CC BY
44Возможности иммуномодулирующей терапии в комплексной и монотерапии патологии шейки матки у пациенток с ВПЧ-инфекцией
ЕА.Чулковам, О.В.Чулкова
ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России.
119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2
В статье приведен обзор данных научных исследований об эффективности применения препарата Полиоксидоний® в гинекологической практике. Приведены особенности влияния препарата на местный и системный иммунитет и эффективность в комплексной терапии воспалительных заболеваний женских половых органов. Проведен сравнительный анализ результатов комплексной терапии у 15 пациенток с цервикальными неоплазиями (CINI-II), ассоциированными с вирусом папилломы человека. Установлено, что использование иммуномодулирующей терапии в составе комплексной противовоспалительной терапии улучшает состояние параметров местного иммунитета, повышает эффективность проводимой терапии, способствует уменьшению рецидивирования процесса. Ключевые слова: вагинит, воспалительные заболевания, иммуномодуляторы, цервикальные неоплазии, Полиоксидоний. [email protected]
Для цитирования: Чулкова ЕА, Чулкова О.В. Возможности иммуномодулирующей терапии в комплексной и монотерапии патологии шейки матки у пациенток с ВПЧ-инфекцией. Гинекология. 2015; 17 (2): 14—16.
Therapeutic possibilities in treatment of cervical pathology in patients with HPV-infection
EACbulkovaB, OV.Chulkova IMSechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2
The article provides an overview of the scientific data on the effectiveness of Polyoxidonium® in gynecological practice with the influence of the drug on the local and systemic immunity and effectiveness in the treatment of inflammatory diseases of the female genital organs being the focus. A comparative analysis of the results of complex therapy in 15 patients with cervical neoplasia (CIN I-II), associated with human papilloma virus was made. It was found that the use of immunomodulatory therapy in the complex anti-inflammatory therapy improves the parameters of local immunity, increases the effectiveness of the therapy, and helps to reduce the recurrence of the process.
Key words: vaginitis, inflammatory diseases, immune modulators, cervical neoplasia, Polyoxidonium. [email protected]
For citation: Chulkova EA, Chulkova O.V. Therapeutic possibilities in treatment of cervical pathology in patients with HPV-infection. Ginecology. 2015; 17 (2): 14-16.
Рост предраковых заболеваний и рака шейки матки (РШМ) среди женщин репродуктивного возраста не позволяет ни гинекологам, ни онкогинекологам прекратить работу по поиску новых методов обследования и лечения пациенток с фоновыми изменениями шейки матки, особенно ассоциированными с вирусом папилломы человека (ВПЧ) - инфекцией высокого онкогенного риска. При этом ежегодно частота РШМ увеличивается на 2,1% [1-6]. РШМ занимает первое место среди всех онкогинеко-логических заболеваний у женщин в возрасте до 30 лет (27,9%) и уверенно держит второе место в структуре онкологической смертности у женщин молодого возраста [7].
Это свидетельствует о большой частоте инфицирования женщин ВПЧ в относительно раннем возрасте и дальнейшей персистенции вируса [7-9]. Так, например, до 82% женщин считаются инфицированными уже через 2 года после сексуального дебюта, при этом около 20% женщин заражены даже при одном половом партнере. Инфицирован-ность популяции увеличивается с возрастом, достигая пика в 20-29 лет (40%), и постепенно снижается к 50 годам, после чего она не превышает 5% [4, 6, 7]. Попадая в организм, ВПЧ атакует в первую очередь парабазальный и ба-зальные слои эпителия шейки матки, которые представляют собой популяцию делящихся клеток. По мере эпителиальной дифференциации геном ВПЧ проходит все стадии продуктивной инфекции. Этот процесс завершается в зрелых кератиноцитах. Такая форма инфекции приводит к цитопатическим эффектам, проявляющимся в форме кой-лоцитоза, остроконечных кондилом и т.д. Как показывают многочисленные эпидемиологические исследования, в большинстве случаев наблюдается достаточно длительное персистирование ДНК ВПЧ в клетках базального слоя эпи-
телия. Дальнейшая динамика ВПЧ-инфекции может заключаться либо в ее регрессировании, т.е. элиминации вирусного пула клеток, либо, наоборот, в прогрессировании, сопровождающемся включением ДНК ВПЧ в клеточный геном и проявлениями характерных для злокачественной трансформации морфологических изменений эпителия шейки матки [7, 10, 11].
Итак, главным фактором канцерогенеза считается инфицирование ВПЧ. ДНК ВПЧ высокой степени онкогенного риска (преимущественно 16 и 18-го типа) обнаруживаются в 5-80% образцов умеренной и тяжелой дисплазии плоского эпителия шейки матки [1-3], однако еще в 1989 г. И.И.Хаузен предложил концепцию инициирующего фактора, согласно которой вирус папилломы сам по себе не вызывает злокачественной трансформации, но способствует развитию предракового состояния. Действие же инициирующих факторов приводит к злокачественной трансформации. К инициирующим факторам, а также кофакторам можно отнести нарушения клеточного и гуморального иммунитета эпителия, которые впоследствии приводят к изменению баланса микрофлоры и возникновению бактериального вагиноза и воспалительных заболеваний. ВПЧ обладают тропностью к эпителиальным тканям [3, 5], а экспрессируемый высокоонкогенными типами ВПЧ онкобелок Е7 вызывает иммуносупрессию на местном уровне при переходе вируса в стадию интегративной инфекции и создает благоприятные условия для размножения условно-патогенной и патогенной микрофлоры, присоединения воспалительного компонента [2, 12]. В промежуточном слое многослойного плоского эпителия шейки матки ВПЧ способен персистировать достаточно долго даже после деструктивного лечения, что способствует ре-
ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ОРГАНОВ МАЛОГО ТАЗА
цидивированию процесса в 35% случаев, возникновению осложнений - в 22-38% [6, 11].
Рост заболеваний, ассоциированных с папилломавирус-ной инфекцией (ПВИ), наблюдаемый синергизм разных вирусов в инициации неопластических изменений в эпителии шейки матки: вируса простого герпеса, цитомегаловируса и ВПЧ; значительная роль кофакторов: наличие бактериального вагиноза, кольпитов разной этиологии; большое количество рецидивов после применения деструктивных методов лечения - все это определило необходимость разработки комплексной терапии, которая будет наряду с деструктивными методами лечения включать в себя применение противовоспалительной терапии и иммунокоррекцию [3, 10 13].
Для инфекционных заболеваний женских половых органов характерны смешанная этиология, стертая или бессимптомная клиническая картина, высокая частота микст-инфекций, склонность к рецидивированию, что во многом обусловлено нарушениями тех или иных звеньев иммунной системы. В исследовании ВА.Лебедева, В.М.Пашкова (2011 г.) изучалась эффективность иммуномодулирующей терапии (препарат Полиоксидоний®) в комплексном лечении воспалительных заболеваний шейки матки. Полиокси-доний® - препарат, стимулирующий или оказывающий ко-стимулирующий эффект на продукцию клетками интер-лейкина (ИЛ)-1, ИЛ-6, фактора некроза опухоли (ФНО) и интерферона (ИФН). Помимо иммуномодулирующего эффекта Полиоксидоний® характеризует наличие детоксицирующей, антиокси-дантной и мембраностабилизирующей активности. Это сделало его незаменимым препаратом в комплексном лечении острых и хронических инфекций любой этиологии. Было проведено обследование и лечение 74 больных с неспецифическими воспалительными заболеваниями гениталий (от 21 до 45 лет). У большинства пациенток (43 женщины - 58,196) заболевание имело стертую клиническую симптоматику, а у 27 (35,196) было рецидивирующим. Первую (основную) группу составили 42 пациентки, которым в составе комплексной терапии помимо антибактериальных средств назначали и Полиоксидоний®, во 2-й (контрольной) группе (32 женщины) была использована стандартная терапия без применения им-муномодуляторов.
У большинства пациенток 1-й группы (40 человек - 95,296) после проведенной комплексной антибактериальной и имму-нокорригирующей терапии установлено значительное улучшение самочувствия, выражавшееся в исчезновении первичных жалоб (зуд, жжение, дискомфорт в области половых органов, патологические выделения из влагалища). Важно отметить, что положительная динамика исчезновения клинических жалоб была отмечена уже на 1 и 2-е сутки от начала проводимой терапии. В результате курса комплексной терапии с включением препарата Полиоксидоний® у пациенток основной группы имела место нормализация состава биотопа влагалища, что указывает на восстановление колонизационной резистентности слизистой оболочки влагалища и свидетельствует о стимулирующем влиянии препарата на местный иммунитет. У больных контрольной группы, получавших стандартную терапию, динамика купирования клинической симптоматики была значительно медленнее и существенное улучшение самочувствия и исчезновение симптомов отмечены только через 5-7 дней. Проведенные исследования, как указывают авторы, показывают высокую эффективность при-
менения иммуномодулятора Полиоксидоний® в комплексной терапии больных с воспалительными процессами нижних отделов женской половой системы, что обусловлено иммунологическим воздействием данного препарата: повышение функциональной активности макрофагов влагалища (местный иммунитет) и увеличение в крови CD4+ Т-хелперов (повышение активности общего иммунитета) [5].
Не менее интересны данные, которые получены в исследовании И.Н.Кононовой и ТА.Обоскаловой (2014 г.) по применению иммуномодулирующей терапии в комплексном лечении ВПЧ-ассоциированных неоплазий шейки матки. Было проведено обследование и лечение 60 пациенток в возрасте от 18 до 45 лет с установленным гистологическим диагнозом цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) I степени на фоне ВПЧ-инфекции высокого онкоген-ного риска 16 и 18-го типа. При проведении исследования подробно изучали изменения параметров местного иммунитета, которые характеризовались значительным увеличением показателей провоспалительного цитокина HH-1ß и ФНО, что характерно для активации условно-патогенной микрофлоры и макрофагально-фагоцитарного звена иммунитета. При этом показатели неспецифической противо-инфекционной защиты, представленные секреторным иммуноглобулином A, значительно снижались, также снижался показатель противовоспалительных цитокинов
(ИЛ-10) и интерферонового статуса (ИФН-а и ИФН-у), поскольку белок Е7, выделяемый ВПЧ, оказывает иммуносу-прессивное действие на интерфероновый статус на местном уровне. Деструктивное лечение и иммунокорригирую-щая терапия препаратом Полиоксидоний® в суппозиториях по стандартной схеме (по 1 суппозиторию 12 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 3 дней, затем через день курсом 10-20 суппозиториев) проводились 30 пациенткам 1-й группы, 2-ю группу составили здоровые женщины. Как указывают авторы, изучаемые параметры локального иммунитета у пациенток 1-й группы после проведенной терапии характеризовались нормализацией показателей, при этом повышенные показатели провоспалительных цитокинов ИЛ-^ и ФНО снизились в 7,25 и 1,54 раза соответственно и их значения после проведения терапии не отличались от аналогичных значений в группе контроля. Сниженные параметры противовоспалительного цитокина ИЛ-10, интер-феронового статуса повысились, а их значения после лечения были сопоставимы с показателями группы контроля. Исследователи делают вывод, что применение иммуномо-дулирующего препарата Полиоксидоний® в виде суппозиториев в 85% случаев способствует нормализации местного иммунитета, снижению рецидивирования и ускорению эпителизации после деструкции, элиминации ВПЧ, для лечения цервикальных неоплазий, ассоциированных с ПВИ. Целесообразно включение препарата Полиоксидоний® в комплексную терапию CIN I степени перед проведением деструктивных методов лечения [7].
Собственное исследование
Нами было проведено собственное исследование, в котором изучалась эффективность деструктивного лечения в сочетании с иммуномодулирующей терапией препаратом Полиоксидоний® у пациенток с CIN.
В основную группу были включены 15 пациенток с CIN I-II на фоне ВПЧ-инфекции высокого онкогенного риска (16 и 18-го типа), которым проводились деструктивное лечение и иммуномодулирующая терапия препаратом Полиоксидоний®, как при подготовке к радиоволновой деструкции, так и в последующей комплексной противовоспалительной терапии. Средний возраст обследованных женщин составил 32,5 года.
В группу контроля вошли 10 женщин, не получавших им-муномодулирующей терапии перед деструкцией, их средний возраст составил 34,2 года. Всем пациенткам выполнялось стандартное обследование, включающее: цитологическое исследование мазков с экто- и эндоцервикса, расширенную кольпоскопию, гистологическое исследование биоптатов шейки матки и соскобов из цервикального канала, обследование содержимого влагалища и цервикаль-ного канала на вирусные, бактериальные, протозойные агенты методом полимеразной цепной реакции.
Пациентки из основной группы с гистологически подтвержденным диагнозом получали комбинированное лечение: перед хирургическим этапом назначался курс иммуно-модулирующей терапии препаратом Полиоксидоний® по следующей схеме: по 1 свече 12 мг 1 раз в сутки интраваги-нально в течение 10 дней. Для деструкции применяли методы радиоволновой конизации и эксцизии. После хирургического этапа проводили курс иммунокорригирующей терапии по аналогичной схеме. Период эпителизации у пациенток, получавших иммунокорригирующую терапию, проходил без осложнений, полная эпителизация наблюдалась через 3 нед после лечения.
В контрольной группе у 4 пациенток после проведенного деструктивного лечения элиминация ВПЧ не наблюдалась. Только у 1 пациентки из контрольной группы даже на фоне комплексной терапии после радиоволновой эксцизии наблюдалось осложнение в виде развившегося воспалительного процесса. Через 6 мес после комплексной терапии была отмечена элиминация ВПЧ у 12 (80,0%) пациенток 1-й группы и 6 (60%) - 2-й группы (p<0,05). При цитологиче-
ском исследовании, проведенном через 6 мес, ни у одной из пациенток атипических клеток в мазках не обнаружено.
Результаты проведенного исследования еще раз доказывают необходимость комплексного лечения интраэпите-лиальных дисплазий слабой и умеренной степени. Также следует отметить, что применение иммуномодулирующего препарата Полиоксидоний® в форме суппозиториев при подготовке к основному методу лечения и в составе комплексной терапии после проведенной деструкции позволило добиться полной и стойкой элиминации ВПЧ высокого онкогенного риска в 80% случаев, привело к снижению рецидивирования и ускорению эпителизации после проведенной деструкции. Таким образом, в лечении церви-кальных неоплазий, ассоциированных с ПВИ, и при подготовке к деструктивным воздействиям на шейке матки целесообразен комплексный подход к терапии с обязательным включением средств иммунной коррекции, в частности препарата Полиоксидоний®.
Литература/References
1. Ашрафян Л А, Киселев ВИИ. Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез).М., 2007./ AshrafianLA,Kiselev VI. Opukholi reproduktivnykh organov (etiologia i patogenez).M, 2007. [inRussian]
2. Городецкая СБ., Свешников ПГ, Бударина С.О. и др. Значение исследования уровня экспрессии онкобелка Е7 ВПЧ 16-го и 18-го типов в цервикальном материале в диагностике неопластических образований шейки матки. Молекулярная медицина. 2010./ Gorodetskaia S.B., Sveshnikov P.G., Budarina S.O. i dr. Znache-nie issledovaniia urovnia ekspressii onkobelka E7 VPCh 16-go i 18-go tipov v tservikal'nom materiale v diagnostike neoplasticheskikh obra-zovanii sheiki matki. Molekuliarnaia meditsina. 2010 [in Russian]
3. Доброхотова Ю.Э., Венедиктова М.Г. Эффективность комплексного подхода к лечению дисплазий эпителия шейки матки умеренной и тяжелой степени на фоне инфицирования вирусом папилломы человека. Фарматека. 2015; 3. /Dobrokho-tova IuE., Venediktova M.G. Effektivnost' kompleksnogo podkhoda k lecheniiu displazii epiteliia sheiki matki umerennoi i tiazheloi stepeni na fone infitsirovaniia virusom papillomy cheloveka. Farmateka. 2015; 3. [in Russian]
4. Каприн АД., Старинский ВВ, Петрова ГВ. Злокачественные образования в России в 2012 году. М, 2014. /Kaprin AD, Starinskii VV, Petrova G.V. Zlokachestvennye obrazovaniia vRossii v 2012 godu. M, 2014. [in Russian]
5. Лебедев В А, Пашков ВМ. Современные принципы терапии кольпитов. М, 2011. /Lebedev VA, Pashkov VM. Sovremennye printsipy terapii kolpitov.M, 2011. [in Russian]
6. Chung SH, Wiedmeyer K, Shai A et al. Requirement for estrogen receptor in a mouse model for human papillomavirus-associated cervical cancer. Cancer Res 2008; 68 (23): 9928-34.
7. Кононова ИН, Обоскалова ТА и др. Значение иммуномодулирую-щей терапии (применение вагинальных суппозиториев) в комплексном лечении ВПЧ-ассоциированных неоплазий. Гинекология. 2014; 16 (5): 40-3. / Kononova IN., Oboskalova TA et al. The value of immunomodulatory therapy (use of vaginal suppositories) in treatment of HPV-associated neoplasia. Ginecology. 2014; 16 (5): 40-3.
8. Кондриков НИ. Патология шейки матки: морфология, физиология, диагностика, основы терапии. М.: Практическая медицина, 2008. /Kondrikov N.I. Patologiia sheiki matki: morfologiia, fi-ziologiia, diagnostika, osnovy terapii. M.: Prakticheskaia meditsina, 2008. [in Russian]
9. He HJ, Pan LY, HuangHF, LangJH. Clinical analysis of the effect of cervical conization in fertility and pregnancy outcome. Zhonghua Fu ChanKeZaZhi 2007; 42 (8): 515-17.
10. Прилепская ВН. Патология шейки матки и генитальные инфекции. М.:МЕДпресс-информ, 2008; с. 385./ Prilepskaia VN. Patologiia sheiki matki i genital'nye infektsii. M.: MEDpress-inform, 2008; s. 385. [in Russian]
11. Stern PL. Immune control of human papilloma virus (HPV) associated anogenital disease and potentialfor vaccination.J Clin Virology 2005; 32 (Suppl. 1): 72-81.
12. Минкина Г.Н. Мониторинг цервикальных интраэпителиаль-ных неоплазий. Патология шейки матки и генитальные инфекции. М: МЕДпресс-информ, 2008; с. 8-15./ Minkina G.N.Monitoring tservikal'nykh intraepitelial'nykh neoplazii. Patologiia sheiki matki i genital'nye infektsii. M: MEDpress-inform, 2008; s. 8-15. [in Russian]
13. Киселев ВИ, Муйжнек ЕЛ. Молекулярные механизмы развития дисплазии шейки матки: новые знания - новые возможности. М., 2012./Kiselev VI., Muizhnek E.L. Molekuliarnye mekhanizmy raz-vitiia displazii sheiki matki: novye znaniia - novye vozmozhnosti. M., 2012. [in Russian]
14. Роговская СИ. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки: в помощь практическому врачу М: ГЭОТАР-Медиа, 2008; с. 192. / Rogovskaia SI. Papillomavirus-naia infektsiia u zhenshchin i patologiia sheiki matki: v pomoshch' prakticheskomu vrachu.M: GEOTAR-Media, 2008; s. 192. [in Russian]
Сведения об авторах
Чулкова Елена Александровна - канд. мед. наук, науч. сотр. ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова. E-mail: [email protected] Чулкова Ольга Владимировна - д-р. мед. наук, проф. каф. акушерства и гинекологии ИПО ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова
