,3

Группа валсартана 160 мг / амлодипина 10 мг

Группа валсартана 160 мг / амлодипина 5 мг

Группа валсартана / амлодипина + диуретик

1,5

Щ Низкий риск

□ Умеренный риск

□ Высокий риск

□ Очень высокий риск

160 140 ■ 120 , 100 80 60

♦САД ДАД

175 150 125

н 100

а

2 75

м

50

<

25

Амлодипин 5мг/ Амлодипин 10мг/ Амлодипин/ валсартан 160мг валсартан 160мг валсартан/

диуретик

О Исходно О 12 нед

б

Рис. 3. Динамика АД у больных в программе ЭСКУЛАП.

а — общая; б — на фоне различных вариантов лечения. р<0,05 при сравнении с исходным уровнем.

51,4

55

173,8

173,3

164,0

126,6

0

ный анализ эффективности). Кроме того, анализировали динамику АД в зависимости от режима АГТ.

В целом по группе САД составило 169,3+15,6 мм рт. ст. К 4-му визиту наблюдалось значимое его снижение до 129,1+9,1 мм рт.ст. (см. рис. 3, а). Следовательно, в общей группе больных за период 12-недельной терапии снижение САД составило —40,1+14,9 мм рт.ст. При этом ДАД с 99,9+9,3 мм рт.ст. на визите включения достоверно снизилось к 4-му визиту до 80,3+6,4 мм рт.ст. Снижение ДАД

к 4-му визиту по сравнению с исходным составило —19,6+9,5 мм рт.ст. На рис. 3, б и рис. 4 отражена динамика САД и ДАД при применении различных режимов терапии амлодипином/валсартаном, а также при сочетании фиксированной комбинации с диуретиком. Увеличение дозы амлодипина и добавление диуретика усиливали гипотензивный эффект АГТ.

Исходно у 53,1% больных имелась АГ 2-й степени, у 35,4% — АГ 3-й степени. К завершению 12-недельной те-

Таблица 4. Выбор АГТ на визитах наблюдения в программе ЭСКУЛАП

1 1 Все Амлодипин 5 мг/ Амлодипин 10 мг/ Амлодипин/валсар-

11ауаМС1у больные валсартан 160 мг валсартан 160 мг тан + диуретик

1-й визит 7926 (>99,9) 3564(100) 3308 (>99,9) 1053(100)

валсартан 160 мг/амлодипин 5 мг 4773 (60,2) 3361 (94,3) 851 (25,7) 561 (53,3)

валсартан 160 мг/амлодипин 10 мг 3106 (39,2) 177 (5) 2443 (73,8) 486 (46,2)

2-й визит 7919 (99,9) 3560 (99,9) 3305 (99,9) 1053(100)

валсартан 160 мг/амлодипин 5 мг 3264 (41,2) 2984 (83,7) 150 (4,5) 130 (12,3)

валсартан 160 мг/амлодипин 10 мг 2812 (35,5) 92 (2,6) 2427 (73,3) 293 (27,8)

валсартан/амлодипин + диуретик 1804 (22,8) 457 (12,8) 722 (21,8) 625 (59,4)

3-й визит 7856 (99,1) 3527 (99) 3286 (99,3) 1042 (99)

валсартан 160 мг/амлодипин 5 мг 3518 (44,4) 3511 (98,5) 0 7 (0,7)

валсартан 160 мг/амлодипин 10 мг 3275 (41,3) 0 3264 (98,6) 11 (1)

валсартан/амлодипин + диуретик 1021 (12,9) 1 (<0,1) 3 (<0,1) 1017(96,6)

4-й визит 7825 (98,7) 3514 (98,6) 3270 (98,8) 1040 (98,8)

валсартан 160 мг/амлодипин 5 мг 3141 (39,6) 2989 (83,9) 107 (3,2) 44 (4,2)

валсартан 160 мг/амлодипин 10 мг 2465 (31,1) 24 (0,7) 2377 (71,8) 64 (6,1)

валсартан/амлодипин + диуретик 2064 (26) 434 (12,2) 731 (22,1) 899 (85,4)

Таблица 5. Выбор АГТ в программе ЭСКУЛАП в различных группах больных

Группа больных Все больные Амлодипин 5 мг/вал-сартан 160 мг Амлодипин 10 мг/вал-сартан 160 мг Амлодипин/валсартан + диуретик

Возрастные группы, годы:

18—29 44 (0,6) 27 (0,8) 13 (0,4) 4(0,4)

30—39 353 (4,5) 209 (5,9) 116 (3,5) 28 (2,7)

40—49 1391 (17,5) 781 (21,9) 472 (14,3) 137(13)

50—59 2994 (37,8) 1358 (38,1) 1245 (37,6) 391 (37,1)

60—69 2161 (27,3) 818 (23) 1025 (31) 318 (30,2)

70—79 857 (10,8) 322 (9) 388 (11,7) 147(14)

>80 125 (1,6) 48 (1,3) 49 (1,5) 28 (2,7)

ИМТ, кг/м2

<25 1071 (13,5) 606 (17) 363(11) 102 (9,7)

>25 6830 (86,2) 2946 (82,7) 2936 (88,7) 947 (89,9)

САД исходно, мм рт.ст.:

<140 15 (0,2) 7 (0,2) 6 (0,2) 2 (0,2)

140—159 1497 (18,9) 1007 (28,3) 375 (11,3) 114 (10,8)

160—179 4158 (52,5) 1973 (55,4) 1665 (50,3) 520 (49,4)

>180 2254 (28,4) 576 (16,2) 1262 (38,1) 416 (39,5)

>190 946 (11,9) 168 (4,7) 596(18) 182 (17,3)

>200 423 (5,3) 57 (1,6) 276 (8,3) 90 (8,5)

Предшествующая АГТ:

ингибитор АПФ + диуретик 4540 (57,3) 2110 (59,2) 1877 (56,7) 553 (52,5)

рамиприл/ГХТ 80 (1,0) 35 (1,0) 31 (0,9) 14 (1,3)

лизиноприл/ГХТ 356 (4,5) 148 (4,2) 163 (4,9) 45 (4,3)

эналаприл/ГХТ 1219 (15,4) 567 (15,9) 508 (15,4) 144 (13,7)

БРА/диуретик 1246 (15,7) 581 (16,3) 508 (15,4) 157 (14,9)

телмисартан/ ГХТ 50 (0,6) 19 (0,5) 25 (0,8) 6 (0,6)

эпросартан/ГХТ 21 (0,3) 10 (0,3) 7 (0,2) 4 (0,4)

ирбесартан/ГХТ 35 (0,4) 14 (0,4) 16 (0,5) 5 (0,5)

кандесартан/ГХТ 20 (0,3) 11 (0,3) 7 (0,2) 2 (0,2)

лозартан/ГХТ 634 (8,0) 309 (8,7) 248 (7,5) 77 (7,3)

рапии у 74% больных определялось нормальное и высокое нормальное АД. Только у 0,2% пациентов к концу программы сохранялась АГ 3-й степени.

Целевыми уровнями были САД <140 мм рт.ст. и ДАД <90 мм рт.ст. К 4-му визиту их достигали 79,5% (при 95% доверительном интервале от ДИ 78,6 до 80,4%) больных.

В табл. 5 показано, что наибольшее число больных относилось к возрастной категории 50—59 лет, и исходный уровень САД у них находился в пределах 160—179 мм рт. ст. В различных возрастных группах больных эффективность АГТ оказалась сопоставимой. Доли больных, которым потребовалось назначение трехкомпонентной ком-

Амлодипин 5 мг/ Амлодипин 10 мг/ валсартан 160 мг валсартан 160 мг

Амлодипин/ валсартан/

□ САД

□ ДАД

Рис. 4. Степень снижения АД (V) на фоне различных вариантов АГТ в программе ЭСКУЛАП.

100 90 80 ? 70 £ 60 | 50

= 40

э

3 30

^

г 20 10 0

12,8 9,1 13,8 0,9 22,2

33,9 30,7 35,1

41,2

60,1

53,1 50,9 ■ 35,7

■ ■

Все Валсартан Валсартан Валсартан/

160 мг/ 160 мг/ амлодипин/

амлодипин амлодипин диуретик

5 мг 10 мг

I Неудовлетворительная П Хорошая СИ Очень хорошая СИ Отличная

Рис. 5. Эффективность лечения больных в программе ЭСКУЛАП.

бинации (амлодипин/валсартан/диуретик), были несколько больше в старших возрастных группах (старше 60 лет). У пациентов с избыточной массой тела (ИМТ >25 кг/м2) одинаково часто применяли варианты разнодозовой фиксированной комбинации и трехкомпонентную АГТ (82,7, 88,7 и 89,9% соответственно).

При разделении больных в зависимости от режима предшествующей терапии наибольшей оказалась подгруппа, получавшая ингибитор АПФ в сочетании с диуретиком, — 4540 (57,3%) (см. табл. 5). В ней наибольшую долю составляли пациенты, ранее принимавшие энала-прил/ГХТ — 1219 (15,4%). Подгруппа больных с предшествующим приемом БРА/диуретика включала 1246 (15,7%) больных, 634 (8%) пациента этой подгруппы получали лозартан/ГХТ. Независимо от особенностей предшествующей АГТ доли больных с эффективным применением комбинированного препарата амлодипин 5—10 мг/ валсартан 160 мг или сочетания фиксированной комбинации с ГХТ не различались.

Больным с исходным уровнем САД >180 мм рт.ст. закономерно чаще потребовалась трехкомпонентная АГТ,

включавшая амлодипин, валсартан и ГХТ. При исходном САД 140—159 мм рт.ст. фиксированная комбинация амлодипина 5 мг/валсартана 160 мг назначалась больным достоверно чаще (28,3%), чем трехкомпонентная (10,8%).

На 1-м визите ЧСС в среднем по группе составила 74,4+9,9 в 1 мин и к 4-му визиту достигала 69,7+6,6 в 1 мин. Снижение ЧСС от визита включения к 4-му визиту составило —4,7+9,1 в 1 мин.

При оценке эффективности лечения врачом-исследователем отличный результат в целом по группе отмечен у 53,1% больных (рис. 5). Очень хороший результат получен у 33,9%, хороший — о 12,8%, неудовлетворительный — только у 0,3% (данные отсутствовали о 136 из 8588 больных). У пациентов, получавших амлодипин/валсар-тан, отличный результат лечения отмечался наиболее часто (60,1%). Частота неудовлетворительного результата была сопоставимой в группах больных, получавших различные режимы АГТ.

Следует отметить, что субъективная оценка результатов лечения пациентами и врачами оказалась сопоставимой: 52,6% пациентов оценили эффективность лечения как отличную, соответственно 34,5 и 12,6% пациентов указали на очень хороший и хороший результат лечения. Только 0,3% больных отметили неудовлетворительный результат терапии (о 291 из 8588 больных данные отсутствовали).

Врачи и пациенты дали сходную оценку полноты соблюдения схемы назначенного лечения. Врачи оценили ее как отличную у 59,6% больных, очень хорошую — у 30,2%, хорошую — у 9,9%, неудовлетворительную — у 0,4 % (о 125 больных данные отсутствовали). Пациенты отметили отличную оценку полноты соблюдения схемы назначенного лечения в 59,7% случаев, очень хорошую и хорошую — в 30,2 и 9,8% случаев соответственно и лишь в 0,3% — неудовлетворительную (о 268 больных отсутствовали данные).

Заключение об эффективности. Все терапевтические режимы, основанные на применении фиксированной комбинации амлодипина и валсартана (эксфорж 5/160 мг, 10/160 мг и эксфорж/диуретик) приводили к достоверному снижению САД/ДАД, а также ЧСС к 12-й неделе лечения (р<0,0001): САД в среднем по группе снизилось со 169,3 мм рт.ст. на визите включения до 129,1 мм рт.ст. на 4-м визите. Среднее снижение, таким образом, составило —40,1 мм рт.ст. Исходное ДАД 99,9 мм рт.ст. снизилось к 4-му визиту до 80,3 мм рт.ст. (среднее снижение —19,6 мм рт.ст.), ЧСС — от исходной 74,4 в 1 мин до 69,7 в 1 мин (среднее снижение —4,7 в 1 мин).

Если исходно у большинства больных имелась АГ 2-й (53,1%) и 3-й (35,4%) степени, то к 12-й неделе нормальное и высокое нормальное АД регистрировалось у 74% больных и только в 0,2% случаев сохранилась АГ 3-й степени. В итоге программы 79,5% пациентов достигали целевых уровней АД: САД <140 мм рт.ст. и ДАД <90 мм рт. ст. Этот результат отмечался уже к 4-й неделе от начала терапии амлодипином/валсартаном у 26,3% больных. Максимально выраженный антигипертензивный эффект наблюдался к 12-й неделе лечения.

Большинство врачей и больных высоко оценили эффективность АГТ амлодипином/валсартаном и при необходимости их сочетание с диуретиком: 51,3% врачей и 52,6% больных указали на отличный результат терапии,

-37,3

-41,7

соответственно 33,9 и 34,5% — на очень хороший результат. По мнению врачей, отличная и очень хорошая оценка полноты соблюдения схемы назначенного лечения наблюдалась у 59,6 и 30,2% больных соответственно. Подобную оценку дали сами пациенты — участники программы — 59,7 и 30,2% соответственно.

Оценка безопасности лечения. Для оценки безопасности лечения фиксированной комбинацией амлодипина/ валсартана, а при необходимости в сочетании с диуретиком регистрировали все НЯ, возникшие в течение 12-не-дельного периода наблюдения.

Побочные явления отметили 267 (3,1%) больных из 8592 включенных в программу. Периферические отеки возникали у 111 (1,4%) больных. Все другие побочные эффекты отмечались менее чем в 1% случаев.

У 19 (0,2%) пациентов наблюдались серьезные и /или выраженные НЯ, у 65 (0,8%) — умеренной или малой выраженности, у 183 (2,1%) — слабые побочные эффекты. У 189 (2,2%) больных возникновение НЯ, по всей вероятности, было связано с приемом амлодипина/валсартана. У 78 (0,9%) больных НЯ не связывались с приемом АГТ. Единственным побочным эффектом, который отмечался чаще чем в 1% случаев, были периферические отеки. У 105 из 113 больных они были связаны с приемом АГТ, в 6 случаях не связаны с лечением. Из общего спектра НЯ в 78 (0,9%) случаях они не связывались, в 189 (2,2%) случаях, возможно, были связаны с приемом АГП.

Периферические отеки не связывались с приемом АГП у 6 (<0,1%) больных, наличие возможной взаимосвязи предполагалось у 105 (1,2%) пациентов, чаще всего эта взаимосвязь имелась у 45 (4%) больных в группе амлоди-пина/валсартана/диуретика.

Только у 7 (<0,1%) больных, принимавших участие в программе, отмечались ТНЯ: по одному случаю периферические отеки, нарушения ритма сердца, снижение АД, астма, тромбоэмболия легочной артерии, брадикардия, гипертонический криз. Случаи возникновения периферических отеков, нарушений ритма, снижения АД и гипертонического криза расценивались исследователем как связанные с приемом амлодипина/валсартана.

В рамках программы не было случаев смерти больных. В задачи исследования не входил анализ лабораторных показателей. Переносимость лечения оценивалась врачами как отличная у 58,7%, очень хорошая — у 30,7%, хорошая — у 10,3%, неудовлетворительная — у 0,2% больных (о 112 из 8588 пациентов данные отсутствовали). Сходные результаты получены при оценке переносимости АГТ пациентами — участниками программы: отличная — у 57,1%, очень хорошая — у 30,9%, хорошая — у 11,6%, неудовлетворительная — у 0,3% (о 264 больных данные отсутствовали).

Обсуждение

При АГ требуется постоянное лечение с назначением в большинстве случаев комбинации АГП. Несмотря на применение комбинированной АГТ, часто не удается достичь контроля АД в соответствии с современными рекомендациями. В нашей стране достижение целевого уровня АД в результате назначенного лечения наблюдается только в 21% случаев [1]. В случае недостаточной эффективности комбинированной АГТ, включающей 2 АГП, в

соответствии с алгоритмом лекарственной терапии, предложенным в современных рекомендациях, необходимо увеличить дозы компонентов до максимально разрешенных или добавить третий АГП. При этом зачастую отсутствует возможность назначения полнодозовой фиксированной комбинации АГП в связи с отсутствием необходимых лекарственных форм. Трехкомпонентная фиксированная комбинация, содержащая амлодипин, валсартан и ГХТ, появилась в Российской Федерации совсем недавно и является уникальной, поскольку подобные современные АГП в нашей стране пока отсутствуют.

В результате возникает необходимость назначать дополнительную таблетку АГП (или препаратов). При этом установлено, что усложнение режима терапии существенно снижает полноту соблюдения больными схемы назначенного лечения и, следовательно, может влиять на эффективность терапии. Исходя из этих предпосылок рациональной является стратегия лечения, при которой врач может заменить оказавшуюся неэффективной АГТ (в том числе комбинированную) на альтернативную, соответствующую современным рекомендациям — фиксированную комбинацию амлодипина/валсартана.

В программе изучались 2 возможные комбинации доз АГП в составе эксфоржа 5/160 мг или 10/160 мг в виде одной таблетки в день. Период наблюдения 12 нед являлся достаточным для решения целей программы. В наблюдательной программе ЭСКУЛАП изучалась эффективность и безопасность фиксированной комбинации амлодипи-на/валсартана. Объектом исследования были пациенты с неконтролируемой АГ при применении двухкомпонент-ной комбинированной терапии ингибитором АПФ или БРА в сочетании с тиазидным/тиазидоподобным диуретиком.

В результате выполнения программы в условиях обычной клинической практики показано, что амлоди-пин/валсартан при применении во всех дозовых режимах (5/160 и 10/160 мг) и в сочетании с диуретиком обеспечивает статистически значимое снижение как САД, так и ДАД к 12-й неделе лечения (р<0,0001). Это снижение АД (на 40,1 мм рт.ст. САД и на 19,6 мм рт.ст. ДАД) оказалось более выраженным по сравнению с результатами других исследований с препаратом эксфорж. При этом следует подчеркнуть, что в программе ЭСКУЛАП участвовали больные с неконтролируемой АГ и исходно значительно повышенным АД.

Существенное снижение АД отмечалось во всех подгруппах больных, включая пожилых пациентов, при наличии АГ 3-й степени, избыточной массе тела. Степень снижения АД при применении любого терапевтического режима оказалась сопоставимой независимо от особенностей предшествующей АГТ до включения больных в программу ЭСКУЛАП.

К 12-й неделе лечения амлодипином/валсартаном примерно 3/4 больных достигали нормального или высокого нормального АД в соответствии с классификацией Европейского общества по АГ и РМОАГ, и только у 0,2% больных сохранялась АГ 3-й степени. В конце программы целевого уровня АД достигали 80% больных с исходно неконтролируемой АГ. Следует отметить, что максимальный антигипертензивный эффект отмечался, как правило, к 12-й неделе лечения. Однако в 1/4 случаев целевые уровни АД достигались к 4-й неделе лечения. Программа

показала, что оценка степени соблюдения схемы назначенного лечения была отличной и очень хорошей почти у 90% больных. Эти результаты были ожидаемыми, так как фиксированная комбинация обеспечивает возможность однократного приема 2 АГП, заключенных в одной таблетке, что удобнее для больных по сравнению с несколькими приемами нескольких лекарственных средств.

Полученные результаты согласуются с данными исследования EXPRESS-C (Efficacy on Non-Responders to Combination Therapy), в котором изучалась эффективность фиксированной комбинации амлодипина/валсар-тана у 133 больных АГ 2-й степени при не достижении целевых уровней АД на фоне назначения ингибитора АПФ и АК (рамиприл/фелодипин 5/5 мг) [10]. Исходное АД в среднем по группе составило 167/97 мм рт.ст. Согласно плану исследования через 1 нед от начала монотерапии рамиприлом в отсутствие достижения целевого АД больным назначалась комбинация рамиприла 5 мг и фе-лодипина 5 мг. Через 4 нед неэффективная комбинация заменялась фиксированной комбинацией амлодипина 10 мг и валсартана 160 мг. Спустя 5 нед БРА в сочетании с АК вызывали дополнительное снижение АД на 15,4/7,0 мм рт.ст. по сравнению с исходным. Как и в программе ЭСКУЛАП, в данном исследовании моделировалась частая клиническая ситуация, при которой низкодозовая комбинация АГП была эффективной только у 13% пациентов. При назначении комбинации амлодипина/валсар-тана (10/160 мг) контроль САД достигался у 69,5% пациентов, т.е. число пациентов с адекватным контролем АД увеличивалось в 5 раз.

В литературе имеются данные о том, что комбинация амлодипина/валсартана (5—10/160мг) обеспечивает более выраженное снижение АД у пациентов с АГ 3-й степени по сравнению с комбинацией ингибитора АПФ и тиазид-ного диуретика (лизиноприл/ГХТ 10—20/12,5 мг).

В исследовании РЕГАТА-ЭКСТРА (РЕзистентная Гипертония АрТериАльная — ЭКСфорж в Терапии Резистентной Артериальной гипертензии) эффективность АГТ с применением фиксированной комбинации валсар-тана и амлодипина оценивалась у 102 больных с резистентной и неконтролируемой АГ [11]. Больные в возрасте 59,8±7,6 года в течение первых 4 нед получали фиксированную комбинацию валсартана и амлодипина (5/80, 5/160 или 10/160 мг/сут), через 4 нед доза препаратов могла быть увеличена до 10/160 мг/сут; кроме того, допускалось добавление ГХТ (до 25 мг/сут). Как и в программе ЭСКУЛАП, снижение АД достигало максимума к концу 12-й недели лечения. Целевые уровни АД отмечены у 67,6% больных. На эффективность фиксированной комбинации валсартана и амлодипина не влияли курение и наличие СД 2-го типа.

При оценке безопасности лечения амлодипином/ валсартаном на основании анализа профиля НЯ выяснилось, что все режимы с применением амлодипина/валсар-тана 5/160 мг и 10/160 мг, в том числе в сочетании с диуретиком, характеризовались хорошей переносимостью у больных неконтролируемой АГ.

Профиль побочных эффектов и их частота соответствовали выявленным ранее в подобных популяциях больных АГ при изучении как монотерапии каждым из АГП, так и их комбинации. В среднем частота побочных эффектов составила 3,2%, выраженность их была незначительной. Периферические отеки как наиболее часто выявляемый побочный эффект терапии наблюдались у

I,3% пациентов. Это НЯ часто сопровождает лечение ам-лодипином. В программе ЭСКУЛАП при сочетании ам-лодипина с БРА валсартаном частота развития этого НЯ оказалась ниже, чем в других исследованиях с амлодипи-ном [6, 9, 11]. Другие побочные эффекты возникали менее чем у 1% больных. В международных исследованиях с препаратом эксфорж описывались такие НЯ, как респираторные инфекции, головокружение, ортостатические реакции и т.д.

Только 0,5% больных прекратили терапию амлодипи-ном/валсартаном вследствие побочных эффектов. Число больных, прекративших прием данной АГТ, оказалось меньше, чем в предшествующих исследованиях (в среднем 1,8%). Наиболее частой причиной отмены лечения амлодипином/валсартаном были периферические отеки (в общей группе лечения), что совпадает с данными работ, выполненных ранее.

У большинства пациентов неконтролируемой АГ переносимость лечения амлодипином/валсартаном в виде фиксированной комбинации была хорошей; 88% больных отметили отличную и очень хорошую переносимость,

II,6% — хорошую.

Заключение

Применение фиксированной комбинации амлодипи-на/валсартана в обычной клинической практике улучшало эффективность АГТ у больных неконтролируемой АГ. У большинства больных, получавших неэффективную предшествующую терапию ингибиторами АПФ или БРА в сочетании с тиазидным/тиазидоподобным диуретиком, наблюдалось снижение АД с достижением целевых уровней.

При назначении фиксированной комбинации амло-дипина/валсартана в виде различных дозовых режимов (эксфорж 5/160 мг, эксфорж 10/160 мг, эксфорж/диуре-тик) отмечался выраженный антигипертензивный эффект в различных подгруппах больных с неконтролируемой АГ: у пожилых, при АГ 3-й степени, при наличии избыточной массы тела.

Результаты программы продемонстрировали, что профиль переносимости амлодипина/валсартана при назначении в разных дозовых режимах и в комбинации с диуретиком сопоставим с данными предшествующих исследований амлодипина и валсартана, в том числе в виде монотерапии. У большинства пациентов переносимость амлодипина/валсартана была хорошей, а степень соблюдения схемы назначенного лечения высокой. Частота побочных эффектов в программе ЭСКУЛАП не превысила отмеченную в предшествующих исследованиях.

ЛИТЕРАТУРА

1. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (РМОАГ) и Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) (четвертый пересмотр) 2010 г.

2. Wolf-Maier K., Cooper R.S., Kramer H. Hypertension treatment and control in five European countries, Canada, and the United States. Hypertension 2004; 43: 10—17.

3. Reappraisal of European Guidelines on hypertension management; a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009; 27: 2121—2158.

4. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбинированная терапия артериальной гипертонии. М 2007.

5. Леонова М.В., Белоусов Д.Ю., Штейнберг Л.Л. — аналитическая группа исследования ПИФАГОР. Анализ врачебной практики проведения антигипертензивной терапии в России (по данным исследования ПИФАГОР III). Фарматека 2009; 12: 98—103.

6. Чазова И.Е., Фомин В.В., Разуваева М.А. и др. Регистр резистентной артериальной гипертонии — РЕзистентная Гипертония АрТериАльная (РЕГАТА): программа исследования. Consilium Medicum 2009; 11 (10): 5—9.

7. Mallion J.M., Carretta R., Trenkwalder P. et al. Valsartan/ hydrochlorothiazide is effective in hypertensive patients inadequately controlled by valsartan monotherapy. Blood Press 2003; 12: Suppl 1: 36—43.

8. Scholze J., Bida M, Hansen A. et al. Initiation of hypertension treatment with a fixed-dose combination or its monocomponents — does it really matter? Int J Clin Pract 2006; 60: 265—274.

9. Quan A., Chavanu K, Merkel J. A review of the efficacy of fixed-dose combinations olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide and amlodipine besylate/benazepril in factorial design studies. Am J Cardiovasc Drugs 2006; 6: 103—113.

10. Krzesinski J.-M, Cohen E.P. Exforge (amlodipine/valsartan combination) in hypertension: the evidence of its therapeutic impact. Core Evid 2009; 4: 1—11.

11. Чазова И.Е., Фомин В.В., Разуваева М.А. др. Фиксированная комбинация валсартана и амлодипина в лечении резистентной и неконтролируемой артериальной гипертензии (Российский регистр неконтролируемой и резистентной артериальной гипертензии РЕГАТА-ЭКСТРА «РЕзистентная Гипертония Ар-ТериАльная—ЭКСфорж в Терапии Резистентной Артериальной гипертензии»). Системные гипертензии 2011; 1: 5—9.

Поступила 20.05.2013

Статья опубликована при финансовой поддержке ООО «Новартис Фарма» (Россия) в соответствии с внутренними политиками общества и действующим законодательством Российской Федерации. Статья включает результаты наблюдательного исследования, проведенного при поддержке ООО «Новартис Фарма» (Россия). ООО «Новартис Фарма» (Россия) несет ответственность за содержание статьи и его соответствие результатам исследования.

161594^^4/09.2013/5000