CC BY
22
т
Бета-блокаторы при артериальной гипертензии: конец эры всего класса или тень на плетень?
Ю.А. Васюк, Е.Л. Школьник МГМСУ, Москва
Артериальная гипертензия (АГ) является одной из наиболее значимых медико-социальных проблем в развитых странах. Это обусловлено большой распространённостью и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений при АГ. В ряде многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований установлена несомненная связь между уровнем артериального давления (АД) и риском развития мозговых инсультов, ИБС, в т. ч. ИМ, сердечно-сосудистой и общей смертности [1, 2].
В России из-за болезней системы кровообращения ежегодно умирает около 1,3 млн. человек (56 % всех случаев смерти), из них в связи с болезнями сердечно-сосудистой системы на долю ИБС приходится 47 %, а цереброваскулярных заболеваний - 38 % [3]. Именно поэтому в отечественных (второй пересмотр 2004 г.) рекомендациях по диагностике и лечению АГ основной целью её лечения провозглашено максимально возможное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений и увеличение продолжительности жизни пациентов. Достижение этой цели предусматривает решение нескольких задач, главными среди которых являются: снижение АД до целевого уровня, коррекция модифицируемых факторов риска, защита органов-мишеней и лечение сопутствующих заболеваний. В соответствии с этими рекомендациями одним из основных классов антигипертензив-ных препаратов являются р-адреноблокаторы, гипотензивный эффект которых, по данным многочисленных исследований, не уступает антагонистам кальция, диуретикам, ингибиторам АПФ и антагонистам рецепторов ангиотензина II [4].
Первая генерация p-адреноблокаторов (пропра-нолол, пиндолол, окспреналол) зарекомендовала себя весьма эффективными препаратами в лечении АГ, ИБС и некоторых нарушений ритма. Однако, будучи неселективными и короткодействующими, эти препараты оказались не лишёнными некоторых негативных эффектов, ограничивающих возможности их применения.
Появление селективных p-адреноблокаторов второй генерации (атенолол, метопролол, бисопролол, бетаксолол) существенно расширило диапазон их применения и оказывало такое же благоприятное влияние на прогноз, как при применении антагонистов кальция и ингибиторов АПФ. Так, в мета-анализе 5 крупных рандомизированных исследований INSIGHT, NICS-EH, STOP-2, NORDIL и VHAS (всего 23 454 больных с АГ) оценивался риск развития основных сердечно-сосудистых событий и смерти при лечении АГ антагонистами кальция в сравнении с диуретиками или р-адреноблокатора-ми. При этом было отмечено отсутствие достовер-
ных различий по влиянию этих классов гипотензивных средств на снижение частоты развития инсультов, ИБС, ХСН, сердечно-сосудистых событий, сердечно-сосудистой и общей смертности [5].
Аналогичный результат был получен в мета-анализе исследований STOP-2, UKPDS-HDS и CAPPP (всего 16 161 пациентов с АГ) при сопоставлении ингибиторов АПФ с диуретиками или р-ад-реноблокаторами по влиянию на снижение риска развития основных сердечно-сосудистых событий и смерти [5].
Одинаковое влияние антагонистов кальция и P-адреноблокаторов на снижение риска сердечнососудистых осложнений и увеличение продолжительности жизни при АГ было продемонстрировано и в других исследованиях. Так, гидрофильный Р-адреноблокатор короткого действия атенолол в исследовании ASCOT не уступил мощному антагонисту кальция длительного действия амлодипину по влиянию на комбинированную первичную конечную точку (нефатальный ИМ плюс смерть от ИБС) у больных АГ с тремя и более факторами риска ИБС [6]. При этом важно подчеркнуть, что все преимущества амлодипина, отмеченные в этом исследовании, базируются лишь на вторичных точках.
Кроме того, преимущества терапии амлодипи-ном по снижению инсульта и сердечно-сосудистой смертности были представлены в виде относительных величин, в то же время, по мнению самих авторов исследования, абсолютное снижение риска - «явно небольшое» (около 1 %), а число пациентов, которых необходимо пролечить для предотвращения одной смерти, - около 650. В общей популяции их количество, по мнению авторов, будет в два раза большим.
Наконец, немаловажным обстоятельством является и то, что сравниваемые группы в этом исследовании в исходном состоянии достоверно различались по уровню АД на 2,7 мм рт. ст., что объясняет значительную часть преимуществ амлодипина (через три месяца после начала терапии разница в уровне АД составила 5,9 мм рт. ст.).
В исследовании INVEST у пациентов с АГ и ИБС (средний возраст - 65 лет) атенолол также не уступил другому пролонгированному антагонисту кальция верапамилу СР по влиянию на первичные (общая смертность, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт) и вторичные точки (сердечно-сосудистая смерть, повторные госпитализации) [7]. В этом исследовании целевые уровни АД были достигнуты более чем у 70 % пациентов благодаря комбинированной терапии в адекватных дозах. Было показано, что комбинация верапамила СР и трандолаприла эквивалентна комбинации атеноло-ла с гипотиазидом.
Вместе с тем, в 2004 г. появились первые сомнения в целесообразности применения при АГ широко используемого водорастворимого р-адренобло-катора короткого действия атенолола. В частности, в исследовании B. Carlberg и соавт. [8] был проведён мета-анализ 9 крупных рандомизированных клинических исследований по изучению эффективности и безопасности атенолола при АГ по сравнению с плацебо (4 исследования, данные 6825 больных, средний срок наблюдения 4,6 лет) и по сравнению с другими гипотензивными препаратами (5 исследований, данные 17 671 больных, средний срок наблюдения 4,6 лет). Было показано, что при монотерапии атенолол, в отличие от плацебо, несколько снижает риск мозговых инсультов, но, несмотря на отчётливую гипотензивную эффективность, не влияет на общую смертность, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и риск развития ИМ. При сравнении атенолола с антагонистами кальция, ингибиторами АПФ и антагонистами
о о
OJ
оо
го
Ж
2,5—5 мг 1 раз в сутки
+ Уникальный двойной механизм действия
Един с твенный высокое елективный $1-адреноблокатор, восстанавливающий функцию эндотелия
Доказанный ангио-и кардиопротективный эффект
^- Непревзойденная безопасность у пациентов с сахарным диабетом и хроническими обструктивными заболеваниями легких
к рецепторам ангиотензина II не выявлено различий в степени снижения АД, однако терапия ате-нололом сопровождалась достоверно большим риском мозговых инсультов (на 30 %) и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (на 16 %), а также более высоким риском общей смертности (на 13 %). Среди возможных причин этого явления авторы называют гидрофильность атенолола, его незначительное влияние на гипертрофию миокарда как важный фактор риска и отсутствие влияния на эндотелиальную дисфункцию. Делая заключение о нецелесообразности использования атенолола в качестве средства первого выбора в лечении АГ, авторы подчёркивают, что эти рекомендации не следует распространять на все р-адреноблокато-ры. Кроме того, в этом исследовании был сделан вполне обоснованный вывод о некорректности использования атенолола в качестве р-адреноблока-тора сравнения при сопоставлении с другими анти-гипертензивными средствами.
В 2005 г. те же авторы опубликовали результаты другого мета-анализа [9], включающего 14 рандомизированных контролируемых исследований (98 219 пациентов), в котором сравнивалась эффективность и безопасность различных р-блока-торов с плацебо и другими антигипертензивными препаратами у больных с первичной АГ. Однако в 11 из этих исследований в качестве препарата сравнения использовался атенолол, а в остальных - неселективные p-блокаторы короткого действия, относящиеся к первой генерации (пропранолол и окспренолол). И лишь в одном из 14 исследований (HAPPHY) использовался метопролол короткого действия - тартрат (1647 пациентов) или пролонгированный - сукцинат (1625 больных). Однако в этом же исследовании у 1604 пациентов в качестве p-блокатора сравнения использовался и гидрофильный атенолол [10].
Дополнительно авторы проанализировали три группы исследований (35 598 пациентов). В первой группе применялся не атенолол, а другие неселективные p-блокаторы первой генерации (пропранолол, окспренолол, пиндолол), во второй применялся и атенолол, и другие неселективные р-бло-каторы короткого действия из первой генерации, в третьей - только атенолол.
Таким образом, абсолютное большинство пациентов, рандомизированных к приёму р-блокато-ров, получали гидрофильный p-блокатор короткого действия атенолол. Кроме того, в этом анализе суммировались исследования у молодых и пожилых пациентов с первичной АГ, что представляется некорректным в силу разных патофизиологических механизмов развития АГ и различной эффективности препаратов по вторичной профилактике в зависимости от возраста.
В результате было показано, что при использовании p-блокаторов риск развития мозгового инсульта был на 16 % выше, нежели при лечении диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами кальция, антагонистами рецепторов ангиотензина II. Но при этом отмечена выраженная гетерогенность полученных данных (р = 0,02), что ставит под сомнение полученный результат.
В то же время различий в частоте развития ИМ и общей смертности не выявлено, а анализ этих точек не выявил гетерогенности данных (р = 0,2), что свидетельствует о достоверности полученных в этой части мета-анализа результатов. Тем не менее авторы пришли к заключению, что р-блокато-ры не могут быть использованы в качестве препаратов первой линии у больных АГ. Этот вывод представляется более чем странным, поскольку эти же исследователи в 2004 г. на страницах журнала Lancet призывали не экстраполировать тезис
Y
о нецелесообразности использования атенолола в качестве средства первого выбора в лечении АГ на весь класс Р-адреноблокаторов.
В конце 2005 г. «масла в огонь» дискуссии о роли p-блокаторов в лечении АГ добавила публикация в том же журнале D. Вееуега из госпиталя Бирмингемского университета под эмоциональным названием «Бета-блокаторы при артериальной ги-пертензии: конец эры?» [11]. В этом мета-анализе также обращают на себя внимание некоторые «вольности» в интерпретации проведённых исследований, в которых использовались те же р-блока-торы первой генерации (неселективные пропрано-лол, окспренолол и пиндолол) и гидрофильный Р-блокатор атенолол. При этом данные по высоко-липофильному метопрололу (тартрат и сукцинат в совокупности) суммировались с результатами, полученными при использовании вышеперечисленных короткодействующих p-блокаторов первой генерации и атенолола (HAPPHY, STOP и STOP-2). Именно поэтому вывод об окончании эры р-блока-торов в лечении АГ, прозвучавший в этом исследовании, представляется, по меньшей мере, некорректным, поскольку он базируется на результатах, полученных при использовании неселективных P-блокаторов короткого действия либо р-блокато-ров с внутренней симпатической активностью, а также гидрофильного атенолола.
Тем не менее, в Великобритании в июне 2006 г. были опубликованы новые рекомендации по диагностике и лечению АГ, в которых р-адреноблока-торы отнесены лишь к четвёртой линии антиги-пертензивных средств [12].
Однако в Канадской образовательной программе по АГ, опубликованной в 2006 г. в виде рекомендаций по диагностике и лечению АГ, р-адренобло-каторы представлены как препараты первой линии (наряду с тиазидными диуретиками, ингибиторами АПФ, АРА и антагонистами кальция) [13]. Причём в качестве препарата первого выбора они не рекомендуются лишь пациентам старше 60 лет.
Появление третьей генерации суперселективных и метаболически нейтральных р-блокаторов с периферическим вазодилатирующим эффектом и минимальным влиянием на бронхиальную проходимость (небиволол, карведилол) существенно уменьшило перечень противопоказаний и ограничений к их использованию при АГ [14]. Один из них - небиволол - является модулятором синтеза оксида азота (NO) в эндотелии сосудов, обеспечивающего последующую физиологическую вазоди-латацию. Необходимо отметить, что небиволол увеличивает продукцию NO не только крупными (ёмкостными), но и мелкими (резистивными) артериями при участии кальций-зависимого механизма [15]. Недавно был высказан ряд новых пред-
положений относительно механизмов действия небиволола. Так, в экспериментальном исследовании в коронарных микрососудах были идентифицированы Рз-адренорецепторы, при активации которых происходила эндотелий-зависимая и NO-за-висимая вазодилатация. При этом были отмечены косвенные свидетельства того, что небиволол влияет именно на эти рецепторы, поскольку он действительно расширял коронарные микрососуды. Этот эффект зависел от функциональной способности эндотелия и активности NO-синтетазы и не устранялся при блокаде Р1- и р2-адренорецепторов. Более того, назначение небиволола стимулировало неоангиогенез [16].
В другом исследовании было показано, что эндотелий-зависимый вазодилатирующий ответ сосудов на небиволол частично обусловлен его дополнительным взаимодействием с эстрогеновыми рецепторами, предназначенными для другого мощного вазо-дилататора эстрадиола, реализующего через них свой быстрый сосудорасширяющий эффект [17].
Впервые было продемонстрировано благоприятное воздействие небивололола на эндотелий почечных клубочков и расширение клубочковых капилляров, связанное с высвобождением N0 за счёт снижения внеклеточного уровня АТФ с последующей стимуляцией Р2У-пуринорецепторов [18].
В отличие от других Р-адреноблокаторов небиволол ингибирует пролиферацию гладкомышечных эндотелиальных клеток коронарных артерий и способствует умеренному апоптозу клеток. Более того, небиволол снижает секрецию мощного вазокон-стриктора эндотелина-1 эндотелиальными клетками коронарных артерий, что открывает новые горизонты для использования данного препарата в лечении сердечно-сосудистых заболеваний [19].
В другом крупномасштабном многоцентровом исследовании (6376 больных с АГ) оценивалась эффективность небиволола у пациентов с АГ в возрасте более 65 лет [20]. Через 6 недель монотерапии этим суперселективным р-адреноблокатором в дозе 2,5-5 мг/сут было отмечено снижение систолического АД в среднем на 29 мм рт. ст., диастоличе-ского АД - на 16 мм рт. ст., ЧСС - на 11 уд/мин. Небиволол продемонстрировал также благоприятное влияние на липидный и углеводный обмен. На фоне терапии произошло снижение уровня тригли-церидов (ТГ) на 13 %, общего холестерина (ОХС) -на 8 %, причём у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом это снижение было ещё более впечатляющим: ТГ - на 18 %, ОХС - на 9 %, а снижение уровня глюкозы натощак - на 16 %.
В исследовании М.Г. Глезер и соавт. [21] было проведено сравнение небиволола с бисопрололом у больных АГ 1-2 степени. Несмотря на то что степень снижения АД была одинаковой для обоих пре-
Информация о препарате
ХАРАКТЕРИСТИКА
Кардиоселективный р1-адреноблокатор с вазодилатирующими свойствами, без внутренней симпатомиметической активности.
ПОКАЗАНИЯ
Артериальная гипертензия (монотерапия или в сочетании с другими гипотензивными средствами), ИБС.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Внутрь, в одно и то же время суток, не разжёвывая, запивая достаточным количеством воды, во время или после еды - по 5 мг один раз в сутки. Больным с почечной недостаточностью или пациентам старше 65 лет - 2,5 мг/сут. Максимальная суточная доза - 10 мг.
НЕБИЛЕТ (Berlin-Chemie AG/Menarini Group)
Небиволол Таблетки 5 мг
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Гиперчувствительность, синусовая брадикардия (менее 45-50 уд./мин), артериальная гипотензия, кардиогенный шок, синдром слабости синусного узла; AV-блокада II-III степени, сердечная недостаточность в стадии декомпенсации; нарушение периферического кровообращения, си-ноатриальная блокада, тяжёлые нарушения функции печени, бронхиальная астма, детский возраст.
Разделы: Фармакологическое действие, Фармакокинетика, Применение при беременности и кормлении грудью, Побочные действия, Передозировка - см. в инструкции по применению препарата.
О О OJ
оо
J
го
ж
Y
о о
OJ
оо
паратов, небиволол приводил к более выраженному снижению скорости утреннего подъёма АД. Оба препарата достоверно снижали массу миокарда левого желудочка к 6-му месяцу терапии, но уменьшение толщины интимы-медии в сонной и плечевой артериях и повышение степени эндотелий-зависимой дилатации было зарегистрировано только в группе пациентов, получавших небиволол.
В другом исследовании оценивали влияние не-биволола и бисопролола на величину такого важного для пациентов с АГ показателя, как общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС). Оба препарата в одинаковой степени снижали уровень систолического и диастолического АД, однако ОПСС достоверно снижалось только в группе небиволола [22].
Резюмируя вышеприведённые данные, можно заключить, что p-адреноблокаторы по-прежнему являются одним из основных классов антигипер-тензивных средств, поскольку абсолютно большая часть исследований, продемонстрировавших у больных с АГ недостаточную их эффективность по влиянию на прогноз, выполнена с использованием атенолола. Кроме того, в настоящее время нет никаких доказательств, свидетельствующих о наличии класс-эффекта р-адреноблокаторов при АГ.
Несомненно, необходимы дальнейшие исследования третьей генерации р-адреноблокаторов, но уже сейчас можно констатировать, что небиволол является высокоэффективным антигипер-тензивным препаратом у больных АГ с поражением органов-мишеней и тяжёлой сопутствующей патологией.
Литература
1. Lawes C.M., Bennet D.A., Feigin V.L., Rodgers A. Blood pressure and stroke: an overview of published reviews // Stroke 2004; 35: 776-85.
2. Rasbid P., Leonardi-Bee J., Bath P. Blood pressure reduction and secondary prevention of stroke and other vascular events: a systematic review // Stroke 2003; 34: 2741-8.
3. Выдержка из приказа министерства здравоохранения РФ от 24.01.2003 № 4.
4. Чазова И.Е., Бойцов С.А., Небиеридзе Д.В. Основные положения проекта второго пересмотра рекомендаций ВНОК по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. № 4. С. 90-8.
5. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trials // Lancet. 2000; 356:1955-1964.
6. Dahlof D., Sever P.S., Poulter N.R. et al. for ASCOT investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflume-thiazide as required in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicenter randomized controlled trial // Lancet 2005; 366: 895-906.
7. Pepine C.J., et al. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial // JAMA. 2003; 290:2805-2816.
8. Carlberg B., Samuelsson O., Lindholm L.H. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? // Lancet, 2004; 364:1684-9.
9. Lindholm L.H., Carlberg B., Samuelsson O. Shoud beta-blockers first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis // Lancet, 2005; 366: 1545-2.10. Wilhelmsen L., Berglund G., Elmfeldt D. et al. Beta-Blockers Versus Diuretics in Hypertensive Men: Main Results from the HAPPHY Trial // Journal of Hypertension 1987; 5: 561-72.
11. Beevers D.G. The end of beta-blockers for uncomplicated hypertension? // Lancet, 2005; 366: 1510-2.
12. New BHS-NICE Hypertension Guidelines (June 2006). Prescription guidelines in cardiology. Editions Frison-Roche, 2006.
13. CHEP Recommendations for the Management of Hypertension 2006.
14. Matthys H., Giehelhaus V., Von Fallois J. Nebivolol (nebilet) a beta-blocker of the third generation - also fore patients with obstructive lung diseases? // Z Cardiol 2001; 90 (10): 760-5.
15. Maffei A., Veccione C., Aretini A. et al. Characterization of nitric oxide release by nebivolol and its metabolites // Am J Hypertens 2006; 19(6): 579-86.
16. Dessy C., Salliez J., Gbisdal P. et al. Endothelial beta-3-adrenorecep-tors mediate nitric oxide-dependent vasorelaxation of coronary microvessels in response to the third-generation beta-blocker nebivalol // Circulation 2005; 112 (8): 1198-205.
17. Garhan H.J., Buga G.M., Ignarro L.J. Estrogen-receptor mediated vascular responsiveness to nebivolol: a novel endothelium - related mechanism of therapeutic vasorelaxation // Cardiovasc Pharmacol 2004; 43 (5): 638-44.
18. Kalinowski L., Dobrucki L.W., Szczepanska-Konkel M. et al. Third-generation beta-blockers stimulate nitric oxide release from endothelial cells through ATP efflux: a novel mechanism for antihypertensive action // Circulation 2003; 107 (21): 2747-52.
19. Brehm B.R., Wolf S.C., Bertsch D. et al. Effects of nebivolol on proliferation and apoptosis of human coronary artery smooth muscle and endothelial cells // Cardiovasc Res 2001; 49 (20): 430-9.
20. Von Fallois J., Faulhaber H.D. Nebivolol - a beta-blocker of the 3rd generation: modern therapy of arterial hypertension. Results of a multicenter observation study // Schweiz Rundsch Med Prax 2001; 90 (11): 435-41.
21. Глезер М.Г., Бойко Н.В., АбильдиноваА.Ж., Соболев К.Э. Сравнительная эффективность лечения небивололом и бисопрололом больных артериальной гипертензией // Кардиоваск.тер. и проф. 2004. № 3 (5). С. 43-50.
22. Brett S.E., Forte P., Chowienczyk P.J. et al. Comparison of the effects of nebivolol and bisoprolol on systematic vascular resistance in patients with essential hypertension // Clin Drug Invest 2002; 22 (6): 355-9.
J
ro
S
Надо бросать курить!
В Норвегии было проведено длительное проспективное когортное исследование (срок наблюдения - 21,2 года) с участием 50 тысяч курильщиков, которое установило, что смертность от всех причин, включая кардиоваскулярные заболевания, не имеет различий у заядлых курильщиков и тех, которые
уменьшили количество выкуриваемых сигарет более чем в два раза и поддерживали этот уровень во время исследования. Не было установлено статистически значимого различия и в частоте возникновения рака лёгких. Этим исследованием подтверждается, что только полный отказ от курения может способствовать уменьшению смертности.
medi-info.ru
Ж
