CC BY
98Возможности современного р-адреноблокатора небиволола в контроле артериальной гипертонии и управлении сердечно-сосудистым риском пациента
М.Г. Бубнова
В обзоре обсуждаются вопросы применения антигипертензивных препаратов (АГП) с позиции современных рекомендаций по управлению артериальной гипертонией (АГ). Особое внимание уделяется позиции Р-адреноблокаторов (БАБ) в лечении пациентов с Аг. Обсуждаются существующие различия в фармакологических свойствах и клинических эффектах БАБ разных поколений. Обосновывается важность стратификации пациентов с АГ по величине общего сердечно-сосудистого риска. На примере небиволола рассматривается значимость дополнительных (плейотропных) эффектов АГП в предупреждении атеротромбогенеза и метаболических нарушений.
Ключевые слова: артериальная гипертония, Р-адреноблокаторы, плейотропные эффекты, атеротромбогенез, не-биволол.
Накопленные за многие десятилетия научные знания и опыт клинических исследований в области артериальной гипертонии (АГ) изменили парадигму управления этим заболеванием: от "простого" снижения уровня артериального давления (АД) - краткосрочной цели до максимально возможного долгосрочного снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений - конечной цели через ор-ганопротекцию.
Артериальная гипертония - ключевой фактор риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), сердечной недостаточности (СН), транзиторной ишемической атаки (ТИА), инсульта и фибрилляции предсердий. Артериальная гипертония инициирует структурно-функциональную перестройку различных органов и тканей организма человека, выражающуюся в развитии эндотелиальной дисфункции (ЭД), гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ), микроальбуминурии (МАУ)/протеинурии, нарушении зрения, жирового, липидного и углеводного обмена. Таким образом, АГ есть прогрессирующий кардиоваскулярный синдром, неминуемо приводящий к серьезным атеротромботи-ческим и метаболическим осложнениям (рис. 1).
Артериальная гипертония - многофакторное заболевание. Практически каждый второй пациент с АГ имеет два и более кардиометаболических факторов риска, утяжеляющих течение самой АГ и усиливающих ее органоповреж-дающий эффект. Это в итоге увеличивает общий сердечнососудистый риск (ССР) пациента.
Марина Геннадьевна Бубнова - профессор, рук. отдела реабилитации и вторичной профилактики сочетанной патологии с лабораторией профилактики атеросклероза и тромбоза ФГБУ "Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины" Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва.
Современные международные и российские рекомендации по управлению АГ указывают на целесообразность стратификации пациентов с повышенным уровнем АД на группы ССР (низкий, умеренный, высокий и очень высокий) по специально разработанным шкалам. Что это дает практическому врачу? Рискометрия позволяет быстро выявлять пациентов высокого и очень высокого ССР и начинать их лечение как можно раньше. На величину ССР влияет как степень повышения уровня АД (зона высокого риска начинается с уровня АД 160/100 мм рт. ст.), так и наличие поражений органов-мишеней и сопутствующих заболеваний (в последнем случае зона высокого риска начинается уже при высоком нормальном АД - 130-139/85-89 мм рт. ст. и АГ I степени - 140-159/90-99 мм рт. ст.).
Знание величины ССР у конкретного пациента с АГ определяет его прогноз, стратегию и тактику лечения, вре-
Стенокардия, ТИА, протеинурия, доказанный СД
ГЛЖ, МАУ, недавний СД, атеросклероз
\
\
Клиническое проявление болезни
Субклиническое ПОМ
Факторы риска
\
Артериальная МС, ДЛП, гипертония ожирение
Инфаркт миокарда, инсульт, СН, почечная недостаточность
Сердечнососудистые осложнения
5
Смерть
Рис. 1. Сердечно-сосудистый континуум пациента с АГ. ДЛП - дислипидемия, МС - метаболический синдром, ПОМ - поражение органов-мишеней, СД - сахарный диабет.
мя инициации и интенсивность медикаментозного вмешательства, а также цели достижения оптимального значения АД. Согласно последним европейским рекомендациям по управлению АГ (2013 г), целевой уровень АД для большинства пациентов составляет <140/90 мм рт. ст., для пожилых (особенно в возрасте 80 лет и старше) - систолическое АД (САД) <150 мм рт. ст. и для больных сахарным диабетом (СД) возможное диастолическое АД (ДАД) - 80-85 мм рт. ст. [1].
При инициации лечения АГ и для дальнейшего поддержания уровня АД в целевых пределах можно воспользоваться любым из рекомендуемых классов анти-гипертензивных препаратов (АГП): тиазидными и тиа-зидоподобными диуретиками, антагонистами кальция, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторами ангиотензиновых рецепторов (БРА) и р-адреноблокаторами (БАБ). Антигипертензивные препараты могут назначаться в качестве моно- или комбинированной терапии. Но надо понимать, что возможности каждого класса АГП ограничены и препараты различаются по характеру и частоте нежелательных явлений, влиянию на факторы риска, органы-мишени и сопутствующую патологию. При современном подходе к контролю АГ и профилактике ее осложнений (с позиции ССР) повышаются требования к метаболическим характеристикам АГП. Расширить список показаний к применению АГП в разных клинических ситуациях позволяют дополнительные (плейо-тропные) свойства препарата.
С начала XXI века ведется острая дискуссия вокруг позиции БАБ в лечении АГ. Поводом послужили сообщения о неблагоприятном метаболическом эффекте БАБ в виде повышения массы тела, развития атерогенных нарушений в системе транспорта холестерина (ХС), увеличения (особенно при комбинации с тиазидными диуретиками) заболеваемости СД за счет нарушения метаболизма глюкозы [2-5]. Отчасти такое отрицательное воздействие на ряд факторов атеротромбогенной и метаболической направленности может являться причиной недостаточного профилактического эффекта АГП - снижения риска сердечнососудистых осложнений и метаболических заболеваний при адекватном контроле АД.
Имеющиеся ограничения в классе БАБ в первую очередь касаются препаратов "старого" поколения (атено-лола, пропранолола) и, очевидно, не должны распространяться на весь класс БАБ, который характеризуется своей неоднородностью. Фармакологические свойства БАБ третьего поколения с вазодилатирующими эффектами - кар-диоселективного небиволола или неселективного карведи-лола - отличаются от таковых "классических" БАБ, что дает основание рассуждать о правомочности их применения в разных клинических ситуациях, включая метаболический синдром (МС), СД, дислипидемию, и сочетания с другими АГП, в том числе с тиазидными диуретиками.
Артериальная гипертония требует пожизненного контроля и постоянного приема АГП, поэтому противоатеро-тромботический и антидиабетогенный потенциал лекарства может стать решающим при выборе его для конкретного пациента.
Полезность назначения БАБ при ряде сердечно-сосудистых заболеваний - АГ, ИБС, СН и т.д. обусловлена подавлением активности симпатической нервной системы (СНС). К отрицательным последствиям хронической гиперсимпатикотонии относят повышение проницаемости сосудистой стенки, повреждение эндотелия сосудов, оксидативный стресс, высвобождение факторов роста и воспаления, нарушенный липолиз и глюконеогенез. Каким требованиям должен соответствовать современный БАБ? Ответ на этот вопрос будет рассмотрен на примере БАБ третьего поколения - небиволола.
Фармакологические особенности небиволола
Небиволол (Небилет, "Берлин-Хеми/Менарини Фарма ГмбХ") - это высокоселективный Р1-адреноблокатор (его селективность in vitro выше, чем у метопролола и бисопро-лола), обладающий выраженными вазодилатирующими свойствами за счет модуляции синтеза оксида азота (NO) в эндотелиальных клетках сосудов [6]. Уникальный комбинированный механизм действия небиволола усиливает его гипотензивную активность и расширяет возможности кар-диометаболического профиля.
Небиволол является липофильным БАБ без внутренней симпатомиметической (мембраностабилизирующей) активности, и это еще одно положительное свойство препарата. В анализе рандомизированных клинических исследований, выполненном S. Yusuf et al., было выявлено, что снижение смертности в большей степени происходит при приеме БАБ без внутренней симпатомиметической активности (на 30%) в сравнении с БАБ с внутренней симпатомиметической активностью (на 10%) [7].
Активное вещество небиволола представляет собой рацемическую смесь из двух изомеров - D-изомера и L-изо-мера. Антигипертензивная активность небиволола (за счет блокады Р1-адренорецепторов) в большей степени связана с активностью D-изомера, а вазодилатирующее действие -с активностью L-изомера. Установлено, что небиволол снижает уровень ренина и альдостерона [8].
Гипотензивная активность и гемодинамическое действие небиволола
Эффективность небиволола в лечении АГ изучена достаточно хорошо. Гипотензивный профиль небиволола соответствует всем требованиям идеального АГП. Препарат обеспечивает эффективное снижение уровня АД в течение 24 ч при однократном ежедневном приеме и сохраняет нормальный циркадный ритм колебания АД. Коэффициент отношения конечного гипотензивного эффекта (т.е. степень
с
Физиологическая роль NO в процессах сердечно-сосудистого гомеостаза
снижения уровня АД перед приемом очередной дозы или через 24 ч при приеме 1 раз в сутки) к пиковому эффекту (т.е. степень снижения уровня АД на пике действия препарата) у небиволола приближен к максимальному значению (90%). Для лечения АГ небиволол используется в дозах от 5 до 10 мг/сут.
В анализе трех крупных плацебоконтролируемых исследований (п = 1811) при терапии небивололом (в дозах от 1,25 до 10,0 мг/сут) отмечалось достоверное снижение САД на 12,4 мм рт. ст. и ДАД на 11,1 мм рт. ст. [9]. В метаана-лизе по оценке гипотензивной эффективности небиволола у пациентов с нормальной и избыточной массой тела было установлено дозозависимое снижение уровня АД вне зависимости от массы тела [10].
Гипотензивные эффекты небиволола сравнивались с таковыми других АГП. В многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании к терапии больных АГ с преддиабетом, получавших ИАПФ или БРА, добавляли небиволол в дозе 5-10 мг/сут, или гидрохлоротиазид в дозе 12,5-25,0 мг/сут, или плацебо. На фоне приема небиволола снижение ДАД составило 9,4 мм рт ст. и САД -10,4 мм рт. ст. Важно отметить отсутствие динамики площади под кривой теста толерантности к глюкозе при приеме небиволола против ее увеличения при терапии гид-рохлоротиазидом [11].
При сравнительном анализе гемодинамических эффектов 5 мг небиволола и 100 мг атенолола после 2-недельно-го лечения пациентов с АГ были выявлены существенные различия между препаратами: большее снижение АД (на 18,8/11,5 мм рт. ст.) при приеме небиволола в сравнении с атенололом (на 15,5/6,6 мм рт. ст.) [12].
Какие преимущества дает суперселективность небиволола в отношении Р1-адренорецепторов? Во-первых, это хороший антигипертензивный эффект; во-вторых, положительные гемодинамические сдвиги в виде увеличения ударного объема сердца и фракции выброса левого желудочка (ЛЖ) на фоне сохранения сердечного выброса и улучшения диастолической функции сердца (несмотря на отрицательное хронотропное влияние), а также сниже-
ние общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) и артериальной жесткости [12].
У пациентов с АГ 6-месячный прием небиволола сопровождался большим уменьшением (на 10,4%) массы миокарда ЛЖ в сравнении с атенололом (на 5,7%), а также более выраженным снижением давления в легочной артерии и правом предсердии [6, 13]. В другом исследовании небиволол (в дозе 5 мг/сут) также продемонстрировал лучший эффект в отношении регресса ГЛЖ в сравнении с рамипри-лом (в дозе 2,5 мг) на фоне одинакового снижения уровня АД (продолжительность терапии 39 нед) [14]. Благоприятный гемодинамический профиль небиволола полезен при исходно нарушенных систолической и диастолической функциях ЛЖ, что часто встречается при АГ, особенно у пожилых [6]. Данный клинический эффект небиволола был четко продемонстрирован в двух крупных рандомизированных клинических исследованиях - SENIORS (Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors With Heart Failure) и ENECA (Efficacy of Nebivolol in the treatment of Elderly patients with Chronic heart failure as Add-on therapy to ACE inhibitors or angiotensin II receptor blocker, diuretics, and/or digitalis) [15, 16].
В-третьих, у небиволола менее выражены нежелательные эффекты, связанные с блокадой ßj-адренорецепторов, и значит, имеется меньшая вероятность появления отрицательных легочных эффектов (бронхоспазма), нарушений углеводного и жирового обмена. Высокий профиль безопасности небиволола расширяет возможности применения препарата у пациентов с АГ любого возраста и при любой сопутствующей сердечно-сосудистой патологии.
Плейотропная активность небиволола
Механизм и профиль действия небиволола более сложные, чем у других БАБ, и до конца не раскрыты. Речь идет о ценных свойствах препарата, положительно влияющих на разные звенья атеротромбогенеза и напрямую не связанных со снижением уровня АД.
Вазопротективная активность
При АГ развивается функциональная неполноценность эндотелия - ЭД, которая представляет собой системный процесс и ассоциирована со снижением биологической активности NO - основного дилататора сосудов [17]. Физиологическая роль NO велика: он противодействует сосудосуживающим факторам, тормозит процессы ремоделиро-вания сосудистой стенки, обеспечивает неадгезивность эндотелия по отношению к форменным элементам крови (тромбоцитам, моноцитам), т.е. выступает в роли ингибитора ряда атерогенных и тромботических эффектов (таблица) [18].
Причинами недостаточной выработки NO при АГ может быть снижение экспрессии гена эндотелиальной NO-синтетазы ^NOS) и избыточное образование свободных радикалов типа супероксидного аниона, разрушающих
Функция NO Эффекты NO
Расслабление ГМК Вазодилатация, снижение ОПСС
Ингибирование пролиферации и миграции ГМК Торможение ремоделирования сосудов
Ингибирование адгезии и миграции моноцитов Антиатерогенный эффект
Торможение адгезии и агрегации тромбоцитов Противовоспалительный эффект
Антиоксидативное действие Антиагрегационный эффект
Обозначения: ГМК - гладкомышечные клетки.
N0 [19, 20]. В эксперименте показано, что инактивация гена еN0S сопровождается повышением среднего уровня АД на 15-20 мм рт. ст. Кроме того, при АГ вследствие ЭД наблюдается снижение образования сосудорасширяющего простациклина 12 (РС12> на фоне усиления синтеза мощных вазоконстрикторов - эндотелина-1 и ангиотензина II. При этом происходит активация ядерного фактора транскрипции ^кВ), стимулирующего экспрессию провоспа-лительных адгезивных молекул и последующую активацию и адгезию (прилипание) моноцитов и лейкоцитов к поверхности эндотелия с их проникновением под эндотелий [20, 21]. Активируемые моноциты/макрофаги и Т-лимфоциты высвобождают цитокины, инициирующие развитие асептического воспаления в сосудистой стенке. У поврежденных клеток эндотелия усиливается коагуляционная активность. Следовательно, дефицит N0 в стенке сосуда запускает ряд патологических реакций, приводящих в конечном счете у больного АГ к атеротромбозу. В этой связи восстановление функциональной активности эндотелия у пациента с АГ -новая важная цель лекарственной терапии, направленной на максимальное снижение ССР и предупреждение развития атеротромботических осложнений.
Прямой вазомодулирующий эффект N0, подтвержденный в экспериментальных и клинических исследованиях, - одно из главных достоинств высокоселективного небиволола, отличающее его от других БАБ. Небиволол увеличивает продукцию N0 как в крупных (емкостных), так и в мелких (резистивных) артериях при участии кальцийза-висимого механизма в дозозависимой пропорции [22].
Небиволол повышает продукцию как базального, так и стимулированного N0 в эндотелиальных клетках за счет ряда механизмов [23-26]: увеличения экспрессии еN0S, стимуляции |32-адренорецепторов эндотелиоцитов и Р3-адренорецепторов в коронарных микрососудах человека, взаимодействия с эстрогеновыми рецепторами, расположенными на поверхности эндотелиальных клеток, и с рецепторами серотонина (тип рецепторов 5НТ1А), расположенными в сосудистой стенке, блокады а1-адренорецепторов, стимулирования высвобождения PGI2.
Стимуляция Р3-адренорецепторов в микрососудах под воздействием небиволола опосредует N0-зависимый ан-гиогенез - проангиогенную активность. Это одно из новых и перспективных терапевтических направлений в применении невиболола при лечении больных ИБС, дилатационной кардиомиопатией, СН.
Как показано в эксперименте (на собаках), невиболол вызывает дилатацию венозного отдела сосудистого русла и периферических артерий. Это имеет значение в снижении ОПСС при АГ и усиливает выраженность гипотензивного влияния небиволола, открывая возможности его применения у пациентов с пораженными периферическими сосудами. Следует отметить, что небиволол уменьшает ЭД, развивающуюся в ответ на прием поваренной соли.
Рис. 2. Атеросклеротические повреждения деэпителизи-рованной общей каротидной артерии у крыс: а - в контрольной группе; б - при лечении небивололом в дозе 10 мг/кг массы тела в течение 35 дней до и через 28 дней после повреждения артерии.
Итак, потенцирование небивололом сосудистой (вазо-протективной, антиатеросклеротической, противотромбо-тической) активности NO расширяет метаболический профиль действия препарата, дополняет его хороший гипотензивный, антиангинальный и антиишемический эффекты. Всё это открывает новые возможности в лечении больных сердечно-сосудистыми и сопутствующими заболеваниями (АГ, ИБС, СН, СД) [27].
Антипролиферативная активность
Развитие ЭД при АГ, влекущее за собой секрецию мощных вазоконстрикторов эндотелина-1 и ангиотензина II, стимулирует миграцию гладкомышечных клеток (ГМК) сосуда из медии в интиму и их пролиферацию. В результате происходит утолщение средней оболочки сосудов, что усиливает вазоконстрикцию и утяжеляет клиническое течение АГ. У небиволола установлено дозозависимое антипроли-феративное и антимиграционное действие в отношении ГМК сосудов. Такой эффект препарата важен в предупреждении развития атеросклероза у пациентов с АГ [28].
В эксперименте S.C. Wolf et al. на модели крыс с де-эпителизацией общей сонной артерии посредством баллона был обнаружен антиатеросклеротический эффект неби-волола: уменьшение количества ГМК и макрофагов (клеток воспаления) в интиме сосуда (рис. 2) [29]. В результате длительной инкубации клеток с разными БАБ - метопрололом, пропранололом, карведилолом и небивололом (примерно в одинаковой концентрации) было выявлено различное ин-гибирующее действие препаратов на рост клеток. В отличие от "классических" БАБ небиволол подавлял клеточную пролиферацию и снижал клеточную метаболическую активность (непрямой маркер клеточной пролиферации).
Противовоспалительная активность
У пациентов с АГ и гиперлипидемией невиболол в терапевтической дозе 5 мг/сут снижает уровень С-реактивного белка - маркера системного воспаления - на 15% [30]. В настоящее время доказана негативная роль повышенных концентраций С-реактивного белка в атеротромбогенезе [31]. Кроме того, небиволол способен тормозить адзегию нейтрофилов и моноцитов на поверхности эндотелиальной клетки через подавление экспрессии адгезивных молекул, Р- и Е-селектина, запускающих процессы воспаления и атерогенеза [32].
с
Аддитивный эффект "классических" БАБ при АГ
Г
Т опсс
4 периферического кровотока в скелетных мышцах и жировой ткани 4 эндотелийзависимой вазодилатации 4 инсулининдуцированной вазодилатации
г
4утилизац мышечным и глюкозы и клетками 4 активности ЛПЛ в мышечных клетках и жировой ткани
4 поступления глюкозы в мышечные клетки
Т глюкозы в крови Т инсулина в крови (гиперинсулинемия)
4 катаболизма ЛОНП 4 клиренса
ЛОНП в кровотоке
Тлиполиза ТГ в адипоцитах Выброс в кровоток свободных жирных кислот
■ I
Инсулинорезистентность В крови Т ТГ и 4 ХС ЛВП
Рис. 3. Роль периферической микроциркуляции в нарушении метаболизма липидов и глюкозы у пациентов с АГ, принимающих "классические" БАБ.
Небиволол
Г
Т эндотелийзависимой вазодилатации (высвобождение N0) 4 ОПСС
Т периферического кровотока в скелетных мышцах и жировой ткани
Т утилизации глюкозы мышечными клетками Т активности ЛПЛ в мышечных клетках и жировой ткани
1 г г г
Т поступления глюкозы в мышечные клетки
Нормальный уровень глюкозы и инсулина в крови
Т катаболизма ЛОНП Т клиренса
ЛОНП в кровотоке
4липолиза ТГ в адипоцитах 4 образования
свободных жирных кислот
г
Т чувствительности мышечных клеток к инсулину В крови 4 ТГ и Т ХС ЛВП
Рис. 4. Роль небиволола в коррекции периферической микроциркуляции и нарушений в метаболизме липидов и глюкозы у пациентов с АГ.
Антиоксидантная активность
При АГ происходит повышенное образование свободных радикалов кислорода - супероксидных анионов, выступающих в роли ведущего окислителя атерогенных липо-протеидов низкой плотности (ЛНП) [33]. Этот процесс усиливается на фоне присоединения к АГ других заболеваний (гиперлипидемия, МС, СД). Роль супероксидного аниона и пероксинитрита - свободного радикала, образующегося при разрушении N0 супероксидным анионом, в атерогене-зе общепризнана.
Небиволол может играть роль модулятора окислительного состояния сосудистой стенки, уменьшая склонность ЛНП к окислению, главным образом через N0-стимулирующую активность. Небиволол уже в дозе 5 мг/сут способен предотвращать системный окислительный стресс, снижая в плазме крови концентрацию гидропероксидов, окисленных ЛНП, 8-изопростаноидов (8-изо-PGF2a) и малонового диальдегида (вторичного продукта свободнорадикального окисления липидов) [32-36].
Антиоксидантные свойства небиволола в сочетании с хорошим контролем АД и снижением напряжения сдвига на внутренней поверхности сосуда уменьшают вероятность разрыва формирующейся "молодой" атеромы у пациента с АГ.
Гиполипидемическая активность
Известно, что прием неселективных "классических" БАБ может повышать концентрацию атерогенных фракций липидов и липопротеидов (ЛП) в крови и снижать содержание антиатерогенного ХС липопротеидов высокой плотности (ЛВП). Повышение уровня триглицеридов (ТГ) в ответ на прием БАБ связывают с уменьшением активности периферической липопротеинлипазы (ЛПЛ), локализующейся на поверхности эндотелия капилляров различных органов [37]. У пациентов с АГ этому способствует развитие кон-стрикции капилляров (в жировой ткани и скелетной мускулатуре) на фоне ЭД. "Классические" БАБ при АГ оказывают дополнительный (аддитивный) эффект в отношении уменьшения периферического кровотока, а значит, и в снижении активности ЛПЛ, уменьшающей гидролиз и клиренс ТГ-богатых ЛП (ЛП очень низкой плотности, ЛОНП) (рис. 3).
Сообщается о способности "классических" БАБ уменьшать активность лецитин-ХС-ацилтрансферазы, фермента, положительно влияющего на катаболизм ТГ-богатых ЛП и усиливающего обратный транспорт ХС. Итог влияния "классических" БАБ - неблагоприятное снижение концентрации ХС ЛВП в крови.
Небиволол, снижая ОПСС и увеличивая периферическую циркуляцию, способствует усилению активности периферической ЛПЛ с последующими антиатерогенными сдвигами в системе липидного транспорта (рис. 4). У больных АГ и у пациентов с комбинацией АГ и СД 2-го типа отмечалось снижение в крови концентрации ТГ (на 13 и 18% соответственно) и общего ХС (на 8 и 9% соответственно)
[38-40]. В исследовании YESTONO, в котором оценивали эффективность небиволола у больных АГ с СД 2-го типа, наблюдалось снижение уровня общего ХС на 7,3%, ХС ЛНП -на 9,5%, ТГ - на 11,6% и повышение концентрации ХС ЛВП на 4,8% (р < 0,05 для всех показателей) [41]. Таким образом, небиволол можно назначать пациентам с АГ и атеро-генными нарушениями в системе транспорта ХС [30].
Антитромботическая активность
В эксперименте на крысах был выявлен дозозависимый эффект небиволола в уменьшении размера тромботиче-ских масс, что не исключает некоторой его тромболитиче-ской активности [42]. На возможную активацию фибрино-лиза под воздействием небиволола указывало повышенное образование тканевого активатора плазминогена. Небиво-лол снижал агрегационную активность тромбоцитов, индуцированную коллагеном и аденозиндифосфатом, что может быть результатом поступления N0 в тромбоциты [43].
Метаболическая активность
Гиперинсулинемия и инсулинорезистентность (ИР) относятся к факторам, вовлекаемым в патогенез АГ. У многих пациентов с АГ выявляется неблагоприятное сочетание ИР и повышенной активности СНС. Активация СНС играет важную роль в опосредованном влиянии инсулина на развитие АГ при СД 2-го типа и МС. Учитывая этот факт, прием БАБ, снижающих активность СНС, в такой ситуации патогенетически обоснован.
"Классические" БАБ могут повышать ИР. Обсуждается несколько возможных механизмов их негативного метаболического действия. Это ослабление I фазы (раннего пика) секреции инсулина - важной в контроле гликемии после приема пищи, а следовательно, повышение потребности в большем количестве инсулина во II фазе секреции [44]. Другие механизмы "классических" БАБ обусловлены возможным снижением клиренса инсулина (напомним, что у пациентов с АГ он и так исходно уменьшен), отрицательными гемодинамическими изменениями: повышением ОПСС и снижением периферического кровотока в скелетной мускулатуре - главном потребителе глюкозы в организме, нарушением периферической циркуляции (эффект периферической вазоконстрикции), потенцирующим дальнейшее снижение чувствительности периферических тканей к инсулину (см. рис. 3) [45, 46].
Развитию метаболических нарушений при АГ способствуют ЭД, активация окислительного стресса и накопление активных свободных радикалов кислорода, снижающих биодоступность инсулинзависимого переносчика глюкозы транспортера ГЛЮТ-4, обеспечивающего активный транспорт глюкозы внутрь мышечной клетки [38, 47].
Небиволол имеет явные метаболические преимущества перед другими БАБ, устраняя негативное влияние гипер-симпатикотонии на сосуды, органы, усиливая периферическую вазодилатацию через N0 (см. рис. 4). Снижение ОПСС
и увеличение периферического кровотока в скелетных мышцах при терапии небивололом опосредует процессы утилизации глюкозы в периферических тканях. Имеются и другие дополнительные механизмы, реализация которых влияет на ИР у пациентов, принимающих БАБ нового поколения.
Особые фармакологические механизмы небиволола приводят к снижению уровня глюкозы, инсулина и улучшению чувствительности периферических тканей к инсулину как у больных СД 2-го типа, так и у пациентов с АГ без явных нарушений углеводного обмена [28, 30, 38, 44]. В исследовании YESTONO у больных АГ, страдающих СД 2-го типа, через 3 мес терапии небивололом отмечалось снижение концентрации глюкозы на 9,7% (р < 0,001) и гликированно-го гемоглобина - на 3,6% (р < 0,001) [41].
Результаты крупного клинического исследования SENIORS подтвердили антидиабетогенный эффект небиволола: отсутствие увеличения частоты случаев СД у пожилых пациентов с СН (1,8% случаев в год при приеме небиволола против 2,1% при приеме плацебо) [28]. Небиволол - оптимальный препарат для лечения АГ у пациентов с метаболическими нарушениями (МС, нарушенная толерантность к глюкозе, СД 2-го типа); при этом необходимо контролировать углеводный обмен каждые 4-5 мес.
В работе T. Celik et al. впервые было обнаружено положительное влияние небиволола на уровень адипонектина при АГ, что частично объясняет механизм положительного влияния препарата на инсулиночувствительность периферических клеток [32]. Адипонектин вырабатывается в жировой ткани, оказывает ряд положительных эффектов в виде повышения чувствительности периферических тканей к инсулину, антиатерогенного воздействия на липидный обмен и противовоспалительной активности. Экспериментальные и клинические данные дают основание рассматривать адипонектин как кардиоваскулярную протективную молекулу [48]. Низкий уровень адипонектина встречается у пациентов с АГ, атеросклерозом, СД 2-го типа, ожирением и при ЭД. Способность небиволола повышать концентрацию адипонектина у пациентов с АГ можно отнести к его перспективному плейотропному действию.
Среди других метаболических эффектов небиволола следует отметить нейтральность в отношении динамики концентрации мочевой кислоты, тогда как атенолол способен повышать ее уровень на 30% [30]. Результаты проведенных клинических исследований указывают на отсутствие увеличения массы тела у пациентов, леченных небивололом.
Нефропротективный эффект
В отличие от других БАБ небиволол способен расширять как приносящую, так и выносящую артериолу почечного клубочка, что создает предпосылки для нефропро-тективного действия этого препарата. Указанный эффект связан со стимуляцией пуринорецептора P2Y, ведущего к высвобождению NO из эндотелия почечных клубочков, под воздействием небиволола. Совместное применение
с
Другие БАБ
Небиволол
■ Выраженная ЭДФ □ Умеренная ЭДФ
□ Легкая ЭДФ
□ Нет ЭДФ
Рис. 5. Частота эректильной дисфункции (ЭДФ) у мужчин с АГ исходно и через 3 мес терапии разными БАБ (атенолол 50-100 мг, бисопролол 10 мг, метопролол 100 мг) в сравнении с небивололом (5-10 мг).
небиволола и ингибитора NOS нивелирует воздействие препарата на тонус почечных сосудов [49]. Выявлено до-зозависимое увеличение клубочковой фильтрации, почечного кровотока, экскреции ионов натрия и хлоридов при приеме небиволола. Небиволол положительно влиял на функцию почек не только при АГ, но и у нормотензивных крыс [50]. Это отличает небиволол от "классических" неселективных БАБ (пропранолола), ухудшающих ее, а также от неселективного БАБ с вазодилатирующим эффектом -карведилола, не продемонстрировавшего четкого положительного влияния на почки.
В исследовании YESTONO, включавшем пациентов с АГ и СД 2-го типа (n = 2915), была отмечена способность небиволола уменьшать выраженность МАУ на 24,8% (со 133,0 ± ± 11,3 до 100,0 ± 8,5 мг/сут; р < 0,001) на фоне достижения целевых значений АД у 62% больных [41].
Другие эффекты небиволола
По данным ряда исследований, в 25% случаев возникновение эректильной дисфункции связано с приемом лекарственных средств, среди которых лидирующие позиции занимают тиазидные диуретики и БАБ (в первую очередь неселективные) [51, 52]. Суперселективный небиволол с вазодилатирующим действием выделяют как препарат с положительным влиянием на эректильную дисфункцию [53].
В 12-недельном многоцентровом рандомизированном исследовании у женатых мужчин с АГ (n = 131) небиволол в дозе 5 мг/сут не подавлял сексуальное влечение в отличие от атенолола и его комбинации с хлорталидоном, которые его снижали [54]. На рис. 5 представлена частота развития эректильной дисфункции (от легкой до выраженной) на фоне 3-месячной терапии разными БАБ и небивололом у мужчин с АГ [55]. При терапии небивололом реже развивалась эректильная дисфункция - у 41% пациентов против 62% при приеме других БАБ. В случае развития эректиль-ной дисфункции выраженная ее степень регистрировалась при приеме небиволола в 3,6 раза реже (только у 5% пациентов), чем при приеме других БАБ (у 18% пациентов).
Заключение
Таким образом, небиволол следует рассматривать как современную модель АГП, в которой выраженное антиги-пертензивное действие сочетается с положительными ге-модинамическими свойствами и многочисленными плейо-тропными эффектами, противодействующими атеро-тромбогенезу и метаболическим нарушениям, с хорошим профилем безопасности. Такая разнонаправленная активность небиволола расширяет его терапевтические возможности и обосновывает назначение этого БАБ пациентам с АГ, в том числе с коморбидными состояниями (ИБС, коронарным и периферическим атеросклерозом, СН, МС, СД 2-го типа, эректильной дисфункцией).
Список литературы
1. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. 2013. V. 34. P. 2159-2219.
2. Sharma A.M., Pischon T., Hardt S. et al. Hypothesis: beta-adren-ergic receptor blockers and weight gain: a systematic analysis // J. Hypertens. 2001. V. 37. P. 250-254.
3. Mancia G., Grassi G., Zanchetti A. New-onset diabetes and antihypertensive drugs // J. Hypertens. 2006. V. 24. P. 3-10.
4. Opie L.H., Schall R. Old antihypertensives and diabetes // J. Hypertens. 2004. V. 22. P. 1453-1458.
5. Carlberg B., Samuelsson O., Lindholm L.H. Atenolol in hypertension: is it a wise chouse? // Lancet. 2004. V. 364. P. 1684-1689.
6. Zanchetti A. Clinical pharmacodynamics of nebivolol: new evidence of nitric oxide-mediated vasodilatating activity and peculiar hemodynamic properties in hypertensive patients // Blood Press. 2004. V. 13. P. 17-32.
7. Yusuf S., Peto R., Lewis J. et al. Beta-blockade during and after myocardial infarction: an overview of the randomized trials // Prog. Cardiovasc. Dis. 1985. V. 18. P. 335-371.
8. Chan T.Y., Woo K.S., Nicholls M.G. The application of nebivolol in essential hypertension: a double-blind, randomized, placebo-controlled study // Int. J. Cardiol. 1992. V. 35. P. 387-395.
9. Weiss R.J., Saunders E., Greathouse M. Efficacy and tolerability of nebivolol in stage I-II hypertension: a pooled analysis of data from three randomized, placebo-controlled monotherapy trials // Clin. Ther. 2011. V. 33. P. 1150-1161.
10. Manrique C., Whaley-Connell A., Sowers J.R. Nebivolol in obese and non-obese hypertensive patients // J. Clin. Hypertens. 2009. V. 11. P. 309-315.
11. Deedwania P., Shea J., Chen W., Brener L. Effects of add-on nebi-volol on blood pressure and glucose parameters in hypertensive patients with prediabetes // J. Clin. Hypertens. 2013. V. 15. P. 270-278.
12. Kamp O., Sieswerda G.T., Visser C.A. Comparison of effects on systolic and diastolic left ventricular function of nebivolol versus atenol ol in patients with uncomplicated essential hypertension // Am. J. Cardiol. 2003. V. 92. P. 344-348.
13. Nodari S., Metra M., Dei Cas L. Beta-blocker treatment of the patients with diastolic heart failure and arterial hypertension. A prospective randomized comparison of the long-term effects of atenolol versus nebivolol // Eur. J. Heart Fail. 2003. V. 5. P. 621-627.
14. Caglar N., Dincer I. Comparison between nebivolol and ramipril in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy: a randomized open blinded end-point (PROBE) trial // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2011. V. 15. P. 1359-1368.
15. Flather M.D., Shibata M.C., Coats A.J. et al.; SENIORS Investigators. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS) // Eur. Heart J. 2005. V. 26. P. 215-225.
16. Edes I., Gasior Z., Wita K. Effect of nebivolol on left ventricular function in elderly patients with chronic heart failure: results of the ENECA study // Eur. J. Heart Fail. 2005. V. 7. P. 631-639.
17. Taddei S., Virdis A., Chiadoni L., Salvetti A. The pivotal role of endothelium in hypertension // Medicographia. 1999. Issue 59. V. 21. P. 22-29.
18. Lusher T.F., Barton M. Biology of the endothelium // Clin. Cardiol. 1997. V. 20. № 11. Suppl. 2. P. II-3-10.
19. Gardiner S.M., Compton A.M., Bennet T. et al. Control of regional blood flow by endothelium-derived nitric oxide // J. Hypertens. 1990. V. 15. P. 486-492.
20. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Сандамирская А.П., Суворова С.С. Дисфункция эндотелия, артериальная гипертония: терапевтические возможности // Кардиоваск. тер. и профилакт. 2003. № 2. С. 79-90.
21. Tsao P.S., Wang B., Buitrago R. et al. Nitric oxide regulates monocyte chemotactic protein-1 // Circulation. 1997. V. 6. P. 934-940.
22. Maffei H., Vecchione C., Aretini A. et al. Characterization of nitric oxide release by nebivolol and its metabolites // Am. J. Hypertens.
2006. V. 19. P. 579-586.
23. Dessy C., Saliez J., Ghisdal P. et al. Endothelial beta-3-adrenore-ceptors mediate nitric oxide-dependent vasorelaxation of coronary microvessels in response to the third-generation beta-blocker nebivolol // Circulation. 2005. V. 112. P. 1198-1205.
24. Garban H.J., Buga G.M., Ignarro L.J. Estrogen-receptor mediated vascular responsiveness to nebivolol: a novel endothelium-related mechanism of therapeutic vasorelaxation // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2004. V. 43. P. 638-644.
25. Gosgnach W., Boixel C., Nevo N. et al. Nebivolol induce calcium-independent signaling in endothelial cells by a possible P-adrenergic pathway // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2001. V. 38. P. 191-199.
26. Kalinowski L., Dobrucki L.W., Szczepanska-Konkel M. et al. Third-generation P-blocker stimulation nitric oxide release from endothelial cells through ATP efflux // Circulation. 2003. V. 107. P. 2747-2752.
27. Евдокимова А.Г., Радзевич А.Э., Терещенко О.И., Коваленко Е.В. Оценка клинической эффективности включения небиволола и метопролола в комплексную терапию больных ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью II-III функциональных классов // Кардиоваск. тер. и профилакт. 2005. № 4. С. 52-59.
28. Agabiti Rosei E., Rizzoni D. Metabolic profile of nebivolol, a P-adrenoceptor antagonist with unique characteristics // Drug.
2007. V. 67. P. 1097-1107.
29. Wolf S.C., Sauter G., Preyer M. et al. Influence of nebivolol and me-toprolol on inflammatory mediators in human coronary endothelial or smooth muscle cells. Effects on neointima formation after balloon denudation in carotid arteries of rats treated with nebivolol // Cell. Physiol. Biochem. 2007. V. 19. P. 129-136.
30. Rizos E., Bairaktari E., Kostoula A. et al. The combination of nebivolol plus pravastatin is associated with a more beneficial metabolic profile compared to that of atenolol plus pravastatin in hypertension patients with dyslipidemia: a pilot study // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2003. V. 8. P. 127-134.
31. Cirillo P., Golino P., Calabro P. et al. C-rtactive protein induces tissue factor expression and promotes smooth muscle and endothelial cell proliferation // Cardiovasc. Res. 2005. V. 68. P. 47-55.
32. Celik T., Iyisoy A., Kursaklioglu H. et al. Comparative effects of nebivolol and metoprolol on oxidative stress, insulin resistance, plasma adiponectine and soluble P-selectin levels in hypertensive patients // J. Hypertens. 2006. V. 24. P. 591-596.
33. Harrison D.G., Ohara Y Physiologic consequences of increased vascular oxidant stresses in hypercholesterolemia and atherosclerosis: implications for impaired vasomotion // Am. J. Cardiol. 1995. V. 75. P. 75B-81B.
34. Cominacini L., Fratta Pasini A., Garbin U. et al. Nebivolol and its 4-keto derivative increase nitric oxide in endothelial cells by reducing its oxidative inactivation // J. Am. Coll. Cardiol. 2003. V. 42. P. 1838-1844.
35. Troost R., Schwedhelm E., Rojczyk S. et al. Nebivolol decrease systemic oxidative stress in healthy volunteers // Br. J. Clin. Pharmacol. 2000. V. 50. P. 377-379.
36. Fratta Passini A., Garbin U., Nava M.C. et al. Nebivolol decrease oxidative stress in essential hypertensive patients and increases nitric oxide by reducing its oxidative inactivation // J. Hypertens. 2005. V. 23. P. 589-596.
37. Rabkin S.W. Mechanisms of action of abrenergin receptor blockers on lipid during antihypertensive drug treatment // J. Clin. Pharmacol. 1993. V. 33. P. 286-291.
38. Von Fallois J., Faulhaber H.D. Nebivolol, a beta-blocker of 3rd generation: modern therapy of arterial hypertension. Results of a multicenter observation study // Schweiz. Rundsch. Med. Prax. 2001. V. 90. P. 435-441.
39. Christlieb A.R., Maki P.C. The effect of beta-blocker therapy on glucose and lipid metabolism // Prim. Cardiol. Suppl. 1980. V. 1. P. 47-54.
40. Маколкин В.И., Ахмедова О.О., Бувальцев В.И. и др. Клинические и метаболические эффекты кардиоселективных ß-бло-каторов небиволола и метопролола у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа // Кардиология. 2003. № 2. С. 40-43.
41. Schmidt А.С., Graf С., Brixius K., Scholze J. Blood pressure-lowering effect of nebivolol in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus. The YESTONO Study // Clin. Drug. Invest. 2007. V. 27. P. 841-849.
42. Gryglewski R.J., Uracz W., Marcinkiewicz E. et al. Role of endothelial nitric oxide in pleiotropic action of cardiovascular drug: nebivolol // Nitric Oxide: Basis Research and Clinical Applications / Ed. by R.J. Gryglewski, P. Minuz. Amsterdam: IOS Press, 2001. P. 57-69.
43. Falciani M., Rinaldi B., D'Agostino B. et al. Effects of nebivolol on human platelet aggregation // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2001. V. 38. P. 922-929.
44. DeFronzo R.A., Ferrannini E. Insulin resistance. A multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipide-mia, and atherosclerotic cardiovascular disease // Diabetes Care. 1991. V. 14. P. 173-194.
45. Swislocki A.L. Impaired insulin clearance in essential hypertension // J. Hum. Hypertens. 1994. V. 8. P. 185-190.
46. Rocchini A.P., Moorehead C., Katch V. et al. Forearm resistance vessel abnormalities and insulin resistance in obese adolescents // J. Hypertens. 1992. V. 19. P. 615-620.
47. Naruse M., Tanabe A., Takagi S. et al. Insulin resistance and vascular function // Nippon Rinsho. 2000. V. 58. P. 344-347.
48. Kumada M., Kihara S., Sumitsuji S. et al.; Osaka CAD Study Group. Association of hypoadiponectinemia with coronary heart diseases in men // Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol. 2003. V. 23. P. 85-89.
49. Feng M.G., Prieto M.C., Navar L.G. Nebivolol-induced vasodilation of renal afferent arterioles involves ß3-adrenergic receptor and nitric oxide synthase activation // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2012. V. 303. P. F775-782.
50. Dupont A.G. Carvedilol and the kidney // Clin. Invest. 1992. V. 70. Suppl. 1. P. S127-131.
51. Sule S.S., Frishman W. Nebivolol: new therapy update // Cardiol. Rev. 2006. V. 14. P. 259-264.
52. Grimm R.H. Jr., Grandits G.A., Prineas R.J. et al. Long-term effects on sexual function of five antihypertensive drugs and nutritional hygienic treatment in hypertensive men and women: Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS) // Hypertension. 1997. V. 29. № 1. Pt. 1. P. 8-14.
53. Mancia G., Laurent S., Agabiti-Roset E. et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document // J. Hypertens. 2009. V. 27. P. 2112-2158.
54. Boydak B., Nalbantgil S., Fici F. et al. A randomized comparison of the effects of nebivolol and atenolol with and without chlorthalidone on the sexual function of hypertensive men // Clin. Drug Invest. 2005. V. 25. P. 409-415.
55. Doumas M., Tsakiris A., Douma S. et al. Beneficial effects of switching from beta-blockers to nebivolol on the erectile function of hypertensive patients //Asian J. Androl. 2006. V. 8. P. 177-182.
с
