CC BY
23
УДК 618.3-06:616.8-009.24:616-07 DOI: 10.15372/SSMJ20190211
ВОЗМОЖНОСТИ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАННЕЙ ПРЕЭКЛАМПСИИ В 11-13 НЕДЕЛЬ ГЕСТАЦИИ
Лариса Дмитриевна БЕЛОЦЕРКОВЦЕВА, Людмила Васильевна КОВАЛЕНКО, Денис Петрович ТЕЛИЦЫН
Медицинский институт Сургутского государственного университета 628412, г. Сургут, просп. Ленина, 1
Цель исследования состояла в изучении уровней плацентарного фактора роста (P/GF) и растворимого рецепто-ра-1 васкулоэндотелиального фактора роста (sVEGF R1) в сыворотке крови матери при нормально протекающей беременности и преэклампсии, развившейся до 34-й недели беременности (на 11-13-й неделе). Материал и методы. В проспективном исследовании у 95 пациенток, выделенных на основе факторов риска развития преэклампсии в I пренатальном скрининге, дополнительно исследовали кровь на P/GF и sVEGF-R1. По результатам течения беременности пациентки были разделены на 4 группы: 1-я группа - преэклампсия, развившаяся до 34-й недели беременности, 2-я группа - неосложненное течение беременности, 3-я группа - беременность, протекающая с фетоплацентарной недостаточностью, 4-я группа - беременность, закончившаяся преждевременными родами. Результаты и их обсуждение. У женщин с преэклампсией, развившейся до 34-й недели беременности, медианы содержания sVEGF и P/GF составляли соответственно 2275,0 и 64,5 пг/мл, при беременности, протекающей с фетоплацентарной недостаточностью, - 648,9 и 31,5 пг/мл, при беременности, закончившейся преждевременными родами, - 102,5 и 20,0 пг/мл, при неосложненной беременности - 1170,0 и 34,5 пг/мл. Полученные результаты могут быть использованы в скрининге I триместра для прогнозирования различных патологических состояний беременности.
Ключевые слова: ранняя преэклампсия, преждевременные роды, плацентарная недостаточность, плацентарный фактор роста, растворимый рецептор-1 васкулоэндотелиального фактора.
Актуальность изучения проблемы прогнозирования ранней преэклампсии, плацентарных нарушений при беременности связана с высоким уровнем материнской и младенческой заболеваемости и смертности при данных осложнениях, трудностями в оценке степени тяжести, а также отсутствием достоверной концепции прогнозирования их возникновения при беременности. Согласно проведенному аудиту по изучению причин материнской смертности в Российской Федерации, отмечено снижение частоты смертей от преэклампсии и эклампсии на 40 % в 2015 г. по сравнению с 2014 г. К сожалению, данная тенденция крайне неустойчива и отражается в увеличении материнской смертности от преэклампсии в 2014 г. на 48,8 % по сравнению с 2013 г. [2, 3]. Таким образом, преэклампсия остается ведущей причиной материнской и перинатальной заболеваемости и смертности, что также подтверждается исследованиями зарубежных авторов [13].
Среди факторов, предшествовавших развитию преэклампсии, сегодня наиболее обсужда-
емым является недостаточная трансформация маточных спиральных артерий и последующая неполная инвазия трофобласта [9]. Учитывая механизм развития преэклампсии, возникающий патологический ангиогенез приводит к увеличению содержания в крови различных макромолекул. По мнению большинства авторов, наиболее перспективными маркерами прогноза развития преэклампсии являются плацентарный фактор роста (РЮР) и растворимый рецептор-1 васкулоэндотелиального фактора роста ^УЕОР-Ю) [8]. С целью изучения возможного способа прогнозирования ранней преэклампсии проведено исследование содержания РЮР и sVEGF-R1 во время I пренатального скрининга.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Проведено обследование 95 беременных, наблюдавшихся в клинико-диагностическом центре Сургутского клинического перинатального центра. Исследование выполнено с доброволь-
Белоцерковцева Л.Д. - д.м.н., проф., зав. кафедрой акушерства, гинекологии и перинатологии, e-mail: ag_kpc@admsurgut.ru
Коваленко Л.В. - д.м.н., проф., зав. кафедрой патофизиологии и общей патологии, е-mail: lvkhome@yandex.ru Телицын Д.П. - аспирант кафедры акушерства и гинекологии, e-mail: telicyndenis@gmail.com
ного информированного согласия испытуемых и в соответствии с этическими нормами Хельсинкской декларации (2000 г.), на его проведение получено разрешение этического комитета организации. В проспективной группе, которая состояла из беременных, выделенных в группу риска согласно факторам риска [1], проводился рутинный скрининг первого триместра. Гестаци-онный возраст рассчитывался на основе данных о копчико-теменном размере, полученных во время выполнения ультразвукового исследования в первом триместре. Регистрировались данные о материнском анамнезе и факторах риска, уровне артериального давления, допплерометрии маточных артерий и концентрации в плазме свободного ß-хорионического гонадотропина человека (ß-ХГЧ), ассоциированного с беременностью протеина А плазмы (РАРР-А), а также P/GF и sVEGF-R1, измеренных в 11-13 недель.
Измерение уровней материнских сывороточных ß-ХГЧ и РАРР-А было частью скрининговой программы на анеуплоидии в первом триместре и проводилось электрохемилюминесцентным методом. Расширенным вариантом программы являлось определение содержания P/GF и sVEGF-R1, которое проводилось методом количественного твердофазного ИФА типа «сэндвич» с использованием набора реагентов Quantikine Human P/GF и sVEGF-R1 на многофункциональном анализаторе «Victor Delfia» («Wallac Oy», Финляндия). Содержание ß-ХГЧ и РАРР-А измерялось в МЕ/л, далее конвертировались в значения, кратные медианам (Multiple of Median, MoM), которые рассчитывались, исходя из гестационного возраста (на основе данных о копчико-теменном размере), веса, этнической принадлежности, курения, возраста матери, а также метода наступления беременности. Для расчета рисков использовалось программное обеспечение Astraia (Astraia v23.4, Astraia Software GmbH, Германия). Для P/GF и sVEGF-R1 данные выражались в пг/мл.
По результатам течения беременности женщины были разделены на четыре группы: 1-я группа - ранняя преэклампсия (развившаяся до 34-й недели беременности) (п = 10), 2-я группа - неосложненное течение беременности (п = 73), 3-я группа - беременность, протекающая с фетоплацентарной недостаточностью (п = 5), 4-я группа - беременность, закончившаяся преждевременными родами (п = 7).
Данные представлены в виде медианы (Ме), нижнего ^1) и верхнего ^3) квартилей (Ме ^1-Q3)). Значимость различий вариационных рядов в несвязанных выборках оценивали с помощью и-критерия Манна - Уитни. Достоверными считали результаты при р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
На основании наблюдения и по результатам родоразрешения симптомы преэклампсии отсутствовали у 89,4 % (85) беременных, у пяти из них (5,2 %) имелись признаки фетоплацентарной недостаточности, у семи (7,3 %) беременность закончилась преждевременными родами. У 10,6 % (10) пациенток развились признаки преэкламп-сии средней степени тяжести до 34 недель беременности. У всех женщин была определена концентрация P/GF и sVEGF-R1 (таблица).
В группе ранней преэклампсии (до 34-й недели беременности) акушерский анамнез был отягощен у 50 % (5) пациенток: у двух (40 %) -невынашивание беременности, у одной (20 %) -преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты в сроке 32 недели, у двух (40 %) - преэклампсия до 34 недель беременности. Соматический анамнез отягощен у 70 % (7) пациенток - наличие патологии почек и хроническая артериальная гипертензия. Гинекологический анамнез отягощен у 50 % (5) пациенток (миома тела матки и эктопия шейки матки). У 30 % (3) пациенток не было отягощенного анамнеза, беременность была первой и естественной.
Таблица
Содержание PlGF и sVEGF-R1 в сыворотке крови обследованных женщин
Параметр Неосложненная беременность (n = 73) Ранняя преэклампсия (n = 10) Беременность с фетоплацентарной недо статочно стью (n = 5) Преждевременные роды (n = 7)
Содержание sVEGF-R1, пг/мл 1170,0 (1030,0-1317,0) 2275,0* (2273,0-2551,0) 648,9* (560,0-735,0) 102,5* (25,0-200,0)
Содержание P/GF, пг/мл 34,5 (32,0-59,5) 64,50* (58,0-80,0) 31,5 (23,5-51,0) 20,0* (15,0-24,0)
sVEGF-R1/P/GF 31,2 (20,3-38,2) 38,3* (32,3-62,3) 20,5 (8,1-23,8) 1,7* (1,3-2,0)
Примечание. * - отличие от величины соответствующего показателя женщин с неосложненной беременностью статистически значимо прир < 0,05.
Клинически течение беременности в группе ранней преэклампсии протекало отягощенно. В начале второго триместра у 40 % (4) пациенток наблюдалась угроза прерывания беременности. В сроке 18-19 недель беременности у 20 % (2) по данным УЗИ регистрировались гемодинами-ческие нарушения (ГДН) в системе «мать - плацента - плод» 1А степени. У 10 % (1) регистрировалось повышение артериального давления по результатам суточного монитора (систолическое
> 140 мм рт. ст.) с протеинурией менее 0,3 г/л в суточной моче. У 20 % (2) пациенток в 28 недель появились симптомы преэклампсии, характеризующиеся подъемом систолического артериального давления > 140 мм рт. ст., протеинурией
> 0,3 г/л в суточной моче и нарастающими отеками. На фоне проводимой терапии отсутствовала положительная динамика, что привело к оперативному родоразрешению в сроке 30 недель беременности. У 80 % (8) пациенток признаки преэклампсии развились в 32-33 недели, беременность удалось пролонгировать на 2 недели.
В группе пациенток с различными проявлениями плацентарной недостаточности по данным УЗИ у 80 % (4) женщин с 19-й недели отмечалось ГДН 1А степени. В дальнейшем у 75 % (3) из них в 37 недель беременности развились признаки декомпенсированной фетоплацентарной недостаточности, что потребовало экстренного оперативного родоразрешения. У 25 % (1) ГДН 1А степени в 27 недель беременности перешли в ГДН 3 степени с признаками централизации кровообращения, что привело к необходимости оперативного родоразрешения. У 20 % (1) пациенток ГДН 1А степени была диагностирована в сроке 24 недели беременности, в сроке 39 недель у нее возникли по данным кардиотокографии признаки дистресса плода.
В группе преждевременных родов у всех пациенток в диагнозе фигурировала истмико-цер-викальная недостаточность, послужившая одной из возможных причин невынашивания беременности. Анамнез у 71,4 % (5) женщин характеризовался невынашиванием беременности, что может указывать на уже имеющуюся патологию в механизме формирования маточно-плацен-тарного ложа. У 28,6 % (2) пациенток в анамнезе была преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты в сроке 30 недель ге-стации в предыдущую беременность, что также может указывать на причины ангиогенного характера. У 42,9 % (3) пациенток данной группы беременность закончилась прерыванием в сроке 19 недель гестации, у 28,6 % (2) - родами в сроке 30 недель, у 28,6 % (2) роды произошли на 37-й неделе. Таким образом, каждая вторая пациентка
с критически низким содержанием антиангио-генного и проангиогенного факторов и их соотношением составляет группу высокого риска по невынашиванию беременности.
ОБСУЖДЕНИЕ
Повышенный уровень sVEGF-R1 в группе ранней преэклампсии в сроке 11-13 недель может указывать на патологический ангиогенез, возникающий вследствие совокупности воздействия генетических причин, внутренних и внешних факторов. Возникающая недостаточная инвазия трофобласта и последующий окислительный стресс обеспечивают увеличение продукции ан-гиогенных факторов - sVEGF-R1 и РЮР, которые участвуют в развитии сосудистой сети плаценты и поддержании функции эндотелия [10].
В норме формирование новых сосудов происходит во время роста и развития плода. При воздействии на организм матери одного или нескольких факторов происходит патологический ангиогенез, сопровождающийся целым рядом патологических состояний, к которым можно отнести невынашивание беременности, характерное и для ранней преэклампсии [5]. Существует несколько форм рецептора VEGF: R1, Я2, R3. Опыты по инактивации VEGF-R1 выявили его двойственную роль. Эмбрионы мышей с пи11-мутацией по VEGF-R2 погибали по причине фатального нарушения развития сосудистой системы из-за практически полного отсутствия эндотелиоцитов. Также погибали и животные, полностью лишенные VEGF-R1, но, наоборот, вследствие избыточного ангиогенеза [6]. Однако если в рецепторе первого типа «выключали» лишь тирозинкиназный домен, оставляя внеклеточную часть интактной, то 50 % мышей выживали, имея при этом практически неизмененную сосудистую сеть [7]. Данные исследования указывают на роль VEGF-R1, который стимулирует синтез sVEGF-R1, характеризующийся свойствами антиангиогенного фактора. Однако нарушение активности только тирозинкиназного домена приводит к снижению синтеза оксида азота, необходимого для формирования полноценного капилляра, но не влияет на выработку sVEGF-R1. Возможно, отсутствие каких-либо перечисленных факторов в организме матери может приводить как к усиленному ангиогенезу, так и к недостаточному кровоснабжению при низком или высоком уровне sVEGF-R1.
С нарушением регуляции ангиогенеза связано множество патологий. Как избыток, так и недостаток проангиогенных факторов может приводить к нарушению жизненно важных процессов.
Известно, что сверхэкспрессия растворимой формы VEGF-R1 является центральным звеном в развитии преэклампсии. sVEGF-R1 связывается с VEGF и P/GF, предотвращая их взаимодействие с рецепторами и подавляя тем самым формирование полноценного плацентарного кровоснабжения эмбриона [11]. Видимо, поэтому оказывается повышенным содержание sVEGF-R1 при ранней преэклампсии по сравнению с нормально протекающей беременностью. В то же время остается неясным значение увеличения концентрации P/GF относительно уровня данного маркера при нормально протекающей беременности. Согласно данным литературы, sVEGF-R1 связывает и нейтрализует P/GF, что проявляется снижением содержания последнего в крови. Однако в нашем исследовании высокое соотношение sVEGF-R1/ P/GF, составляющее 38,25 при ранней преэклампсии, указывает на дисбаланс про- и антиангио-генных факторов (при неосложненном течении беременности величина соотношения составляет 31,2). Возможно, высокий уровень P/GF характеризует адаптационный процесс, так как плацента пытается развиваться даже в условиях окислительного стресса, однако содержание фактора остается низким по отношению к sVEGF-R1. Напротив, V. Tsatsaris et а1. не получили значимого различия в концентрации P/GF между женщинами с преэклампсией и неосложненной беременностью [14]; кроме того, в работе [12] обнаружено, что о ранней преэклампсии свидетельствует низкий уровень sVEGF-R1.
Относительно содержания ангиогенных маркеров при фетоплацентарной недостаточности можно предположить, что на фоне пониженной концентрации sVEGF-R1 и P/GF, а также их соотношения в плацентарном ложе отсутствует нормальный ангиогенез, что происходит вследствие недостаточной выработки оксида азота. В дальнейшем это сопровождается неполноценным сохранением просвета сосудов и возникновением недостаточного кровообращения в системе «мать - плацента - плод», приводящего к ишемии и гипоксии плода.
Данные о содержании sVEGF-R1 и P/GF в группе с преждевременными родами могут указывать на возможность присутствия чрезмерного ангиогенеза, способствующего процессу ранних родов. Полученные результаты согласуются с исследованием В.И. Щербакова и соавт., в котором обнаружено почти двукратное снижение концентрации sVEGF-R1 при угрозе преждевременных родов [4].
Появление дисбаланса между sVEGF и P/GF в первом триместре может указывать на формирование очаговых нарушений в результате пато-
логических изменений в плаценте. В конечном итоге сохраняющееся высокое или низкое соотношение данных факторов приводит во втором триместре к клиническим проявлениям со стороны матери и ребенка.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Наше исследование показало, что повышенный по отношению к P/GF уровень sVEGF-R1 является ранним предвестником возможного развития ранней преэклампсии. При выраженном снижении содержания sVEGF-R1 и P/GF может повышаться риск развития фетоплацентарной недостаточности и угрозы преждевременных родов.
БЛАГОДАРНОСТИ
Исследование выполнено при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 18-415-860006, «Влияние генетического полиморфизма и эндотелий-опосредованных факторов на формирование тяжелых плацентарных нарушений при ранней и поздней преэкламп-сии. Патогенетические подходы к превентивной и персонифицированной терапии»).
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Белоцерковцева Л.Д., Коваленко Л.В., Те-лицын Д.П. Ретроспективный анализ ранних пре-эклампсий в Сургутском клиническом перинатальном центре // Вестн. СурГУ. Мед. 2017. (4). 17-21.
2. Филлипов О.С., Гусева Е.В., Сидорова И.С., Никитина Н.А. Материнская смертность в Российской Федерации: анализ официальных данных и результаты конфиденциального аудита в 2013 году. Методическое письмо Министерства здравоохранения Российской Федерации № 15-4/10/2-7509 от 02.10.2014. 91 с.
3. Филиппов О.С., ГусеваЕ.В., Малышкина А.И., Михайлов А.В., Линде В.А., Зубенко Н.В., Фаткул-лин И.Ф., Башмакова Н.В., Артымук Н.В., Пестри-кова Т.Ю. Материнская смертность в Российской Федерации в 2015 году. Методическое письмо Министерства здравоохранения Российской Федерации № 15-4/10/2-6810 от 28.10.2016. 85 с.
4. Щербаков В.И., Поздняков И.М., Ширин-ская А.В., ВолковМ.В. Уровень интерлейкина-6, растворимых рецепторов интерлейкина-6 и сосудисто-эндотелиального фактора роста при срочных родах, угрозе преждевременных родов и преэклампсии // Акушерство и гинекология. 2017. (3). 50-54.
5. Carmeliet P. Angiogenesis in health and disease // Nat. Med. 2003. 9. 653-660.
6. Fong G.H., Rossant J., Gertsentein M., Breit-manM.L. Role of the Flt-1 tyrosine kinase in regulating the assembly of vascular endothelium // Nature. 1995. 376. 66-70.
7. Hiratsuka S., Minova O., Kuno J., Noda T., Shibuya M. Flt-1 lacking the tyrosine kinase domain is sufficient for normal development and angiogenesis in mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. 95. 93499354.
8. Kvehaugen A.S., Dechend R., Ramstad H.B., Troisi R., Fugelseth D., Staff A.C. Endothelial function and circulating biomarkers are disturbed in women and children after preeclampsia // Hypertension. 2011. 58. (1). 63-69.
9. Ogge G., Chaiworapongsa T., Romero R., Hussein Y., Kusanovic J.P., Yeo L., Kim C.J., Hassan S.S. Placental lesions associated with maternal underperfusion are more frequent in early-onset than in late-onset preeclampsia // J. Perinat. Med. 2011. 39. (6). 641-652.
10. Redman C.W., Sargent I.L., Staff A.C. IFPA Senior award lecture: making sense of pre-eclampsia -two placental causes of preeclampsia // Placenta. 2014. 35. s20-s25.
11. Shibuya M. Structure and function of VEGF/ VEGF-receptor system involved in angiogenesis // Cell Struct. Funct. 2001. 26. 25-35
12. Staff A.C. Circulating predictive biomarkers in preeclampsia // Pregnancy Hypertens. 2011. 1. (1). 28-42.
13. Stevens W., Shih T., Incerti D., Ton T.G.N., Lee H.C., Peneva D., Macones G.A., Sibai B.M., Jena A.B. Short-term costs of preeclampsia to the United States health care system // Am. J. Obstet. Gynecol. 2017. 217. (3). 237-248.
14. Tsatsaris V, Muller F., MaillardF., Delattre M., Guibourdenche J., Dreux S., Winer N., Brion D.E., Goffinet F. 0S039. Early prediction of preeclampsia with maternal parameters, SVEGF-R1, PLGF, Inhibin-A and PAPP-A in general population: Results from the MSPE study // Pregnancy Hypertens. 2. (3). 197-198.
POSSIBILITIES OF FORECASTING EARLY PREECLAMPSIA IN 11-13 WEEK OF GESTATION
Larisa Dmitrievna BELOTSERKOVTSEVA, Lyudmila Vasilievna KOVALENKO, Denis Petrovich TELITSYN
Medical Institute of Surgut State University 628412, Surgut, Lenin av., 1
The purpose of the study was to study the levels of placental growth factor (P/GF) and soluble receptor-1 vascular endothelial growth factor (sVEGF-R1) in the mother's serum during normal pregnancy and pre-eclampsia developed before 34 weeks of pregnancy in the period 11-13 weeks. Material and methods. In a prospective study, 95 patients were selected on the basis of risk factors for the development of pre-eclampsia in the first prenatal screen and further examined blood for PlGF and sVEGF-R1. According to the results of the course of pregnancy, the patients were divided into 4 groups: the first group - preeclampsia developed before the 34th week of pregnancy, the 2nd group -uncomplicated pregnancy, the 3rd group - pregnancy proceeding with fetoplacental insufficiency, the 4th group -pregnancy ending in preterm labor. Results and discussion. In women with preeclampsia that developed before the 34th week of gestation, the medians of sVEGF and PlGF were 2275 and 64.5 pg/ml, respectively, in pregnancy with placental insufficiency - 648.9 and 31.5 pg/ml, in pregnancy ending in preterm labor - 102.5 and 20 pg/ml, in uncomplicated pregnancy - 1170.0 and 34,5 pg/ml. The results can be used in the screening of the first trimester of pregnancy to predict various pathological conditions of pregnancy.
Key words: early preeclampsia, preterm labor, placental insufficiency, placental growth factor, soluble receptor-1 vascular endothelial factor.
Belotserkovtseva L.D. - doctor of medical sciences, professor, head of the department of obstetrics, gynecology and perinatology, e-mail: ag_kpc@admsurgut.ru
Kovalenko L.V. - doctor of medical sciences, professor, head of the department of general pathology and pathophysiology, e-mail: lvkhome@yandex.ru
Telitsyn D.P. - postgraduate student of the department of obstetrics and gynecology, e-mail: telicyndenis@gmail.com СИБИРСКИЙ НАУЧНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ, ТОМ 39, № 2, 2019 85
