CC BY
99
© и. А. газиева, г. н. чистякова, РОль нарушений гОРМОнАльнОй
и. и. Ремизова и сосудистой регуляции в генезе
ранних репродуктивных потерь
ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Минздрава РФ, Екатеринбург
УДК: 618.39-07
■ С целью оценки роли нарушений гормональной и сосудистой регуляции в генезе ранних репродуктивных потерь, не связанных с хромосомными аномалиями плода, проведен анализ результатов клинико-лабораторного обследования 38 женщин, беременность которых закончилась ранними репродуктивными потерями и 112 женщин, беременность которых завершилась рождением живых доношенных детей. Оценка продукции факторов, характеризующих функцию фетоплацентарного комплекса, показателей функционального состояния эндотелия и регуляторов ангиогенеза проводилась в первом триместре прогрессирующей беременности. Установлено, что запуск механизмов прерывания беременности в I триместре ассоциируется со снижением продукции гормонов и белков, являющихся индикаторами становления и функции фетоплацентарного комплекса и опосредующих иммуномодулирующие, толерогенные и ангиогенные эффекты: р-субъединицы хорионического го-надотропина человека, ассоциированного с беременностью протеина А и трофобластического р-гликопротеина. Нарушение эндокринного контроля гестационной перестройки материнского организма связано с нарушением функционального состояния эндотелия и регуляции процессов ангиогенеза. Маркерами эндотелиопатии являются: повышение уровня эндотелина-1, пропептида big-эндотелина и гомоцистеина, уменьшение содержания стабильных метаболитов N0, а также нарушение высвобождения растворимых форм молекул адгезии. Дибаланс стимуляторов и ингибиторов ангиогенеза характеризуется повышением уровня проангиогенного сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) и тромбоцитарного фактора роста (PDGF) на фоне снижения продукции противоангиогенного растворимого рецептора VEGF (sVEGF-R1), связывающего инсулиноподобный фактор роста протеина-1 (ГСГ-ВР1) и плацентарного фактора роста (PlGF). Таким образом, определение нарушений гормональной и сосудистой регуляции в ранние сроки гестации способствует своевременному выявлению женщин группы риска невынашивания.
■ Ключевые слова: первый триместр беременности; ранние репродуктивные потери; эндотелиальная дисфункция; гормональная регуляция; ангиогенез.
Первый триместр беременности является наиболее значимым и в то же время наиболее уязвимым для успешного прогрессирования гестации, поскольку в этот период эмбрион наиболее чувствителен к воздействию различных неблагоприятных факторов. В ранние сроки беременности, включающие критические этапы имплантации, органогенеза и плацентации, когда формирующаяся плацента еще не обладает защитными функциями в полном объеме, нарушение гестационной перестройки различных систем материнского организма имеет неодинаковые последствия и может приводить как к развитию осложнений, так и прерыванию беременности при отсутствии оптимальных условий ее прогрессирования [9, 19, 22]. На сегодняшний день все больше подтверждений получает точка зрения, что все или почти все клинические проявления гравидарных и перинатальных осложнений, за исключением генетически обусловленных, определяются плацентой, ее способностью обеспечить информационные связи, осуществить оперативное управление [13]. Трудности, связанные с исследованиями морфологического субстрата, являющегося непосредственным индикатором неблагополучия в системе мать-плацента-плод
с ранних сроков беременности, диктуют необходимость разработки и внедрения в практику методов лабораторного мониторинга с целью выявления признаков дестабилизации гомеостаза для оценки риска реализации патологических состояний при беременности. Резервом снижения частоты ранних репродуктивных потерь, не связанных с хромосомными аномалиями плода, является выявление новых звеньев патогенеза гестационных осложнений и неблагоприятных исходов беременности, в частности взаимосвязи функционального состояния эндотелия с другими регуляторными факторами, поскольку большая часть патологических состояний при беременности опосредована сосудистым компонентом [4]. Современные достижения в изучении молекулярных процессов, происходящих в критические периоды развития беременности, свидетельствуют, что отдельные показатели, вовлеченные в патогенез гестаци-онных осложнений и неблагоприятных исходов беременности, могут служить потенциальными биомаркерами-предикторами патологических состояний, а определенные их сочетания — эффективными прогностическими критериями гестаци-онного неблагополучия.
Цель: оценить роль нарушений продукции факторов, характеризующих функцию фетопла-центарного комплекса, показателей функционального состояния эндотелия и регуляторов ан-гиогенеза в прерывании беременности в первом триместре.
Материалы и методы
Проведен анализ результатов клинического, лабораторного и функционального обследования 150 женщин, наблюдавшихся с первого триместра беременности на базе научных и клинических подразделений ФГБУ «НИИ ОММ» Минздрава России. В соответствии с положениями Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации последнего пересмотра, у всех беременных женщин до момента включения в исследование было получено информированное согласие на использование биологического материала в научных целях, проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом. В ходе ретроспективного исследования в зависимости от исходов беременности сформированы следующие группы: основная группа — 38 женщин, беременность которых закончилась ранними репродуктивными потерями (прерыванием до 13 недель по типу неразвивающейся беременности или раннего выкидыша) и группа сравнения — 112 женщин, беременность которых закончилась рождением живых доношенных детей. Критерии включения в исследование: одноплодная прогрессирующая беременность, наступившая спонтанно; позитивный настрой женщины на пролонгирование беременности; информированное согласие женщины на использование биологического материала в научных целях. Критерии исключения: многоплодная беременность; беременность, наступившая в результате вспомогательных репродуктивных технологий; тяжелая соматическая патология и хронические заболевания женщины в стадии декомпенсации; мертворождения; хромосомные аномалии и врожденные пороки развития плода. Лабораторные исследования проводили в первом триместре прогрессирующей беременности.
Содержание гормонов и специфических белков, характеризующих функцию фетоплацентарного комплекса, маркеров функционального состояния эндотелия и регуляторов ангиогенеза в сыворотке крови оценивали методом иммуноферментного анализа (ИФА) в соответствии с рекомендациями производителей наборов реагентов. Уровень трансформирующего фактора роста ф (ТСТ-ф), васкуло-эндотелиального фактора роста (VEGF-А) и его растворимого рецептора (VEGF-1R), растворимых межклеточной и сосудистой молекул
адгезии 1 (sICAM-1 и sVCAM-1) определяли с помощью коммерческих тест-систем «Bender Medsystems» (Австрия), концентрацию основного фактора роста фибробластов (FGFb) и эпидер-мального фактора роста (EGF) — с использованием наборов реагентов фирмы «Invitrogen» (США), уровень инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-I) — с помощью реактивов фирмы «IDS» (Великобритания), содержание плацентарного лактогена (ПЛГ) и IGF-I связывающего протеина (IGF-BP1) — с использованием наборов фирмы «Bioserv» (Германия). Уровень плацентарного фактора роста (PlGF) и тромбоцитарного фактора роста (PDGF) оценивали с помощью тест-систем «R&D Systems» (США), содержание эндотелина-1 и big-эндотелина — с использованием наборов фирмы «Biomedica» (Австрия), концентрацию го-моцистеина — с помощью наборов фирмы «Axis-Shield» (Великобритания). Содержание ассоциированного с беременностью протеина А (РАРР-А), трофобластического ß-гликопротеина (ТБГ) и ß-ХГЧ определяли с использованием реагентов ЗАО «Вектор-Бест» (Россия). Уровень стабильных метаболитов оксида азота (NO) (эндогенного нитрита, общего нитрита и нитрата) определяли спектрофотометрическим методом, основанном на ферментном превращении нитрата в нитрит с участием нитрат-редуктазы в реакции Грисса, с помощью тест-систем «R&D Systems» (США). Статистическую обработку результатов исле-дований проводили с использованием пакетов прикладных программ «Microsoft Excel» (2007) и «Statistica for Windows 6.0» (StatSoft, США). Данные представляли в формате медиана (нижний квартиль — верхний квартиль). Проверку статистических гипотез осуществляли с помощью непараметрического U-критерия Манна-Уитни, критический уровень значимости различий (p), при котором нулевая гипотеза об отсутствии различий отвергалась и принималась альтернативная, устанавливали равным 0,05.
Результаты
Проведенные исследования показали, что в группе женщин с ранними репродуктивными потерями уже за несколько недель до прерывания имеет место существенное снижение уровня свободной ß-субъединицы хорионического гонадотропина, протеина А, ассоциированного с беременностью, и трофобластического ß-1 гли-копротеина (p < 0,001, p < 0,001 и p = 0,012 соответственно, табл. 1).
Специфические белки беременности, обладающие иммуномодулирующими, толерогенными и ангиогенными эффектами, представляют собой индикаторы становления и функции фетоплацен-
Таблица 1
Показатели функционального состояния фетоплацентарного комплекса в первом триместре беременности в зависимости от ее исхода, Ме (LQ-UQ)
Показатель Беременные женщины (п = 150)
Беременность, прервавшаяся в I триместре (п = 38) Доношенная беременность (п=112) р
Р-ХГЧ, нг/мл 10,53 (4,36-13,14) 27,53 (20,19-41,79) р < 0,001
РАРР-А, мЕд/л 20,28 (0,0-80,0) 401,28 (100-1100) р < 0,001
ТБГ, нг/мл 1754 (175-3333) 9210,5 (4210-16466) р = 0,012
Плацентарный лактоген, мг/л 0,5 (0,41-1,01) 1,22 (0,57-2,27) р > 0,05
р — уровень значимости различий между основной группой и группой сравнения
тарного комплекса и являются молекулярным базисом, определяющим закономерности геста-ционной перестройки материнского организма, нарушение которой, очевидно, и приводит к запуску механизмов прерывания беременности в I триместре.
Оценка функционального состояния эндотелия показала, что содержание эндотелина-1, обладающего высокой вазоконстрикторной активностью, а также уровень его предшественника, пропеп-тида big-эндотелина 1 в группе женщин с ранними репродуктивными потерями (38) превышали аналогичные показатели группы сравнения в 2,2 и 1,8 раза (р = 0,047 и р = 0,045 соответственно, табл. 2). При определении уровня стабильных конечных метаболитов оксида азота установлено, что содержание общего нитрита (N0^ общ.) в основной группе было в 1,3 раза ниже аналогичного показателя группы сравнения (р = 0,014). Кроме того, концентрация эндогенного нитрита (N0^ эндог.) в группе женщин, беременность которых прервалась в первом триместре, обнаруживала снижение в 3,3 раза (р = 0,013). Уменьшение содержания основных стабильных метаболитов N0 на фоне повышения уровня вазоконстрикто-ров, установленное в группе с прерыванием настоящей беременности, свидетельствует о дис-
функции эндотелия у данной категории женщин. Выявленные особенности отражают дисбаланс в системе регуляции сосудистого тонуса — преобладание вазоконстрикторного эффекта над вазодилатирующим.
Дефицит или уменьшение биодоступности N0, и связанное с этим нарушение соотношения модуляторов сосудистого тонуса приводит к снижению релаксации сосудов и вазоспазму, увеличению периферического сопротивления кровотоку, гипоперфузии тканей, повышению уровня экспрессии молекул адгезии на поверхности эндоте-лиальных клеток, обусловливающему повышенный риск тромбообразования, что в совокупности является основой формирования патологических состояний, реализующихся в различные сроки беременности. Недостаточная продукция N0 эндотелием может приводить к нарушению плацентарной перфузии и инфарктам, а нарушения питания и оксигенации — обусловливать неспособность эмбриона/плода противостоять механизмам материнского аллоиммунного отторжения в ранние сроки беременности [6]. По данным М. С. Зайнулиной и соавт., снижение экспрессии эндотелиальной N0-синтазы (eN0S) в синцитио-трофобласте и капиллярах терминальных ворсин обусловливает снижение N0-продуцирующей
Таблица 2
Показатели функционального состояния фетоплацентарного комплекса в первом триместре беременности в зависимости от ее исхода, Ме (LQ-UQ)
Показатель Беременные женщины (п = 150)
Беременность, прервавшаяся в I триместре (п = 38) Доношенная беременность (п = 112) р
Эндотелин-1, фмоль/мл 0,02 (0,001-0,27) 0,009 (0,0-0,29) р = 0,047
Big-эндотелин, фмоль/мл 0,11 (0,01-0,13) 0,06 (0,01-0,09) р = 0,045
К02 общий, мкмоль/л 16,35 (13,05-20,72) 20,7 (14,61-26,76) р = 0,014
К02 эндогенный, мкмоль/л 0,63 (0,08-2,13) 2,05 (0,15-4,06) р = 0,013
N0^ мкмоль/л 13,52 (11,53-20,09) 16,17 (11,33-23,67) р>0,05
Гомоцистеин, мкмоль/л 9,12 (6,48-10,66) 7,38 (6,14-8,26) р = 0,012
¡1САМ-1, нг/мл 474,7 (327,8-603,8) 385,9 (306,6-476,7) р = 0,015
sVCAM-1, нг/мл 395,75 (339,2-682,0) 512,25 (392,2-701,5) р = 0,023
р — уровень значимости различий между основной группой и группой сравнения
способности сосудистого эндотелия, что предрасполагает к микротромбообразованию в межворсинчатом пространстве, микроциркуляторным нарушениям и формированию морфологического субстрата плацентарной недостаточности уже в I триместре беременности [1]. Эндотелиальная дисфункция, как правило, является результатом гиперактивации внутренней выстилки сосудов, в результате которой она приобретает протромбо-генный и провоспалительный фенотип, характеризующийся повышенной экспрессией молекул адгезии, агрегацией и адгезией тромбоцитов.
Нарушение баланса вазоконстрикторов и вазо-дилататоров в группе с ранними репродуктивными потерями сопровождалось повышением уровня гомоцистеина, одного из ключевых маркеров эндотелиальной дисфункции и оксидативного стресса, в 1,2 раза относительно аналогичного показателя в группе сравнения (р = 0,012). По данным литературы, гипергомоцистеинемия влияет не только на формирование пороков развития плода, но и на вынашивание беременности и успех ВРТ [3, 6]. Оксидативный стресс является одним из главных триггерных механизмов активации и повреждения эндотелия, возникающих на фоне или вследствие истощения антиоксидантной системы организма. В свою очередь, индуцированное гиперактивацией увеличение продукции эндотелина-1, по результатам исследований зарубежных авторов, вносит непосредственный вклад в развитие оксидативного стресса при различных патологических состояниях [16]. Гомоцистеин обладает способностью активировать тромбоциты, усиливая их агрегацию и адгезию, а также биосинтез тромбоксана А2 [11]. Эти изменения вызывают тромбообразование и нарушение микроциркуляции, что, в свою очередь, играет существенную роль в патологии спиральных артерий и развитии акушерских осложнений, связанных с изменением маточно-плацентарного кровообращения [1]. Кроме того, патологическое влияние гомоцистеина непосредственно на тро-фобласт выражается в индукции апоптоза и значительном снижении секреции хорионического гонадотропина. Эндотелиальная дисфункция, наблюдаемая при гипергомоцистеинемии, сопровождается десинхронизацией процессов фибри-нолиза и фибринообразования, в ранние сроки беременности способствует нарушению нидации плодного яйца, инвазии трофобласта и плацента-ции, что приводит к реализации патологических состояний в различные сроки гестации [11, 17]. Таким образом, ранние сроки беременности, прервавшейся в I триместре, ассоциируются с окси-дативным стрессом, связанным с увеличением уровня гомоцистеина, что может вносить опреде-
ленный вклад в нарушение функционального состояния эндотелия сосудов, характеризующееся сдвигом соотношения вазоконстрикторов и вазо-дилататоров и преобладанием сосудосуживающего эффекта.
Наряду с оценкой содержания основных ва-зоконстрикторов и вазодилататоров, о функциональном состоянии сосудистого эндотелия позволяет судить определение уровня растворимых молекул межклеточной адгезии. В ранние сроки беременности, прервавшейся в первом триместре, выявлено повышение в 1,2 раза концентрации растворимой межклеточной молекулы адгезии sICAM-1 и снижение в 1,3 раза содержания сосудистой молекулы адгезии sVCAM-1 (р = 0,015 и р = 0,023 соответственно). Растворимые формы мембранных рецепторов наряду с мембранными антигенами являются посредниками лейкоцитарно-эндотелиальных взаимодействий, а нарушение их равновесного содержания в биологических жидкостях организма приводит к модуляции межклеточного информационного обмена. Избыточное содержание sICAM-1 во внеклеточном пространстве может быть обусловлено повышением уровня экспрессии ее мембранного аналога, и является показателем активации клеток, поскольку образование растворимых форм молекул адгезии происходит в основном путем протеолитического шеддинга.
Растворимые формы молекул адгезии, принадлежащие к семейству иммуноглобулинов, способны конкурировать с мембранными антигенами 1САМ-1 ^54) и VСАМ-1 ^106) на эн-дотелиальных клетках, увеличивая адгезивность внутренней выстилки сосудов. С другой стороны, оказывая влияние на эффекторные функции имму-нокомпетентных клеток, sICAM-1 действует как провоспалительный медиатор-хемоаттрактант, активируя лейкоциты и усиливая их сродство с эндотелием. Таким образом, концентрация циркулирующих форм молекул межклеточной адгезии является показателем как активации клеток, так и степени нарушения передачи межклеточных сигналов. Поскольку молекулы адгезии экспрес-сируют на клеточной мембране оба участника взаимодействия, — как лейкоциты, так и эндо-телиоциты, — увеличение концентрации циркулирующих в крови их растворимых форм может свидетельствовать о нарушении функционального состояния эндотелия. Кроме того, поверхностные частицы, слущивающиеся с мембран лейкоцитов и других клеток, способны индуцировать воспалительные изменения сосудов и модулировать ва-скулярный тонус [7]. Усиление протеолитическо-го шеддинга интегринов (прежде всего 1САМ-1) свидетельствует об активации клеток-участников
Таблица 3
Уровень регуляторов ангиогенеза и других ростовых факторов в первом триместре беременности в зависимости от ее исхода, Ме (LQ-uQ)_
Показатель Беременные женщины (п = 150)
Беременность, прервавшаяся в первом триместре (п = 38) Доношенная беременность (п=112) р
РЮГ пг/мл 0,05 (0,04-0,79) 5,21 (0,61-24,91) р < 0,001
VEGF, пг/мл 0,45 (0,05-143,4) 0,0 (0,0-0,16) р < 0,001
sVEGF-R1, пг/мл 0,04 (0,01-0,18) 1,21 (0,44-2,06) р < 0,001
VEGF/sVEGF-R1 11,22 (0,03-13200) 0,0 (0,0-0,21) р < 0,001
PlGF/sVEGF-R1 2,03 (1,06-3,78) 8,42 (0,59-23,08)
TGF-1P, пг/мл 21754 (13798-32682) 24 126,5 (15545-32423)
PDGF, пг/мл 7252,5 (6497,5-9398,25) 6425 (5412,5-8207,5) р = 0,049
IGF-I, нг/мл 113,92 (87,87-141,9) 100,09 (80,29-126,9)
IGF-BP1, нг/мл 11,13 (3,69-18,66) 17,23 (5,54-47,79) р = 0,048
FGFb, пг/мл 7,03 (4,99-16,15) 8,46 (5,21-14,97)
EGF, пг/мл 212,3 (195,4-270,1) 226,15 (196,15-262,45)
р — уровень значимости различий между основной группой и группой сравнения
реализации иммунного ответа, которая приводит к усилению сродства лейкоцитов и эндотелия сосудов, обусловливая увеличение коагуляционного потенциала крови [15].
Снижение уровня sVCAM-1 в группе с ранними репродуктивными потерями может свидетельствовать о нарушении процесса приобретения трофобластом фенотипа эндотелиальных клеток. В процессе нормальной плацентации и перестройки маточных сосудов происходит переключение экспрессии трофобластом инте-гринов, обеспечивающих взаимодействие с компонентами базальной мембраны, на молекулы адгезии, характерные для эндотелиальных клеток ^САМ-1, РЕСАМ-1), способствующих взаимодействию с материнским коллагеном, фибро-нектином и ламининами. Поскольку основным источником растворимых форм сосудистой молекулы адгезии в ранние сроки беременности является маточно-плацентарный бассейн, где происходят ключевые события, опосредованные сосудистым компонентом, сниженный уровень sVCAM-1 в циркуляции свидетельствует о нарушении процессов приобретения трофобластом фенотипа эндотелиальных клеток, что обусловливает неполноценность инвазии и ремоделиро-вания сосудистой стенки [5].
Таким образом, нарушение механизмов высвобождения секреторных форм молекул адгезии может отражать формирование патологических звеньев, заключающихся в нарушении информационного обмена на уровне межклеточной кооперации, гиперактивации эндотелия и неполной инвазии цитотрофобласта в спиральные артерии.
В связи с тем, что эндотелий принимает непосредственное участие в поддержании сосудистого гомеостаза, а также процессах васкуляризации
при становлении фетоплацентарного кровообращения, дисфункция эндотелия может обусловливать неполноценность ангиогенеза, внося существенный вклад в нарушение продукции факторов роста на этапе плацентации, а также не обеспечивая адекватного ответа на выработку ангио-генных факторов другими источниками, прежде всего трофобластом. Реализации патологических состояний при беременности может способствовать нарушение процессов инвазии трофобласта и плацентации, связанное с дисбалансом продукции регуляторов ангиогенеза — стимуляторов и ингибиторов васкуляризации [10, 18].
При анализе продукции ангиогенных факторов в зависимости от исхода беременности установлено, что в группе с прерыванием настоящей беременности имеет место снижение на несколько порядков уровня плацентарного фактора роста (PlGF) и растворимого рецептора к васкуло-эндотелиальному фактору роста (sVEGF-R1) на фоне повышения содержания VEGF относительно аналогичных показателей группы сравнения (р < 0,001 во всех случаях, табл. 3). Соотношение VEGF/sVEGF-R1 многократно превышало данный индекс в группе сравнения, для которого были характерны значения, граничащие с чувствительностью тест-систем (р < 0,001). Кроме того, в основной группе установлено снижение в 1,5 раза уровня протеина, связывающего инсулиноподобный фактор роста (IGF-BP1, р=0,048), а также усиление продукции тромбоцитарного фактора роста (PDGF, р=0,049), которое может являться дополнительным фактором развития микроциркуляторных и гемоди-намических нарушений и вносить собственный вклад в увеличение коагуляционного потенциала, обусловливающего в том числе и нарушение процессов плацентации.
Проведенные исследования продемонстрировали, что в ранние сроки беременности, прервавшейся в I триместре, наблюдаются выраженные нарушения продукции факторов роста, являющихся основными переносчиками мито-генного сигнала клеток и обладающих способностью регулировать (стимулировать или угнетать) рост тканей, в том числе кровеносных сосудов. Нарушение продукции факторов, оказывающих влияние прежде всего на рост и развитие плаценты, приводит к морфологическим и функциональным изменениям с нарушением трофической, эндокринной и метаболической функций этого органа, обусловливая в ряде случаев запуск необратимых событий [8, 21].
Обсуждение
Успешное прогрессирование беременности связано с включением механизмов иммунологической регуляции, которая находится под контролем гормонов и протеинов, ассоциированных с процессом гестации [14]. Оценка выработки плацентарных и эндометриальных белков (белков зоны беременности), синтезируемых как материнской, так и плодовой частями плаценты и выполняющих роль гормонов, ферментов, рецепторов, факторов роста и иммунологических регуляторов, позволяет получить представление о процессах становления фетоплацентарного комплекса и его функции [12]. Предполагается, что основными иммуномодуляторами в процессе гестации являются Р-ХГЧ и белки трофобласта — трофобластический Р-гликопротеин, плацентарный лактоген, плацентарный белок-14 и РАРР-А. Изменения уровня эмбриональных белков являются биохимическими маркерами, отражающими нарушения процессов предгравидарной подготовки эндометрия, дифференцировки, пролиферации и инвазии цитотрофобласта. Выявленный в ходе проведенных исследований дефицит продукции исследуемых специфических белков беременности за несколько недель до ее прерывании можно рассматривать как одну из основных причин невынашивания. Поскольку полноценность цито-трофобластической инвазии в спиральные маточные артерии во многом определяется механизмами иммунологической регуляции, недостаточное высвобождение специфических белков беременности и других регуляторных факторов может обусловливать неглубокую инвазию цитотрофобласта, что способствует нарушению ремоделиро-вания сосудов и редукции маточно-плацентарного кровообращения [10]. В этих условиях дефицит цинк-зависимых металлопротеиназ, синтезируемых клетками цитотрофобласта и необходимых для разрушения экстрацеллюлярного матрикса,
вносит свой вклад в нарушение ключевых событий гестационного процесса. Значительное снижение цинк-содержащего металлопротеина РАРР-А, выявленное в группе с ранними репродуктивными потерями, является одним из индикаторов ге-стационного неблагополучия, обусловливающих прерывание беременности в I триместре.
Полноценная васкуляризация эндометрия, являющаяся необходимым условием высокой степени его рецептивности и реализации имплантации, а также формирование сосудистой сети плаценты с установлением достаточного кровообращения в системе мать-плацента-плод также напрямую зависят от функционального состояния эндотелия. Оно определяет процесс внутри-сосудистой инвазии трофобласта, нарушение которого может являться причиной неполноценной физиологической трансформации спиральных артерий, с сохранением чувствительности к ва-зопрессорным стимулам. Необходимо отметить, что, если раньше в отношении реализации ге-стационных осложнений доминировала гипотеза о решающей роли недостаточности второй волны цитотрофобластической инвазии с последующей редукцией объема маточно-плацентарного кровотока и возрастающей ишемией плаценты, то на сегодняшний день накоплен большой фактический материал, свидетельствующий в пользу того, что первая волна инвазии цитотрофобласта имеет не менее важное значение в формировании различных патологических состояний, манифестирующих во второй половине беременности, и решающее — в невынашивании ранних сроков.
Дисфункция эндотелия может обусловливать неполноценность ангиогенеза, внося существенный вклад в нарушение продукции факторов роста на этапе плацентации, а также не обеспечивая адекватного ответа на выработку ан-гиогенных факторов другими источниками, прежде всего трофобластом, что расценивается как несостоятельность точки приложения факторов васкуляризации. Так, первым этапом формиро-ваня новых кровеносных сосудов является вазо-дилатация. Оксид азота, продуцируемый клетками эндотелия сосудов, способен инициировать ангиогенез, являясь мощным вазодилататором и регулятором синтеза VEGF. Снижение уровня N0 и преобладание прессорных факторов представляется одной из основных причин нарушения ключевых событий гестационного процесса. Функциональное состояние эндотелия является индикатором не только влияния факторов экс-трагенитальной природы, но и гормональной регуляции гестационного процесса и полноценного протективного эффекта прогестинов, поддерживающих нормальное течение беременности за счет
эстрогениндуцированного снижения сосудистого сопротивления и чувствительности к влиянию вазопрессорных стимулов, иммуномодуляции, подавления цитотоксических реакций со стороны материнской иммунной системы. В концепцию неполноценности имплантации и плацентации, обусловленной дисфункцией эндотелия, логично встраивается также гипотеза иммунной дезадаптации, в соответствии с которой нарушение цитокиновой регуляции ключевых событий ге-стационного процесса может быть причиной развития эндотелиопатии. В связи с этим выявление первичной или вторичной (иммуноопосредован-ной) эндотелиальной дисфункции в ранние сроки беременности является дополнительным инструментом определения группы риска по реализации патологических состояний.
Несмотря на большое количество возможных факторов риска прерывания и других осложнений беременности, успешное ее прогрессирование связано с полноценностью неоваскуляризации. Отклонение от нормального развития ворсинчатого дерева сопровождается нарушением процессов трансплацентарного обмена и формирования сосудистой сети плаценты [2]. Определение содержания регуляторов ангиогенеза с ранних сроков беременности позволяет получить полезную информацию для выявления неблагополучия в формирующейся гемодинамической системе фетопла-центарного комплекса. В результате проведенных исследований установлено, что патогенетические механизмы ранних репродуктивных потерь связаны с нарушением баланса стимуляторов и ингибиторов ангиогенеза: повышением уровня проангиогенного сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) и усилением продукции тромбоцитарного фактора роста PDGF на фоне снижения уровня противоангиогенного фактора sVEGF-R1, продукции протеина-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста (IGF-BP1), и содержания PlGF, являющегося индикатором плацентарной функции. Таким образом, в ранние сроки беременности, прервавшейся в I триместре, не только не наблюдается превалирования ингибиторов ангиогенеза, но и, напротив, имеет место снижение их уровня, сопровождающеееся выраженным усилением синтеза ключевого проангио-генного регулятора роста сосудов, способствующего васкуляризации формирующейся плаценты. Нарушение баланса стимуляторов и ингибиторов ангиогенеза, с одной стороны, может являться следствием системной эндотелиопатии, а с другой — триггером нарушений функционального состояния эндотелия. Увеличение продукции про-ангиогенных факторов роста на фоне снижения выработки ингибиторов ангиогенеза свидетель-
ствует о реализации организмом стратегии усиления васкуляризации формирующейся плаценты в условиях эндотелиальной дисфункции, и, наряду с другими показателями, является значимым индикатором неблагополучия в формирующейся гемодинамической системе фетоплацентарного комплекса, которое приводит к прерыванию беременности в первом триместре. Необходимо отметить, что в последние годы результаты отдельных работ не укладываются в концепцию антиангио-генного статуса, сопровождающего нарушения формирования сосудистой сети плаценты, подтвержденные морфологическими исследованиями. Установленное рядом как отечественных, так и зарубежных авторов повышение уровня проангиогенных факторов с ранних сроков беременности, ассоциированное с реализацией впоследствии гестационных осложнений, казалось бы, противоречит устоявшимся современным представлениям, в соответствии с которыми первичная плацентарная недостаточность связана с неполноценной васкуляризацией. С нашей точки зрения, результаты таких исследований представляются вполне закономерными, если оценивать нарушение инвазии цитотрофобласта с позиций первичной (а не вторичной, например, иммуноо-посредованной) дисфункции эндотелия, которая обусловливает значительное повышение синтеза проангиогенных факторов на фоне угнетения продукции ингибиторов ангиогенеза в условиях преобладания вазоконстрикторных стимулов, снижения уровня гормонов, регулирующих геста-ционную перестройку сосудистого русла и дефицита белков, обладающих протеиназной активностью. Очевидно, интенсификация высвобождения трофобластом васкуло-эндотелиального фактора роста и снижение уровня антиангиогенного растворимого рецептора VEGF носит компенсаторный характер и необходима для активации ангиогенеза в ворсинах хориона, поскольку VEGF значительно усиливает проницаемость микрососудов, способствующую пролиферации и миграции эндотелиальных клеток.
Анализ корреляционных зависимостей, проведенный для выявления связей между различными уровнями регуляции в ранние сроки беременности, позволил установить большее число связей между содержанием основных гормонов/протеинов фетоплацентарного комплекса, регуляторов ангиогенеза, а также показателей функционального состояния эндотелия при беременности, прервавшейся в I триместре, чем в группе сравнения (15 против 11), что свидетельствует о менее устойчивом состоянии системы гомеостаза и большей ее подверженности влиянию различных неблагоприятных факторов (рис. 1, 2).
r = -0,89 p < 0,001 Эндотел-н r = -0,77 p < 0,001
r = -0,89 p < 0,001 PDGF
r = -0,93 p < 0,001
FGFb r = -0,93 p < 0,001
EGF
r = 0,79 p < 0,001
r = -0,71 p = 0,009 VEGF r = -0,87 p < 0,001
r = 0,77 p = 0,003 sVEGF-Rl r = 0,51 p = 0,03
sVCAM-1
r = 0,81 p < 0,001
r = 0,66 p = 0,02 TGF-ßl
r = 0,6 p = 0,008
Рис. 1. Корреляционные связи между содержанием основных гормонов/протеинов фетоплацентарного комплекса, регуляторов ангиогенеза и показателей функционального состояния эндотелия в ранние сроки беременности, прервавшейся в I триместре. Сплошная линия — прямая связь, пунктирная линия — обратная связь, г — коэффициент корреляции Спирмена, р — уровень значимости различий
Рис. 2. Корреляционные связи между содержанием основных гормонов/протеинов фетоплацентарного комплекса, регуляторов ангиогенеза и показателей функционального состояния эндотелия в ранние сроки беременности, завершившейся рождением доношенного ребенка. Сплошная линия — прямая связь, пунктирная линия — обратная связь, г — коэффициент корреляции Спирмена, р — уровень значимости различий
Заслуживает внимания, что в группе сравнения все исследованные протеины, характеризующие функцию фетоплацентарного комплекса, были непосредственно или опосредованно связаны между собой, а в структуре корреляционных связей основной группы отсутствовали ТБГ, IGF-I, РЮЕ Уровень одного из основных маркеров эн-дотелиальной дисфункции, препятствующей нор-
мальному процессу васкуляризации, — эндотели-на — отрицательно коррелировал в этой группе не только с концентрацией Р-ХГЧ, но и с содержанием РАРР-А. Кроме того, включение компенсаторных механизмов усиления процессов ангио-генеза при нарушении гормональной регуляции и снижении основных факторов, отражающих функциональное состояние плаценты, подтверж-
дает наличие обратных линейных зависимостей P-ХГЧ-VEGF, p-ХГЧ-FGFb, PAPP-A-VEGF и PAPP-A-FGFb, а также положительных корреляционных связей Р-ХГЧ и РАРР-А с ингибитором ангиогенеза sVEGF-R1. Эти зависимости, за исключением P-ХГЧ-VEGF не выявлены в группе сравнения, как и прямые корреляционные связи между уровнем Р-ХГЧ и РАРР-А с одной стороны и содержанием TGF-P1 — с другой.
Подводя итог представленной концепции взаимосвязи ранних репродуктивных потерь с нарушением гормональной и сосудистой регуляции, необходимо еще раз подчеркнуть, что недостаточная инвазия трофобласта в маточные артерии может быть связана не только с нарушением иммунных механизмов распознавания и запуска активирующих и модулирующих сигналов, но и с изменением функционального состояния эндотелия, а именно недостаточным высвобождением вазодилататоров, что обусловливает ригидность сосудов. Нарушения в процессе ре-моделирования спиральных артерий, которые к концу I триместра беременности в физиологических условиях теряют эластичность и становятся рефрактерными к вазотропным влияниям, приводят к формированию или прогрессирова-нию патологических состояний, опосредованных сосудистым компонентом [20]. Поскольку эндотелий является точкой приложения в процессах васкуляризации плаценты, его неполноценная функция препятствует нормальному процессу ангиогенеза, что сопровождается ответным усилением высвобождения VEGF трофобластом. Стратегия формирования выраженного проан-гиогенного статуса является, очевидно, одним из компенсаторных механизмов сохранения беременности при нарушении оптимальных условий ее прогрессирования.
заключение
Анализ проведенных исследований в сопоставлении с данными литературы позволяет заключить, что содержание ряда эндогенных ре-гуляторных факторов, вовлеченных в патогенез ранних репродуктивных потерь, обладает высокой предикторной значимостью в отношении риска невынашивания, а результаты оценки отдельных показателей периферической крови могут быть использованы при разработке математических моделей прогнозирования прерывания беременности в первом триместре. Так, факторами риска ранних репродуктивных потерь являются снижение продукции свободной Р-субъединицы хорионического гонадотропина, протеина А, ассоциированного с беременностью и трофобласти-ческого Р-1 гликопротеина, которые опосредуют
иммуномодулирующие, толерогенные и ангио-генные эффекты в период гестации. Как показали результаты корреляционного анализа, нарушение эндокринного контроля гестационной перестройки материнского организма тесно связано с нарушением функционального состояния эндотелия и регуляции процессов ангиогенеза. Маркерами эндотелиопатии являются изменение соотношения вазоконстрикторов и вазодилатато-ров, повышение уровня гомоцистеина, — одного из основных индикаторов оксидативного стресса, — а также нарушение высвобождения растворимых форм молекул адгезии. Дибаланс стимуляторов и ингибиторов ангиогенеза характеризуется повышением уровня проангиогенного сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) и тром-боцитарного фактора роста PDGF на фоне снижения продукции противоангиогенного фактора sVEGF-R1, протеина-1, связывающего инсулино-подобный фактор роста (IGF-BP1), и содержания PlGF, одного из основных индикаторов плацентарной функции.
Таким образом, неполноценная или слабая инвазия цитотрофобласта в спиральные маточные артерии, обусловленная недостаточным высвобождением специфических белков беременности и других регуляторных факторов, способствует нарушению ремоделирования сосудов и редукции маточно-плацентарного кровообращения. Дисфункция эндотелия, определяющая повышенную чувствительность сосудов к вазопрессорным стимулам, усугубляет нарушения материнско-фетальных взаимодействий, поскольку вносит непосредственный вклад в ограничение процессов васкуляризации даже на фоне компенсаторного усиления продукции проангиогенных и снижения противоангиоген-ных факторов. При несостоятельности стресс-лимитирующих фетопротективных механизмов совокупность вышеуказанных нарушений может обусловливать формирование морфологического субстрата прерывания беременности в ранние сроки.
Работа поддержана Грантом РФФИ и РФФИ-Урал № 13-04-96080.
литература
1. Зайнуллина М. С., Корнюшина Е. А., Бикмуллина Д. Р. Тромбо-филия: этиологический фактор или патогенетический аспект осложненного течения беременности? Журнал акушерства и женских болезней. 2010; их (1): 18-30.
2. ЛукьяноваЕ. В., ВолощукИ. Н., Липман А. Д., Михайлова О. И., ТютюнникВ.Л. Роль нарушений формирования ворсинчатого дерева в патогенезе плацентарной недостаточности. Акушерство и гинекология. 2009; 2: 5-8.
3. Мирашвили М. И., ЗайнулинаМ. С., Коган И. Ю., Гзгзян А.М., Рза-еваР. Н. Ведение женщин с тромбофилией на этапе подготовки к экстракорпоральному оплодотворению. Журнал акушерства и женских болезней. 2012; LXI (5): 60-67.
4. Побединская О. С., Олусола А. Д., Ордиянц И. М. Значение маркеров дисфункции эндотелия в патогенезе морфо-функциональных изменений хориона у женщин с ранними репродуктивными потерями. Вестник РУДН, серия Медицина. 2013; 5: 61-65.
5. Поздняков И. М., Юкляева Н. В., Гуляева Л. Ф., Красильни-ков С.Э. Инвазия трофобласта и ее роль в патогенезе ге-стоза. Акушерство и гинекология. 2008; 6: 3-6.
6. Садекова О. Н., Князева И. П., Яровая Е. Б. Радзинский В. Е., Демидова Е.М., Самоходская Л.М., ТкачукВ. А. Роль системных нарушений в формировании гестационных осложнений и их генетическая составляющая. Акушерство и гинекология. 2012; 4/2: 21-28.
7. Сидорова И. С., Зарубенко Н. Б., Гурина О. И. Маркеры дисфункции эндотелия при гестозе. Российский вестник акушера-гинеколога. 2010; 5: 24-7.
8. Стрижаков А.Н., Кушлинский Н.Е., ТимохинаЕ. В., Тарабри-на Т. В. Роль ангиогенных факторов роста в прогнозировании плацентарной недостаточности. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2009; 8 (4): 5-1.
9. Стрижаков А. Н., Игнатко И. В. Ранние сроки беременности: осложнения и прогнозирование перинатальных исходов. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатоло-гии. 2012; 11 (5): 5-2.
10. Сухих Г. Т., Ванько Л. В. Иммунные факторы в этиологии и патогенезе осложнений беременности. Акушерство и гинекология. 2012; 1: 128-36.
11. ТрифоноваЕ. А., Габидулина Т. В., Агаркова Т. А., Габито-ваН. А., Степанов В. А. Гомоцистеин, полиморфизмы гена MTHFR и осложнения беременности. Акушерство и гинекология. 2011; 2: 8-5.
12. ТришкинА.Г. Информативность определения плацентарного лактогена и свободного эстриола для диагностики хронической плацентарной недостаточности. Журнал акушерства и женских болезней. 2011; XL (2): 63-67.
13. Ушакова Г. А. Биофизические основы развития беременности. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатоло-гии. 2014; 13 (3): 63-66.
14. Ширшев С. В. Иммунология материнско-фетальных взаимодействий. Екатеринбург: УрО РАН; 2009.
15. Шумаков В. И., Шевченко О. П., ХубутияМ. Ш., Орлова О. В., Казаков Э.Н., Кормер А.Я., Олефиренко Г. А. Васкулопатия трансплантированного сердца: синергизм провоспали-тельных, проатерогенных факторов и вирусной инфекции. Вестник Российской АМН. 2006; 11: 8-4.
16. Jain A. Endothelin-1: a key pathological factor in pre-eclamp-sia? Reprod. Biomed. Online. 2012; 25 (5): 443-449.
17. KajdyA., Niemiec T. Homocysteine metabolism disorders as a potential predictor of preeclampsia. Ginekol. Pol. 2008; 79 (11): 775-779.
18. Kusanovic J. P., Romero R., Chaiworapongsa T., Erez O., Mittel P., Vaisbuch E., Mazaki-Tovi S., Gotsch F., Edwin S.S, Gomez R.,
Yeo L., Conde-Agudelo A., Hassan S. S. A prospective cohort study of the value of maternal plasma concentrations of angiogenic and anti-angiogenic factors in early pregnancy and midtrimester in the identification of patients destined to develop preeclampsia. The Journal of Maternal-Fetal. and Neonatal. Medicine. 2009; 22 (11): 1021-1038.
19. Kwak-Kim J., Park J. C, Ahn H.K., Kim J. W, Gilman-Sachs A. Immunological modes of pregnancy loss. Am. J. Reprod. Immunol. 2010; 63 (6): 611-23.
20. PoonL. C., ZaragozaE., AkolekarR., AnagnostopoulosE., Nico-laidesK.H. Maternal serum placental growth factor (PlGF) in small for gestational age pregnancy at 11 (+0) to 13 (+6) weeks of gestation. Prenat Diagn. 2008; 28 (12): 1110-1115.
21. Romero R., Nien J. K., Espinoza J., Todem D., Fu W., Chung H., Kusanovic J. P., Gotsch F., Erez O., Mazaki-Tovi S., Gomez R., Edwin S., Chaiworapongsa T., Levine R. J., Karumanchi S. A. A longitudinal study of angiogenic (placental growth factor) and anti-angiogenic (soluble endoglin and soluble vascular endothelial growth factor receptor-1) factors in normal pregnancy and patients destined to develop preeclampsia and deliver a small for gestational age neonate. J. Matern. Fetal. Neonatal Med. 2008; 21 (1): 9-23.
22. ZenclussenA. C. Adaptive immune responses during pregnancy. Am. J. Reprod. Immunol. 2013; 69 (4): 291-303.
Статья представлена О. Н. Аржановой, ФГБУ «НИИАГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМН, Санкт-Петербург
THE ROLE OF HORMONAL AND VASCULAR DYSREGULATION IN THE GENESIS OF EARLY REPRODUCTIVE LOSSES
Gaziyeva I. A., Chistyakova G. N., Remizova I. I.
■ Summary: The Purpose. To study the role of hormonal and vascular dysregulation for the genesis of early reproductive losses without fetus chromosomal abnormalities. Materials and methods. The study involved 150 pregnant women: 38 women with early reproductive losses in this pregnancy (main group) and 112 women with delivery of live full-term infant (comparison group). Determination of factors characterizing the function of fetoplacental complex, indicators of the endothelial function and regulators of angiogenesis was performed in the first trimester of progressive pregnancy. Results. It is established that the mechanisms of abortion in the first trimester is associated with reduced production of hormones and proteins, which are indicators of the formation and function of fetopla-cental complex and mediating immunomodulatory, tolerogens and angiogenic effects: P-HCG, PAPP-A and trophoblastic P-1-glycoprotein. Impair of hormonal control of gestational remodeling of the maternal body is associated with endothe-lial dysfunction and dysregulation of angiogenesis. Markers of endotheliopathy are: increased levels of endothelin-1, propep-tide big-endothelin and homocysteine, decreased production of total and endogenous nitrite, and the changing of release of soluble adhesion molecules. Disbalans of stimulators and inhibitors of angiogenesis is characterized by the increased
level of proangiogenic vascular endothelial growth factor (VEGF) and platelet-derived growth factor (PDGF) as well as by the reduction of level of antiangiogenic soluble receptor of VEGF (sVEGF-Rl), protein 1, binding insulin-like growth factor (IGF-BP1), and placental growth factor (PlGF). Conclusion. The determination of factors of hormonal and vascular dysregulation in the early pregnancy contributes to the timely identification of women with risk of miscarriage.
■ Key words: first trimester of pregnancy; early reproductive losses; endothelial dysfunction; hormonal regulation; angiogenesis.
Referenses
1. Zaynullina M. S., Kornyushina E. A., Bikmullina D. R. Trombo-filiya: etiologicheskiy faktor ili patogeneticheskiy aspekt os-lozhnennogo techeniya beremennosti? [Thrombophilia: an etiological factor or pathogenetic aspect of the complicated pregnancy?] Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney. 2010; LIX (1): 18-30. (in Russian)
2. Luk'yanova E. V., Voloshchuk I. N., Lipman A. D., Mikhaylo-va O. I., Tyutyunnik V. L. Rol' narusheniy formirovaniya vors-inchatogo dereva v patogeneze platsentarnoy nedostatoch-nosti. [The role of the violations of the villous tree formation in the pathogenesis of placental insufficiency] Akusherstvo i ginekologiya. 2009; 2: 5-8. (in Russian)
3. Mirashvili M. I., Zaynulina M. S., Kogan I. Yu., Gzgzyan A. M., Rzaeva R. N. Vedenie zhenshchin s trombofiliey na etape podgotovki k ekstrakorporal'nomu oplodotvoreniyu. [The management of women with thrombophilia in preparation for in vitro fertilization] Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney. 2012; LXI (5): 60-7. (in Russian)
4. Pobedinskaya O. S., Olusola A. D., Ordiyants I. M. Znach-enie markerov disfunktsii endoteliya v patogeneze morfofunktsional'nykh izmeneniy khoriona u zhenshchin s ran-nimi reproduktivnymi poteryami. [The value of markers of en-dothelial dysfunction in the pathogenesis of morpho-functional changes of the chorion in women with early reproductive losses] Vestnik RUDN, seriya Meditsina. 2013; 5: 61-5. (in Russian)
5. Pozdnyakov I. M., Yuklyaeva N. V., Gulyaeva L. F., Kra-sil'nikov S. E. Invaziya trofoblasta i ee rol' v patogeneze gesto-za. [Trophoblastic invasion and its role in the pathogenesis of preeclampsia] Akusherstvo i ginekologiya. 2008; 6: 3-6. (in Russian)
6. Sadekova O. N., Knyazeva I. P., Yarovaya E. B. Radzin-skiy V. E., Demidova E. M., Samokhodskaya L. M., Tka-chuk V. A. Rol' sistemnykh narusheniy v formirovanii gestat-sionnykh oslozhneniy i ikh geneticheskaya sostavlyayush-chaya. [The role of systemic disorders in the gestational complications and their genetic component] Akusherstvo i ginekologiya. 2012; 4/2: 21-8. (in Russian)
7. Sidorova I. S., Zarubenko N. B., Gurina O. I. Markery disfunktsii endoteliya pri gestoze. [Markers of endothelial dysfunction in preeclampsia] Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa. 2010; № 5: 24-7. (in Russian)
8. Strizhakov A. N., Kushlinskiy N. E., Timokhina E. V., Tarabri-na T. V. Rol' angiogennykh faktorov rosta v prognozirovanii
platsentarnoy nedostatochnosti. [The role of angiogenic growth factors in the prediction of placental insufficiency] Vo-prosy ginekologii, akusherstva i perinatologii. 2009; 8 (4): 5-1. (in Russian)
9. Strizhakov A. N., Ignatko I. V. Rannie sroki beremennosti: os-lozhneniya i prognozirovanie perinatal'nykh iskhodov. [Early pregnancy: complications and prediction of perinatal outcomes] Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii. 2012; 11 (5): 5-2. (in Russian)
10. Sukhikh G. T., Van'ko L. V. Immunnye faktory v etiologii i patogeneze oslozhneniy beremennosti. [Immune factors in the etiology and pathogenesis of complications of pregnancy] Akusherstvo i ginekologiya. 2012; 1: 128-136. (in Russian)
11. Trifonova E. A., Gabidulina T. V., Agarkova T. A., Gabito-va N. A., Stepanov V. A. Gomotsistein, polimorfizmy gena MTHFR i oslozhneniya beremennosti. [Homocysteine, polymorphisms of the gene MTHFR and pregnancy complications] Akusherstvo i ginekologiya. 2011; 2: 8-5. (in Russian)
12. Trishkin A. G. Informativnost' opredeleniya platsentarnogo lak-togena i svobodnogo estriola dlya diagnostiki khronicheskoy platsentarnoy nedostatochnosti. [Informativity of determination of placental lactogenic and free estriol for the diagnostics of chronic placental insufficiency] Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney. 2011; XL (2): 63-67. (in Russian)
13. Ushakova G. A. Biofizicheskie osnovy razvitiya beremennosti. [Biophysical foundations of development of pregnancy] Vo-prosy ginekologii, akusherstva i perinatologii. 2014; 13 (3): 63-6. (in Russian)
14. Shirshev S. V. Immunologiya materinsko-fetal'nykh vzaimod-eystviy. [Immunology of the maternal-fetal interactions] Ekaterinburg: UrO RAN; 2009. (in Russian)
15. Shumakov V. I., Shevchenko O. P., Khubutiya M. Sh., Orlo-va O. V., Kazakov E. N., Kormer A. Ya., Olefirenko G. A. Vasku-lopatiya transplantirovannogo serdtsa: sinergizm provospalitel'nykh, proaterogennykh faktorov i virusnoy infek-tsii. [Vasculopathy of transplanted heart: synergy of proinflam-matory, proatherogenic factors and viral infection] Vestnik Rossiyskoy AMN. 2006; 11: 8-4. (in Russian)
16. Jain A. Endothelin-1: a key pathological factor in pre-eclamp-sia? Reprod. Biomed. Online. 2012; 25 (5): 443-449.
17. Kajdy A., Niemiec T. Homocysteine metabolism disorders as a potential predictor of preeclampsia. Ginekol. Pol. 2008; 79 (11): 775-779.
18. Kusanovic J. P., Romero R., Chaiworapongsa T., Erez O., Mittel P., Vaisbuch E., Mazaki-Tovi S., Gotsch F., Edwin S. S, Gomez R., Yeo L., Conde-Agudelo A., Hassan S. S. A prospective cohort study of the value of maternal plasma concentrations of angiogenic and anti-angiogenic factors in early pregnancy and midtrimester in the identification of patients destined to develop preeclampsia. The Journal of Maternal-Fetal. and Neonatal. Medicine. 2009; 22 (11): 1021-1038.
19. Kwak-Kim J., Park J. C., Ahn H. K., Kim J. W., Gilman-Sachs A. Immunological modes of pregnancy loss. Am. J. Re-prod. Immunol. 2010; 63 (6): 611-623.
20. Poon L. C., Zaragoza E., Akolekar R., Anagnostopoulos E., Nicolaides K. H. Maternal serum placental growth factor
(PlGF) in small for gestational age pregnancy at 11 (+0) to 13 (+6) weeks of gestation. Prenat Diagn. 2008; 28 (12): 1110-1115.
21. Romero R., Nien J. K., Espinoza J., Todem D., Fu W., Chung H., Kusanovic J. P., Gotsch F., Erez O., Mazaki-To-vi S., Gomez R., Edwin S., Chaiworapongsa T., Levine R. J., Karumanchi S. A. A longitudinal study of angiogenic (placen-
tal growth factor) and anti-angiogenic (soluble endoglin and soluble vascular endothelial growth factor receptor-1) factors in normal pregnancy and patients destined to develop preeclampsia and deliver a small for gestational age neo-nate. J. Matern. Fetal. Neonatal Med. 2008; 21 (1): 9-23.
22. Zenclussen A. C. Adaptive immune responses during pregnancy. Am. J. Reprod. Immunol. 2013; 69 (4): 291-303.
■ Адреса авторов для переписки-
Газиева Ирина Александровна — к. б. н., ведущий научный сотрудник Gaziyeva Irina Aleksandrovna — Candidate of Biology, researcher.
отделения антенатальной охраны плода. Федеральное государствен- Research Institute Protection of motherhood and infancy. 620028,
ное бюджетное учреждение «Уральский научно-исследовательский Yekaterinburg, Repina St., 1, Russia. E-mail: uchsek@niiomm.ru. институт охраны материнства и младенчества» Министерства здравоохранения Российской Федерации. 620028, Россия, Екатеринбург, ул. Репина, д. 1. E-mail: uchsek@niiomm.ru.
Чистякова Гузель Нуховна — д. м. н., профессор, руководитель научного отделения иммунологии и микробиологии. Федеральное государственное бюджетное учреждение «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Министерства здравоохранения Российской Федерации. 620028, Россия, Екатеринбург, ул. Репина, д. 1. E-mail: guzel@niiomm.ru.
Chistyakova Guzel Nukhovna — professor. Research Institute Protection of motherhood and infancy. 620028, Yekaterinburg, Repina St., 1, Russia. E-mail: guzel@niiomm.ru.
Ремизова Ирина Ивановна — к. б. н., старший научный сотрудник отделения биохимических методов исследований. Федеральное государственное бюджетное учреждение «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Министерства здравоохранения Российской Федерации. 620028, Россия, Екатеринбург, ул. Репина, д. 1. E-mail: remizovaii@yandex.ru.
Remizova Irina Ivanovna — Candidate of Biology. Research Institute Protection of motherhood and infancy. 620028, Yekaterinburg, Repina St., 1, Russia. E-mail: remizovaii@yandex.ru.
