CC BY
34
АГ
«ß-адреноблокаторы следует сохранить в ряде антигипертензивных препаратов первой линии»
В.И. Маколкин, член-корр. РАМН
Московская медицинская академия им. М. М. Сеченова
Beta-blockers should be saved in the first-line therapy of hypertension
V.I. Makolkin
Sechenov Moscow Medical Academy
Статья поступила в редакцию: 11.12.06. и принята к печати: 20.12.06.
Глубокоуважаемые коллеги!
В конце 2006г. на одном из сайтов Интернета появилась публикация за подписью пресс-службы «Еженедельника АПТЕКА» (однако, без указания авторов!) под достаточно претенциозным названием - « Закат эры В-блокаторов?» [1], в которой излагается новая версия Рекомендаций по фармакотерапии артериальной гипертонии, разработанной в 2006 году Национальным институтом здоровья и качества медицинской помощи (The National Institute for Health and Clinical Excellence - NICE) и Британским обществом гипертензии (British Hypertensive Society). В этой публикации представлен алгоритм последовательности назначения различных антигипертензивных препаратов в зависимости от возраста пациента и расы (белая и черная). В-адреноблока-торы в этом алгоритме занимают самый последний (четвертый) «эшелон», причем, и в нем они поставлены лишь на третье место и лишь только после предварительного добавления к ранее проводимой терапии какого-то другого диуретика (не тиазидного и тиази-доподобного, стоящих в первой линии), а затем и a-ад-реноблокатора. В-адреноблокаторы, согласно этим рекомендациям, можно назначать в весьма ограниченных ситуациях, как то: молодым лицам при непереносимости ИАПФ и блокаторов рецепторов к ангиотензину II (БАР); при исходной симатикотонии; молодым женщинам, которые могут забеременеть; больным, перенесшим острый инфаркт миокарда или имеющим стабильную стенокардию и, наконец, страдающим хронической сердечной недостаточностью.
Хотя следует сразу сказать, что В-адреноблокаторы этой категории лиц назначаются всегда, будучи компонентом лекарственного комплекса, цель которого -уменьшение клинических признаков сердечной недостаточности, даже если она развивается и не на фоне предшествующей АГ.
Как указывается в публикации, решение не назначать В-адреноблокаторы в качестве терапии первой линии обосновывается доказательной базой, свидетельствующей, что наиболее часто применяемые В-адреноб-локаторы в обычных дозах несут неприемлимый риск развития сахарного диабета II типа и нарушений ли-пидного обмена, способствующих более быстрому развитию атеросклероза. В этой же публикации указыва-
ется, что Отечественные Рекомендации по профилактике и лечению АГ не дают указаний относительно выбора препарата, а только представляют информацию для такого выбора.
Надо сказать, что в 2005г. на сайте «Heart org» был опубликован обмен мнениями различных специалистов в области АГ также под схожим наименованием -«Бета-блокаторы для гипертонии: конец эры?», в котором приводятся данные мета-анализов и личные высказывания тех или иных специалистов относительно обсуждаемой темы. Основой обсуждения был, прежде всего, мета-анализ группы авторов [2] во главе с Lindholm LH, в который вошло 13 рандомизированных исследований по сравнению ß-адреноблокаторов при лечении эссенциальной АГ с терапией иными препаратами, а также 7 плацебо-контролируемых исследований. Итогом мета-анализа было заключение, что применение ß-адреноблокаторов не ведет к снижению риска развития ИМ, но повышает относительный риск развития мозгового инсульта на 16%. В мета-анализе (2006г.) во главе с Bradley HA [3] также делается вывод о нецелесообразности использования ß-адреноблокато-ров, отдавая предпочтение антагонистам кальция (АК), а также ИАПФ и БАР. При обсуждении роли диуретиков указывается, что несмотря на схожие результаты по снижению АД, ß-адреноблокаторы хуже переносятся. Однако, вызывает некое смущение выбор исследований, используемых в этих мета-анализах. В этих исследованиях , проведенных в 80-х и начале 90-х годов, использовались препараты первой генерации (пропранолол, окспренолол, пиндолол), а также преимущественно нелипофильный атенолол (препарат второй генерации). В случаях же, где применялся другой препарат второй генерации - липофильный метопролол (будь то тартрат или сукцинат), результаты применения ß-адреноблокаторов давались сумммарно (!), что и было в исследованиях STOP [4] и STOP 2 [5]. g
Удивление вызывает традиционное невключение в S мета-анализы исследования MAPHY [6, 7], результа- У ты которого резко отличаются от традиционно вклю- g чаемых в мета-анализы исследований. Аргументы не- д включения достаточно любопытны: утверждается, что о MAPHY является всего лишь частью исследования -о HAPPHY [8], далее следует, что MAPHY - это всего Е лишь post-hoc анализ исследования HAPPHY, и, на-
конец, атенолол - наиболее распространенный препарат. Между тем экскурс в историю проведения этих исследований достаточно любопытен и раскрывает истинное положение вещей.
Исследование MAPHY было начато в 1976г. в Гете-борге (Sahlgrenska Univtrsity Hospital во главе c Wikstrand J), в нем сравнивались метопролол и тиазид-ный диуретик (всего 3234 больных с АГ, средний срок наблюдения 5 лет). Спустя 2,5 года в Гетеборге в Ostra Hospital университета (во главе с Wilhelmsen L) было начато другое исследование, в котором сравнивались ате-нолол и тиазидный диуретик (всего 3203 больных, средний срок наблюдения - 3 года). Оно было закончено 31 декабря 1985., затем эти данные были (по неизвестной нам причине) объединены с уже имеющимися результатами исследования MAPHY c метопрололом и эта комбинация получила наименование HAPPHY и была опубликована в ноябре 1987г. в журнале «J Hypertension». Между тем исследование MAPHY с метопрололом продолжалось еще более года и было закончено в феврале 1987г., а результаты были опубликованы в апреле 1988г. в журнале «JAMA». Таким образом, если в исследовании MAPHY даны сравнения метопролола и диуретика, то в исследовании HAPPHY - диуретика и суммарно (!) атенолола и метопролола (вероятно, в те времена еще не предполагали, что такое объединение не должно было бы быть в силу различия этих двух препаратов, но это всего лишь предположение).
Анализ результатов HAPPHY показал, что между группой больных, получавших атенолол или метопро-лол (еще раз подчеркнем, что результаты исследования атенолола и метопролола даны суммарно) и группой больных, получавших гидрохлортиазид (или другой ти-азидный диурет - бендрофлуметиазид), не было выявлено различий в показателях общей смертности, сердечно-сосудистой смертности и вероятности развития инфаркта миокарда. Между тем, в исследовании MAPHY, где использовался только метопролол, были получены совершенно иные данные: показатели общей и сердечно-сосудистой смертности, частоты развития фатальных инфарктов в группе лиц, получавших метопролол, была существенно ниже по сравнению с лицами, получавшими диуретики, и эти различия были статистически достоверны. При этом особенно четко данное различие было выражено в группе курящих пациентов. Кривые выживаемости расходились уже спустя один год, и в дальнейшем это расхождение сохранялось. При этом основной причиной расхождения кривых была именно ишемичес-кая болезнь сердца (хотя снижение уровня АД в обеих группах было аналогичным).
На HAPPHY в последующем неоднократно ссылаются различные авторы и оно традиционно включается в различные мета-анализы и публикации (тем самым фактически дискредитируя другой ß-адреноблокатор -2 метопролол (тартрат и сукцинат). В последующим в разя личных публикациях стали говорить о ß-адреноблока-§ торах в целом, не пытаясь замечать существенные их ä различия. К тому же, вызывает недоумение, что в таких ® крупных исследованиях как INVEST, LIFE, ASCOT S BPLA в качестве препарата сравнения использовался g именно атенолол, а не метопролол (в особенности его е пролонгированная форма - сукцинат).
Один из аргументов против использования В-адре-ноблокаторов для лечения АГ является якобы неблагоприятные метаболические их свойства. Между тем, в весьма примечательной публикации Конради А.О. [9] приводятся результаты исследования, проведенного еще в 1985г. на большой популяции пациентов с АГ (4685), которые получали в течение 6 месяцев еще один препарат второй генерации - бетаксолол [10]. В этом исследовании было показано отсутствие негативного действия бетаксолола на уровень глюкозы, общего холестерина, липопротеидов высокой плотности и триглице-ридов. В отечественном исследовании [11], проведенном в ГНИИ Центре профилактический медицины, назначение бетаксолола женщинам с АГ в постменопаузаль-ном периоде также не вызвало негативных метаболических эффектов. Необходимо полностью согласиться с основным выводом публикации Конради А.О.: «...становится невозможным делать выводы о положительных и отрицательных моментах применения всего класса лекарственных средств, экстраполируя на него данные, полученные при применении лишь отдельных, не самых удачных представителей класса».
Не видим смысла продолжать достаточно обширный список других исследований высокоселективных препаратов, где были получены аналогичные результаты.
Ситуация изменилась с появлением В-адреноблока-торов третьей генерации, обладающих вазодилатирую-щими свойствами (что достигалось различными механизмами) - небиволола и карведилола. Критики применения В-адреноблокаторов сдержанно признают за ними несомненные достоинства в отношении метаболической нейтральности, о чем говорит в уже упомянутом сайте «Heart org» даже такой противник применения В-адреноблокаторов в лечении АГ как Beevers (Бирмингем), являющийся одним из авторов Британских рекомендаций 2006г. Messerly FH, отнюдь не сторонник применения В-адреноблокаторов при АГ, в свой публикации [12] упоминает исследование GEMINI [13], в котором показаны явные достоинства карведилола в отношении влияния на гликемические параметры у больных СД II в сочетании с АГ. В отечественных работах также выявляется метаболическая нейтральность небиволола [14, 15, 16]. Наконец, в работе [17] проводится сравнение влияния атенолола и небиволола на эректильную функцию, результаты исследования безоговорочно свидетельствуют в пользу безусловной нейтральности неби-волола, не оказывающего какого-либо отрицательного воздействия. Между тем, противники применения В-ад-реноблокаторов при АГ особенно подчеркивают негативное их влияние. Наконец, применение небиволола у больных, страдающих АГ (или ИБС) в сочетании с ХОБЛ (и даже бронхиальной астмой), не ухудшало бронхиальную проходимость и сохраняло реакцию бронхов на применение различных бронходилататоров [18, 19, 20]. Наши собственные исследования подтверждают безопасность применения небиволола (а также метопролола сукцината) у таких больных и нет необходимости подробно описывать эти опубликованные исследования.
Таким образом, следует четко отдавать себе отчет, что В-адреноблокаторы - весьма гетерогенная группа препаратов и приписывание тех или иных негативных
свойств препаратов первой линии (в том числе и препарата второй генерации - атенолола) другим, высоко селективным препаратам (бетаксолол, бисопролол, метопролол сукцинат), а также препаратам, обладающим вазодилатирующим действием (небиволол, кар-ведилол), является принципиальной ошибкой и научной некомпетентностью (если еще и не хуже !). Поэтому широкая пропаганда Рекомендаций отдельных стран по лечению артериальной гипертонии (как руководство к действию) в общедоступной печати (к тому же в императивном виде!) не должна иметь место. Публикация же такой информации в научных журналах с соответствующими комментариями с целью ознакомления ученых, что и делается в мире, - совсем иное дело. Распространение этих сведений среди широкой массы врачей (без предварительного обсуждения новых положений Всероссийским научным обществом кардиологии и, в частности, секцией артериальной гипертонии), совершенно недопустимо и кроме ущерба для больных ничего принести не может.
15. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. Media Medica. 2004, с.164.
16. Kaiser T., Heise T., Nosek L. et al. Influence of nebivolol and enalapril on metabolic parameters and arterial stiffness in hypertensive type 2 diabetic patients. J Hypertens 2006; 24 (7): 1397-1403.
17. Boydak B., Nalbantgil S., Fici F. et al. A randomized comparison of the effects of nebivolol and atenolol with and without chlorthalidone on the sexual function of hypertensive men. Clin Drug Invest 2005; 25(6): 409-415.
18. Cazzola M., Matera M.G., Ruggeri P. et al. Comparative effects of a two-week treatment with nebivolol and nifedipine in hypertensive patients suffering from COPD // Respiration. - 2004. -Issue 2. - Vol. 71. - Р. 159-164.
19. Matthys H., Giebelhaus V., von Fallois J. Nebivolol (nebilet) a beta blocker of the third generation-also for patients with obstructive lung diseases? // Zeitschrift fur Kardiologie. -2001. - Issue 10. - Vol. 90. - Р. 760-765.
20. Zuber M., Erne P. Changes in Peak Respiratory Flow and Quality of Life during Nebivolol Therapy // Heart Drug. - 2004. - 4. - Р. 103-108.
Литература
1. Закат эры блокаторов В-адренорецепторов? Пресс-служба «Еженедельника аптека» 2006г.
2. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Shoud В-blockers first chouse in the treatment of primary hypertension? A meta-analisys. Lancet 2005; 366:1545-53.
3. Bradley HA, Wiysonge CS, Volmink JA et al. How strong is the evidence for use of beta-blockers as first-line therapy for hypertension? Systematic review and meta-analysis. J of Hypertension 2006;24:2131-2141.
4. Dahlof B, Hansson L, Schersten B et al. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension). Lancet 1991;338:1281-1285.
5. Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity in Swedish Trial in OLD Patients with Hypertension-2 study. Lancet 1999;354:1751-6.
6. Wikstrand J, Warnold I, Olsson G et al. Primary prevention with metoprolol in patients with hypertension. Mortality results grom the MAPHY study. JAMA 1988 Apr 1;259 (13):1976-82.
7. Wikstrand J, Warnold I, Tuomilehto J et al. Metoprolol versus thiazide diuretics in hypertension. Morbidity results from the MAPHY study. Hypertension, 1991;17;579-588.
8. Wilhelmsen L, Berglund G, Elmfeldt D et al. Beta-Blockers Versus Diuretics in Hypertensive Men: Main Results from the HAPPHY Trial. Journal of Hypertension 1987;5:561-572
9. Конради А.О. Бета-блокаторы в лечении артериальной гипертензии - наступило ли время забвения? Артериальная гипертензия, 2006, №3, с.212-215.
10. Djian J Clinical evaluation of betaxolol as a once-daily treatment for hypertension in 4685 petients. Br J Clm Pract 1985;39:188-191.
11. Бытрова М.М., Бритов А.Н., Горбунов Ю.М. и соавт. Лечение артериальной гипертензии у женщин в мнопаузе. Те-рап.архив. 1999;71(6):67-69.
12. Messerly FH, Grossman E. Therapeutic Controversies in Hypertension. 2005; Semin Nephrol 25:227-235.
13. GEMINI study. Metabolic effect of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: a rondomized controlled trial. JAMA 292:22272236,2004.
14. Маколкин В.И. Возможно ли применение В-адреноб-локаторов при артериальной гипертонии у больных метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа? Русский медицинский журнал. 2005;13(11):3-6.
S s я
и Си И
о
s -
и S e
