CC BY
18
Возможности применения небиволола у больных с артериальной гипертонией и её осложнениями
А.Г. Евдокимова, В.В. Евдокимов, Е.В. Золотарева, Н.Ю. Клевцова
МГМСУ, Москва
После открытия альфа и бета-адренорецепторов (АЬ^ш^ 1948) чувствительных к катехоламинам в 1962 г. был создан первый клинически эффективный бета-адреноблокатор (БАБ) пропранолол (ин-дерал) для лечения больных с артериальной гипертонией (АГ) и стенокардией. В дальнейшем за разработку первых БАБ и их значимость при лечении сердечно-сосудистых заболеваний группа учёных во главе с ^ В1асЬ в 1988 г. была удостоена Нобелевской премии.
За истекшие 45 лет было создано несколько десятков БАБ с уточнёнными показаниями, выявленными побочными эффектами и противопоказаниями. Однако в течение последних нескольких лет продолжается спор о месте БАБ в лечении АГ. А всё началось с того, что врачи Великобритании на основании результатов исследований с участием атенолола, метопролола тартрата, пропраноло-ла и пиндолола в июне 2006 г. исключили их из препаратов 1-го ряда для лечения АГ, переместив их на 4-ое место, т. к. указанные БАБ менее других предотвращали сердечно-сосудистые осложнения. Можно смело возразить, что перечисленные препараты являются не самыми современными, чтобы судить об этом классе в целом, так как есть БАБ с особыми свойствами, обладающие наибольшей терапевтической эффективностью и безопасностью. В 2007 г. экспертами Европейского общества по гипертонии и Европейского общества кардиологов (ЕОАГ/ЕОК) были приняты новые рекомендации по лечению артериальной гипертонии. Согласно этим и отечественным рекомендациям целью лечения больных с АГ является не только достижение нормального уровня АД, но и защита повреждённых органов-мишеней и обеспечение максимально возможного снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений и сердечно-сосудистой смертности. В настоящее время рекомендуется применять следующие ан-тигипертензивные средства:
1) ингибиторы АПФ;
2) тиазидные и тиазидоподобные диуретики;
3) бета-адреноблокаторы;
4) антагонисты кальция;
5) блокаторы ангиотензиновых рецепторов.
Альфа-адреноблокаторы и агонисты имидазо-линовых рецепторов имеют небольшую доказательную базу и не являются основными препаратами для снижения АД. Таким образом, БАБ входят в первую тройку жизненноважных лекар-
ственных средств в лечении АГ. В настоящее время в клинической практике представляют интерес БАБ III поколения (небиволол, карведилол), обладающие дополнительными свойствами. Многочисленные клинические исследования показали, что кардиопротективные эффекты БАБ не зависят от наличия или отсутствия у них ßi-селектив-ности. Доказано, что из всех дополнительных свойств имеют значение: липофильность, вазоди-латирующий эффект, отсутствие внутренней сим-патомиметической активности (ВСА). Примером такого БАБ является небиволол (Небилет, Berlin-Chemi, группа Menarini). Препарат обладает особыми свойствами, которых при всей их совокупности нет ни у одного БАБ.
Фармакологические свойства небиволола
Небиволол - суперселективный ßi-адреноблока-тор, липофильный, без ВСА, с вазодилатирующи-ми свойствами за счёт модуляции синтеза оксида азота (NO) в эндотелии сосудов. Его ßi-селектив-ность, доказанная in vitro c тканями сердца человека, составляет 1 : 22-46 (K. Brixius и соавт., 2001), что в 3-20 раз превышает другие кардиоселектив-ные БАБ. Активное вещество небиволола - рацемат, состоящий из двух энантимеров: Д- и L-неби-волола. Д-димер вызывает блокаду ßi-адренорецеп-торов, снижая АД, урежая ЧСС, а L-небиволол обеспечивает лёгкое вазодилатирующее действие за счёт модуляции синтеза NO сосудистым эндотелием. Препарат после приёма внутрь быстро всасывается, достигая максимальной концентрации через 0,5-2 часа. Период полувыведения составляет 10 ч, а его метаболитов - 20 ч, что позволяет принимать небиволол раз в сутки. Обладая липо-фильностью, небиволол хорошо проникает в ткани и оказывает органопротективные эффекты. Биодоступность препарата находится в пределах 12-90 % и зависит от генетически обусловленной способности организма. У «медленных» метаболи-заторов биодоступность составляет почти 100 %, а у «быстрых» - 12 %. Однако связь с белками достаточно высокая и составляет 98 %. Препарат имеет двойной путь выведения: 38 % выводятся почками в неактивной метаболизированной форме, 48 % - кишечником. Применение небиволола у больных с АГ приводит к снижению уровня ренина и альдостерона в плазме крови. Небиволол соответствует всем требованиям идеального антиги-пертензивного средства: однократный приём позволяет снижать уровень АД в течение суток, сохраняя нормальный циркадный ритм колебания АД. Достаточно принять 5 мг препарата и можно достигнуть стойкого гипотензивного эффекта без развития эпизодов гипотонии благодаря оптимальному соотношению остаточного (конечного) эффекта (ОЭ) к наибольшему (пиковому) эффекту (НЭ), равному 90 %. Считается, что при соотношении ОЭ/НЭ > 60 %, препарат обладает выраженным антигипертензивным эффектом при приёме 1 раз в сутки.
Небиволол и суперселективность
Небиволол конкурентно и избирательно блокирует ßl-адренорецепторы, делая их недоступными для катехоламинов.
Известно, что ßl-селективные адреноблокаторы в минимальной степени влияют на ß2- и ßз-адрено-рецепторы. Так, блокада ß2-адренорецепторов вызывает бронхообструкцию, вазоконстрикцию, повышение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), замедление гликогеноли-за и глюконеогенеза, уменьшает секрецию инсулина, увеличивая риск развития сахарного диабета и эпизодов гипогликемии при введении инсу-
оо о о
OJ
ю
J
го
<
dc;
лина или других сахароснижающих препаратов. Кроме того, тормозится активность липолиза, что приводит к повышению триглицеридов. В связи с отсутствием влияния на р2-адренорецепторы не-биволол оказывает наименьшее влияние на бронхиальную проходимость, сосуды, печень, метаболизм глюкозы и липидов при длительном приёме.
Установлено, что небиволол оказывает минимальное воздействие на Рз-адренорецепторы, локализованные в микрососудистом русле сердца, системных артериях, кавернозной части полового члена и опосредующие эндотелий-зависимую ва-зодилатацию на катехоламины, не вызывая эрек-тильной дисфункции у мужчин с АГ. Также Рз-ад-ренорецепторы находятся в коричневой жировой ткани и влияют на липолиз и термогенез. Поэтому, в связи с отсутствием влияния на Р2- и Рз-адре-норецепторы, небиволол является препаратом первого ряда у больных с АГ в сочетании с ХОБЛ, СД 2 типа, метаболическим синдромом, не вызывая эректильной дисфункции.
Небиволол и эндотелиальная дисфункция
Известно, что эндотелиальная дисфункция (ЭД) развивается на самых ранних этапах сердечно-сосудистого континуума и является генерализованным, универсальным механизмом, который определяет дальнейшее прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний, включая ИБС, АГ, ХСН, поскольку способствует повышению ОПСС, нарушению кровообращения и атеросклерозу. Причём, даже на ранних стадиях неосложнённой АГ имеет место ухудшение функции эндотелия, при прогрессиро-вании АГ и присоединении других сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета (СД), метаболического синдрома (МС) - ЭД нарастает как «снежный ком», приводя к потере способности мелких и крупных сосудов к вазодилатации.
ЭД - это системный процесс и характеризуется дисбалансом между продукцией вазодилатирую-щих и антипролиферативных факторов: оксида азота, простациклина, тканевого активатора плаз-миногена, С-тип натрийуретического пептида, эн-дотелиального гиперполяризующего фактора, с одной стороны, и вазоконстрикторных, протром-ботических и пролиферативных факторов: эндоте-лина 1, супероксид-аниона, тромбоксана А2, ингибитора тканевого активатора плазминогена - с другой. Наиболее значимым агентом является N0, за открытие ключевой роли которого в сердечнососудистом континууме была присвоена Нобелев-
ская премия в 1998 г. Оксид азота обладает анги-опротективными свойствами и вазодилатирующи-ми эффектами, подавляет пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов, агрегацию и адгезию тромбоцитов, оказывает антиатерогенное и противовоспалительное действие.
При развитии ЭД снижается выработка N0, дефицит которого способствует развитию патологических процессов с ослаблением вазодилатации, нарастанию процессов ремоделирования в сосудистой стенке, миокардиальной ишемии, приводя к развитию атеросклероза и атеротромбоза у больных с АГ.
В настоящее время доказано, что ЭД может способствовать развитию и прогрессированию ин-сулинорезистентности (ИР). Гиперинсулинемия, стимулирующая в условиях АГ повреждающие сосудистые эффекты через стимуляцию факторов роста, пролиферацию и миграцию гладкомышеч-ных клеток, пролиферацию фибробластов, увеличение синтеза коллагена, накопление внеклеточного матрикса приводит к развитию гипертрофии левого желудочка, ремоделированию сосудов, спазму артериол и повышению ОПСС (М. Кита-ао соавт., 2003).
Таким образом, эссенциальная АГ ассоциируется с ЭД, оксидативным стрессом, способствующему образованию свободных радикалов и снижению биодоступности N0. Возникает вопрос - какой БАБ может не только контролировать АД, но и корригировать ЭД? Таким препаратом является небиволол.
Небиволол модулирует высвобождение эндогенного вазодилатирующего фактора - оксида азота в сосудистом эндотелии как в крупных, так и в мелких (резистивных) артериях при участии кальций-зависимого механизма. В меньшей степени препарат вызывает и дилатацию вен. С одной стороны, небиволол увеличивает активность N0-^^ тазы, способствующей образованию N0 из Ь-арги-нина, а с другой - снижает разрушение оксида азота супероксидными радикалами (Ь. ^пагго и соавт., 2004).
В последние годы уточнены новые механизмы, способствующие увеличению биодоступности N0. Так, после открытия Рз-адренорецепторов в коронарных микрососудах человека, активация которых приводит к эндотелий-зависимой и N0-зави-симой вазодилатации, 8. Оевву и соавт. (2005) в эксперименте показали, что небиволол влияет на эти рецепторы. Препарат расширял коронарные микрососуды и стимулировал неоангиогенез. Подоб-
оо о о
OJ
ю
го
Информация о препарате
ХАРАКТЕРИСТИКА
Кардиоселективный ßi-адреноблокатор с вазодилатирующими свойствами, без внутренней симпатомиметической активности.
ПОКАЗАНИЯ
АГ, ИБС, ХСН.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Гиперчувствительность, синусовая брадикардия (менее 45-50 уд./мин), артериальная гипотензия, кардиогенный шок, синдром слабости синусного узла; AV-блокада II-III степени, сердечная недостаточность в стадии декомпенсации; нарушение периферического кровообращения, синоатриальная блокада, тяжёлые нарушения функции печени, бронхиальная астма, детский возраст.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Таблетки принимают внутрь, независимо от времени приёма пищи, запивая достаточным количеством жидкости, и желательно всегда в одно и то же время суток.
НЕБИЛЕТ (Berlin-Chemie AG/Menarini Group) Небиволол. Таблетки 5 мг
Средняя суточная доза составляет 2,5 - 5 мг небиволола (1/2 -1 таб.) 1 раз в сутки. Оптимальный эффект становится выраженным через 1-2 недели лечения, а в ряде случаев - через 4 недели. Небилет можно применять для монотерапии или в сочетании с другими средствами, снижающими кровяное давление. У больных, с почечной недостаточностью, а также у пациентов старше 65 лет, рекомендованная начальная доза составляет 1/2 таблетки (2,5 мг небиволола) в сутки. При необходимости суточную дозу можно увеличивать до 10 мг (2 таблетки в один приём). Лечение хронической сердечной недостаточности должно начинаться с постепенного увеличения дозы до достижения индивидуальной оптимальной поддерживающей дозы. Максимальная рекомендованная доза составляет 10 мг 1 раз в сутки. Пациент должен находиться под контролем врача в течение 2-х часов после приёма первой дозы препарата, а также после каждого последующего увеличения дозы.
Разделы: Фармакологическое действие, Фармакокинетика, Применение при беременности и кормлении грудью, Побочные действия, Передозировка - см. в инструкции по применению препарата.
ных эффектов не отмечено у других БАБ, блокирующих в1-и в2-рецепторы.
В другом исследовании Н. СагЬап и соавт. (2004) показали, что эндотелий-зависимый ответ сосудов при приёме небиволола связан в какой-то степени с его взаимодействием с эстрогеновыми рецепторами, способствуя увеличению их сродства к эст-радиолу с последующим сосудорасширяющим эффектом.
Кроме того, удалось доказать, что небиволол на эндотелиальных клетках пуповины человека индуцирует РС12, вызывающий вазодилатирующий эффект, и, возможно, активацию простагландино-вого пути, приводящего к дополнительным кар-диопротективным эффектам.
Также была установлена способность небиволола вызывать дозозависимое увеличение клубочко-вой фильтрации, почечного кровотока, экскреции Ма и хлоридов, что связывают со стимуляцией с помощью АТФ пуринорецепторов (Р2У), ведущей к высвобождению N0 из эндотелия микрососудов почечных клубочков и их вазодилатации (Ь. СаНпо'№8к1 и соавт., 2003). Такое уникальное позитивное влияние препарата на почечный кровоток способствует дополнительному гипотензивному эффекту.
Известно, что у больных АГ, атеросклерозом, СД 2 типа, МС снижен уровень адипонектина, повышена концентрация Р-селектина и накапливаются активные свободные радикалы кислорода, приводящие к оксидативному стрессу с повышением уровня малонового диальдегида, что увеличивает риск развития ИБС в 2-3 раза. На современном уровне адипонектин рассматривается в качестве кардиоваскулярного протекторного вещества, дефицит которого связан с ЭД.
В 2006 г. Т. СеНк и соавт. впервые обнаружили у небиволола способность повышать уровень плазменного адипонектина при АГ, что объясняет положительное влияние его на ИР, антиатерогенное и противовоспалительное свойства.
Небиволол способствует снижению Р-селекти-на - молекулы адгезии, отвечающей за взаимодействие эндотелия и тромбоцитов. Кроме того, препарат уменьшает оксидативный стресс, снижая содержание малонового диальдегида.
Таким образом, небиволол корригирует ЭД благодаря следующим эффектам:
• увеличение экспрессии эндотелиальной МО-син-тазы (еМ08);
• замедление снижения оксида азота супероксидными радикалами;
• активация Рэ-адренорецепторов в коронарных микрососудах, опосредуя увеличение ионов кальция, необходимого для активации еМ08;
• взаимодействие с рецепторами к эстрадиолу, расположенных на эндотелиальных клетках, активация простагландинового пути за счёт индукции РСТ2;
• стимуляция пуриновых рецепторов (Р2У), ведущая к высвобождению оксида азота из эпителия микрососудов почечных клубочков;
• устранение оксидативного стресса, повышение содержания адипонектина и снижение Р-селе-ктина.
Применение небиволола приводит к нормализации функции эндотелия и устранению окислительного стресса, при этом улучшается чувствительность периферических тканей к инсулину, снижается уровень глюкозы на 16 %, инсулина -на 10-20 %, ИР - на 18-20 %. Вышесказанное ещё раз доказывает, что небиволол является препаратом выбора для лечения АГ у больных с СД 2 типа, МС, ИР, НТУ (^оэ и соавт., 2003).
Уникаль ный двойной механизм действия
-ф- Единственный высокоселективный р 1 -адреноблокатор, восстанавливающий функцию эндотелия
^ Доказанный ангио-
и кардиопротективный эффект
-^г Непревзойденная безопасность у пациентов с сахарным диабетом и хроническими обструктиеными заболеваниями легких
У
БЕРЛИН-ХЕМИ кМЕНАРШЩ А
<
dc;
Рис. 1. Результаты 4-недельного лечения 509 больных артериальной гипертензией (двойное слепое исследование)
00 О О OJ
ю
J
го
Плацебо 0,5 мг 1 мг 2,5 мг 5 мг
10 мг
И САД □ ДАД
* достоверность < 0,05 NS - различие недостоверно
Derman E.W., Noakes T.D. 1989
Примечание. Доза 5 мг оказалась оптимальной.
Клиническая эффективность небиволола при артериальной гипертонии
Применение небиволола при лечении АГ основывается на данных доказательной медицины. В сравнительных исследованиях с плацебо у больных мягкой и умеренной АГ в дозе 2,5-5-10 мг в сутки препарат эффективно снижал САД и ДАД, причём не было достоверных различий в снижении АД при приёме 5 и 10 мг, что позволяет считать оптимальной дозу небиволола 5 мг в сутки, снижающей АД сист. на 10-27 мм рт. ст., АД диаст. на 9-18 мм рт. ст. (рис. 1).
В рандомизированных двойных слепых исследованиях сравнивали препарат в дозе 5 мг/сут с другими антигипертензивными средствами из класса иАПФ (эналаприл - 10 мг/сут и лизино-прил - 20 мг/сут), блокаторов ангиотензина II (ло-зартан - 50 мг/сут), антагонистов кальция (амло-дипин - 5-10 мг/сут и нифедипин-ретард - 40 мгс), БАБ (атенолол - 50-100 мг/сут, метопролол -100-200 мг/сут, бисопролол - 5 мг/сут) где было показано, что антигипертензивный эффект был приблизительно одинаков. Так, нормализация АД на фоне лечения небивололом достигалась у 37-91 %, а при применении других антигипертен-зивных препаратов - у 42-87 % (Д.В. Преображенский и соавт., 2008). Кроме того, было установлено, что небиволол по сравнению с другими средствами значительно лучше переносился, оказывал более благоприятные изменения в центральной гемодинамике с выраженным снижением ОПСС, давления в лёгочной артерии, уменьшением ГЛЖ и других органопротективных эффектов.
В работах отечественных авторов (В.И. Буваль-цев, 2003, Д.В. Небиеридзе, 2005) был доказан выраженный эффект небиволола по влиянию на эн-дотелиальную функцию у больных с АГ.
Необычное свойство препарата, выявленное при исследованиях - это профилактика развития ортостатической гипотензии, которая может приводить к срывам механизмов мозговой ауторегу-ляции кровотока, вплоть до развития транзитор-ной ишемической атаки, особенно у больных с АГ пожилого возраста. С клинической точки зрения
Рис. 2. Небиволол - бета-блокатор выбора при сахарном диабете и дислипидемиях
Общий ХС Триглицериды Сахар крови Креатинин
* вГ
S
а> -10
X
0 2
п
-20
ш
-9 -9
-3
-5
-16
-18
| Больные без ИНСД(п = 5082) Q Больные с ИНСД (п = 1294) Fogarietal., J. Hum. Hypert. 11, 753-757, 1997.
небиволол показан, в первую очередь, больным с симпатикотонией, эндотелиальной дисфункцией, метаболическими нарушениями. При применении препарата у больных АГ можно выделить следующие особенности:
1) При монотерапии небиволол эффективен у 70-80 % больных АГ I-II ст.
2) Антигипертензивный эффект препарата достигается через 2 недели, нарастает к 4-й неделе и сохраняется более года без развития толерантности к нему.
3) Эффективность лечения не зависит от возраста и пола больного.
4) Приём пищи не влияет на биодоступность препарата.
5) При необходимости через две недели дозу препарата можно увеличить до 10 мг, при недостаточном антигипертензивном эффекте небиволол можно комбинировать с антагонистами кальция дигидропиридинового ряда (амлодипин, нифеди-пин-ретард) или тиазидными диуретиками.
6) Через 24 часа после приёма небиволола его анти-гипертензивной действие сохраняется до 90 %.
7) Отличная переносимость препарата.
8) Наличие выраженных органопротективных эффектов.
9) Метаболическая нейтральность препарата (рис. 2).
Заключение
Суммируя сказанное, небиволол вызывает уникальные эффекты: антигипертензивный, антиише-мический, антиангинальный, кардио- и вазопро-тективный, метаболические. Доказанные высокий профиль безопасности и отличная переносимость дают основание применять небиволол у больных с АГ в сочетании с ИБС, атеросклерозом магистральных сосудов головы и сосудов нижних конечностей, метаболическим синдромом, сахарным диабетом 2 типа, хронической сердечной недостаточностью, ХОБЛ, нарушением эректильной дисфункции, глаукомой, беременностью. Несмотря на то, что стандартные БАБ в настоящее время испытывают не самые лёгкие времена, по-видимому, новое поколение, такое как небиволол, сможет «спасти репутацию» бета-адреноблокаторов и за ними стоит будущее.
