CC BY
25
Онкоассоцннпованные тромбозы
DOI: 10.24412/2071-5315-2023-12947
Возможности апиксабана в лечении и профилактике рецидивов онкоассоциированных тромбозов
^ О.В. Сомонова, А.Л. Елизарова
ФГБУ"Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина"Минздрава России, Москва
Тромбоэмболические осложнения у онкологических больных занимают одно из лидирующих мест среди причин смерти, встречаясь в 4—7 раз чаще, чем у пациентов с другими заболеваниями. До недавнего времени для лечения и вторичной профилактики тромбоэмболи-ческих осложнений у пациентов с онкологической патологией применяли низкомолекулярные гепарины (НМГ). Однако в реальной клинической практике НМГ для лечения тромбозов получали лишь около половины пациентов со злокачественными новообразованиями. В последнее время в лечении и профилактике рецидивов онкоассоциированных тромбозов активно применяют пероральные препараты из группы прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК). Наиболее перспективным препаратом в этой группе является апиксабан. В ряде крупных рандомизированных исследований был продемонстрирован благоприятный профиль эффективности и безопасности терапии апиксабаном у онкологических больных, включая пациентов с опухолями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Кроме того, в ме-таанализе результатов исследований, проведенных в реальной клинической практике и включавших пациентов с тромбозом глубоких вен/тромбоэмболией легочной артерии, было выявлено, что применение апиксабана связано с более низким риском повторных венозных тромбоэмболий и больших кровотечений в сравнении со стандартным лечением. Положительные результаты исследований нашли свое отражение в отечественных и зарубежных рекомендациях по лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). В руководстве АССР (American College of Chest Physicians — Американская коллегия специалистов в области торакальной медицины) (CHEST) 2021 г. рекомендовано отдавать предпочтение ингибиторам фактора Ха перед НМГ для начальной и основной терапии у пациентов с онкоассоциированным тромбозом. При этом апиксабан или НМГ могут быть предпочтительной опцией у пациентов с полостным раком ЖКТ В рекомендациях RUSSCO (Российское общество клинической онкологии) 2022 г. указано, что для лечения онкологических пациентов c тромбоэмболическими осложнениями следует применять ПОАК в качестве стандарта терапии в тех случаях, когда эти препараты могут быть назначены с первых дней лечения. Назначение апиксабана — наиболее эффективного и безопасного ингибитора фактора Ха — можно рассматривать в качестве доступного и эффективного способа лечения и профилактики рецидивов ВТЭО, улучшения качества и увеличения продолжительности жизни онкологических пациентов.
Ключевые слова: онкологические больные, тромбоэмболические осложнения, прямые оральные антикоагулянты, апиксабан.
Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) — широко распространенное и потенциально смертельное заболевание, являющееся
Контактная информация: Сомонова Оксана Васильевна, somonova@mail.ru
причиной более 3 млн. смертей в год во всем мире [1, 2]. Среди связанных с ВТЭ факторов, таких как ожирение, гормональная терапия, длительная иммобилизация, особую роль играют онкологические забо-
левания. Тромбоэмболические осложнения, в том числе тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), у онкологических больных встречаются в 4—7 раз чаще в сравнении с пациентами с другими заболеваниями и занимают одно из ведущих мест среди причин смерти. На аутопсии признаки тромбоэмболиче-ских осложнений обнаруживаются у 50% онкологических пациентов: ТЭЛА служит причиной смерти 15% больных, а у всех прочих — опасным фоном для других смертельных осложнений [3, 4].
В то же время среди всех пациентов с первично выявленным неспровоцированным эпизодом венозного тромбоза у 4—12% больных в ходе лечения венозного тромбо-эмболического осложнения (ВТЭО) обнаруживается рак [5].
Процесс тромбообразования у пациентов со злокачественными новообразованиями отличается от такового у неонкологических больных. Опухолевые клетки выделяют в кровоток тканевый фактор, участвующий как в прогрессировании онкологического заболевания, так и в формировании ВТЭ. Тканевый фактор активирует внешний путь свертывания крови, что приводит к активации фактора X и, следовательно, к синтезу фибрина и активации тромбоцитов. Некоторые опухолевые клетки помимо тканевого фактора также могут продуцировать другие вещества, непосредственно стимулирующие фактор Ха. Высвобождение цитокинов (фактора некроза опухоли, интерлейкина-1, фактора роста эндотелия сосудов) из опухолевых клеток способствует повышению прокоагулянт-ных свойств сосудистой стенки и неоан-гиогенезу. Опухолевые клетки синтезируют РА1-1 (ингибитор-1 активатора плазмино-гена), ингибирующий фибринолитическую систему [6]. Эти нарушения системы гемостаза лежат в основе формирования онко-ассоциированных тромбозов.
К настоящему времени доказана тесная взаимосвязь между биологическими особенностями опухолей и риском развития
ВТЭО. Постоянная активация системы свертывания крови служит показателем агрессивности опухолевого процесса и низкой выживаемости онкологических пациентов [7, 8]. Так, диагноз ВТЭ был значимым предиктором снижения выживаемости в течение 1-го года для всех типов опухолей (отношение рисков (ОР) 1,6—4,2; Р < 0,01) [9].
Длительная иммобилизация в процессе оперативного вмешательства и выброс тканевого тромбопластина в кровоток при иссечении тканей дополнительно значимо активируют систему свертывания крови у больных со злокачественными новообразованиями. Риск фатальной ТЭЛА у онкологических больных в послеоперационном периоде повышен в 3 раза и сохраняется в течение длительного времени после операции [10]. Таким образом, хирургическое вмешательство является дополнительным фактором риска развития тромбоэмболи-ческих осложнений.
К настоящему времени накоплено значительное количество сообщений об увеличении частоты тромбоэмболических осложнений не только при хирургическом лечении, но и при использовании различных схем лекарственной противоопухолевой терапии, а также таргетных препаратов, воздействующих на специфические молекулы в опухолевых клетках. Повышенный риск ВТЭО связан с применением селективных модуляторов рецепторов эстрогенов (тамоксифен, ралоксифен) у онкологических больных, имеющих положительный статус эстрогеновых рецепторов [11, 12]. Доказан высокий риск развития ВТЭО у пациентов, получающих противоопухолевые лекарственные препараты, производные платины, средства на основе таксанов и даже иммунотерапию [13, 14]. Ежегодное число случаев возникновения ВТЭО у онкологических пациентов, получающих химиотерапию, оценивается в пределах 11%. Риск развития ВТЭО в зависимости от класса и комбинации назначаемых химио-
Онкоассоцннпованные тромбозы
терапевтических препаратов может увеличиваться до 15—20% [15, 16].
Онкологические больные относятся к группе высокого риска развития тромботи-ческих осложнений. Тромбоэмболические осложнения нередко являются причиной госпитализации онкологических больных, снижения эффективности терапии и даже прекращения лечения. Кроме того, уменьшение выживаемости пациентов с тромбозами связано с развитием смертельной ТЭЛА, более агрессивным течением опухолевого процесса, ухудшением качества жизни больных [7, 17].
Диагноз венозного тромбоза служит основанием для назначения антикоагу-лянтной терапии. До недавнего времени, согласно международным клиническим рекомендациям (АССР (American College of Chest Physicians — Американская коллегия специалистов в области торакальной медицины) (CHEST), 2016 г.; BCSH (British Committee for Standards in Haematology — Британский комитет по стандартам в гематологии), 2015 г.), для лечения и вторичной профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с онкологической патологией требовалась терапия низкомолекулярными гепаринами (НМГ) [15, 18]. Тем не менее в реальной клинической практике лишь около половины пациентов со злокачественными новообразованиями получали НМГ для лечения тромбозов. По данным регистра GARFIELD VTE, для лечения ВТЭО у пациентов с активным раком в 44% случаев использовались пероральные антикоагулянты [19].
В последнее время активно применяются пероральные препараты с узконаправленным механизмом действия и длительным терапевтическим эффектом из группы прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) — прямой ингибитор II фактора (дабигатран) и ингибиторы фактора Ха свертывания крови (ривароксабан, апикса-бан, эдоксабан) [20, 21].
Наиболее перспективными препаратами в этой группе являются высокоселектив-
ные ингибиторы фактора Ха свертывания крови, в том числе апиксабан. К настоящему времени проведено несколько крупных рандомизированных исследований по изучению эффективности и безопасности применения апиксабана для лечения и вторичной профилактики тромботических осложнений, в частности у онкологических больных.
Интересным представляется исследование AMPLIFY, в котором изучался апиксабан в лечении острой ВТЭ (n = 5395). Больные были рандомизированы в 2 группы: пациенты одной группы (n = 2691) получали апиксабан (10 мг 2 раза в день в течение 7 дней, затем по 5 мг 2 раза в сутки в течение 6 мес); пациенты другой группы (n = 2704) получали так называемую стандартную терапию, которая включала эноксапарин натрия (1 мг/кг каждые 12 ч в течение не менее 5 дней), затем антагонисты витамина K, прием которых начинали одновременно с эноксапарином натрия и продолжали в течение 6 мес (под контролем международного нормализованного отношения от 2 до 3). Результаты исследования AMPLIFY показали, что лечение апиксабаном было столь же эффективным в предотвращении рецидива ВТЭ или смерти, связанной с ВТЭ, как и стандартная терапия. При оценке безопасности было установлено, что применение апиксабана привело к статистически значимому снижению риска большого кровотечения (БК) и БК + клинически значимое небольшое кровотечение по сравнению со стандартной терапией (эноксапарин/варфарин) у пациентов с острыми ТГВ/ТЭЛА [22].
На основании данных исследования AMPLIFY G. Agnelli et al. провели анализ подгрупп для сравнения эффективности и безопасности апиксабана со стандартной терапией в лечении ВТЭ у онкологических больных. Из 5395 пациентов, рандомизированных в исследование AMPLIFY, у 169 (3,1%) имел место диагноз активного рака, у 365 (6,8%) — рак в анамнезе. Результаты лечения апиксабаном по сравнению с
эноксапарином/варфарином у онкологических пациентов были сходными со всей популяцией исследования AMPLIFY [23].
Согласно данным реальной клинической практики (ретроспективное исследование баз данных страховых компаний; n = 35 756), апиксабан превзошел стандартную терапию (НМГ/варфарин) как по эффективности, так и по безопасности в лечении и профилактике рецидивов ВТЭО [24].
Проведенные исследования показали, что апиксабан может быть разумной альтернативой антагонистам витамина K в лечении онкоассоциированного тромбоза, что убедительно подтверждало необходимость проведения исследования по сравнению апиксабана с НМГ в лечении ВТЭО у онкологических больных.
В 2019 г. было опубликовано первое рандомизированное открытое исследование ADAM VTE, в котором сравнивалось применение апиксабана и далтепарина натрия для лечения острого ВТЭО у пациентов с активным раком [25]. В исследование было включено 300 больных, которых разделили на 2 группы по 150 пациентов в каждой; в первичный анализ вошло 287 пациентов — 145 в группе апиксабана и 142 в группе далтепарина. Первичной конечной точкой было БК, вторичной конечной точкой — любой рецидив тромбоэмболиче-ского осложнения и комбинация БК или клинически значимого небольшого кровотечения. При оценке первичной конечной точки было установлено отсутствие БК в группе апиксабана — 0 из 145 пациентов в сравнении с 2 (1,4%) из 142 пациентов в группе далтепарина. При оценке вторичной конечной точки БК или клинически значимое небольшое кровотечение возникало у 9 пациентов (6%) в каждой группе, частота рецидивов тромбоэмболических осложнений была значительно ниже в группе апиксабана в сравнении с группой далтепарина (0,7 против 6,3%). В исследовании также оценивалось влияние анти-коагулянтной терапии на качество жизни пациентов с заполнением ежемесячного
модифицированного опросника. Пациенты в группе далтепарина в 3 раза чаще отказывались от терапии, чем пациенты в группе апиксабана, что свидетельствует о хорошей приверженности лечению у пациентов, получавших апиксабан. Несмотря на то что заметными ограничениями исследования ADAM VTE являлись небольшой размер выборки и открытый дизайн, полученные в нем результаты показали, что апиксабан может быть эффективной альтернативой далтепарину натрия в лечении онкоассоциированного тромбоза. Это исследование заложило основу для более масштабного изучения применения апи-ксабана в лечении и вторичной профилактике онкоассоциированных тромбозов.
Открытое рандомизированное клиническое исследование Caravaggio включало 1170 пациентов с ВТЭО на фоне активного онкологического заболевания или его наличия в анамнезе. Основной целью исследования было подтверждение неменьшей эффективности апиксабана в сравнении с далтепарином в лечении онкоассоцииро-ванных тромбозов. Пациенты с активным раком, у которых недавно было диагностировано клинически выраженное (симп-томное) или случайно выявленное ВТЭО, получали апиксабан или далтепарин в течение 6 мес. Результаты рандомизированного исследования Caravaggio показали, что пероральная форма апиксабана не уступает подкожным инъекциям далтепа-рина в лечении ВТЭО у онкологических больных. Эта закономерность сохранялась и при анализе отдельных групп больных [26]. В первую очередь были изучены клинические характеристики и исходы у онкологических пациентов с симптомным и случайно выявленным ВТЭО. У 20% пациентов, включенных в подгрупповой анализ, имелось случайно выявленное ВТЭО; чаще всего это были пациенты с колоректаль-ным раком. Из этих пациентов рецидив ВТЭО отмечен у 4,3% и БК - у 5,2%. У 80% пациентов было клинически выраженное ВТЭО; чаще всего у них имелось в анамнезе
Онкоассоцннпованные тромбозы
онкогематологическое заболевание. Рецидив ВТЭО в этой группе возник у 7,4% пациентов и БК — у 3,6% [27]. Таким образом, пациенты со случайно выявленным ВТЭО поступали в стационар с другими клиническими признаками, имели более низкую частоту рецидива ВТЭО и более высокую частоту БК.
Важным результатом исследования Caravaggio было то, что частота серьезных геморрагических осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) оказалась сопоставимой в группах апиксабана и далтепарина (1,7 и 1,9% соответственно; р > 0,05). Локализация БК, тяжесть кровотечений и их распределение в зависимости от типа опухоли были схожими между двумя группами. Большинство БК были желудочно-кишечными — 50% всех БК в группе апиксабана и 43,5% всех БК в группе далтепарина. Следует отметить, что БК не возникало у пациентов с резекцией верхних отделов ЖКТ или с колоректальным раком. На основании проведенного субанализа был сделан вывод о том, что наличие опухоли ЖКТ не увеличивало риск кровотечений при применении апиксабана. Следовательно, апиксабан является безопасной альтернативой НМГ в лечении пациентов с онкоассоциированным тромбозом [26].
Кроме того, в исследовании Caravaggio изучались эффективность и безопасность апиксабана в сравнении с далтепарином у пациентов с онкоассоциированным тромбозом при сочетанном применении с противоопухолевой терапией. Было установлено, что одновременное введение с апиксабаном или далтепарином противоопухолевых препаратов не влияло на риск рецидива ВТЭО или БК у онкологических пациентов. Подгрупповой анализ исследования Caravaggio, в котором изучалось взаимодействие между апиксабаном и противоопухолевой терапией, включавшей индукторы или ингибиторы Р-гликопротеина и/или СУР3А4 (согласно протоколу, за исключением мощных ингибиторов или индукторов цитохрома Р450 3А4 и Р-глико-
протеина), продемонстрировал отсутствие взаимодействия между апиксабаном и этими агентами с точки зрения клинических исходов (рецидив ВТЭО, БК, смерть от всех причин, безрецидивная выживаемость) [28].
В исследовании Caravaggio изучалась частота рецидивов ВТЭО и БК, а также относительная эффективность и безопасность 6-месячного лечения пероральным апиксабаном или подкожным далтепари-ном у пациентов с раком различной локализации. Согласно полученным данным, рецидивы ВТЭО и БК чаще наблюдались у пациентов с опухолями репродуктивной системы и ЖКТ, чем при других локализациях опухоли. Не было отмечено значимой разницы в риске рецидива ВТЭО или БК у пациентов, получавших апиксабан, по сравнению с пациентами, получавшими далтепарин, при различных локализациях опухоли [29].
Был проведен подгрупповой анализ, в котором оценивали влияние хронической болезни почек на риск кровотечения и частоту рецидива тромбоза у онкологических больных, получавших ПОАК по поводу ВТЭО. Результаты мультипараметрическо-го анализа, явившегося основой данного анализа, свидетельствовали об отсутствии связи между изменением функции почек со временем и БК или рецидивирующими ВТЭО [30]. Результаты исследования Caravaggio позволили расширить круг онкологических пациентов с тромбозами, которым может потребоваться лечение апи-ксабаном, включая пациентов с опухолями ЖКТ.
Для получения более убедительных доказательств по поводу применения апи-ксабана в терапии онкоассоциированных тромбозов рядом исследователей были проведены метаанализы с использованием специального программного обеспечения. В одном из метаанализов были представлены результаты 4 рандомизированных клинических исследований по применению апиксабана в лечении онко-
ассоциированных тромбозов: ADAM VTE, данные анализа подгруппы пациентов со злокачественными новообразованиями в AMPLIFY, Caravaggio и исследования M.E. Mokadem et al. [31]. По результатам метаанализа, у онкологических больных с ВТЭО апиксабан оказался статистически значимо эффективнее активного контроля в отношении снижения риска рецидивов ВТЭО (ОР 0,59; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,40-0,86; р = 0,006). Статистически значимых различий между апиксаба-ном и активным контролем в отношении риска БК выявлено не было (ОР 0,79; 95% ДИ 0,48-1,30; р = 0,35), хотя количественно их было меньше при терапии ПОАК в сравнении с НМГ или антагонистами витамина K. Не было выявлено различий между группами и по вторичным точкам: риску БК + клинически значимые небольшие кровотечения (ОР 0,94; 95% ДИ 0,56-1,57), а также риску общей смертности (OP 0,96; 95% ДИ 0,80-1,16), включая ТЭЛА и онкологические причины [32].
В 2022 г. был представлен метаанализ 65 исследований, проведенных в реальной клинической практике и включавших пациентов с ТГВ/ТЭЛА [33]. По результатам метаанализа, применение апиксабана было связано с более низким риском повторных ВТЭ (OP 0,83; 95% ДИ 0,73-0,93) и БК (OP 0,76; 95% ДИ 0,68-0,85) в сравнении со стандартным лечением.
При этом длительность лечения онкоас-социированного тромбоза должна составлять не менее 3 мес, а согласно последним международным рекомендациям - 6 мес [5, 15, 20, 21].
Рецидивы ВТЭО у пациентов со злокачественными новообразованиями возникают до 9 раз чаще, чем у пациентов с другими патологиями, причем эти рецидивы связаны с повышением риска смерти в 3 раза [34]. Через 6 мес лечения ВТЭО у онкологических больных риск рецидива снижался с 60 до 7% (регистр RIETE) [35]. При прекращении лечения сохраняется остаточный риск рецидива ВТЭО. По данным
С. Kearon et al., риск рецидива зависит от типа ВТЭО, при постоянно сохраняющихся факторах риска (онкология) он составляет 20% ежегодно [36].
Решение о продлении терапии свыше 6 мес следует принимать индивидуально, с учетом проводимого лекарственного лечения, наличия дополнительных факторов риска развития тромботических осложнений при низком риске кровотечения. Основанием для продления антикоагулянт-ной терапии являются активный рак и высокий риск рецидива ВТЭО [18, 20, 37].
В двойном слепом плацебоконтроли-руемом исследовании AMPLIFY-EXT (n = 2482) изучали возможности продленной профилактики с применением апи-ксабана в течение 12 мес. Использовали 2 дозы антикоагулянта - стандартную (5 мг 2 раза в сутки) и сниженную (2,5 мг 2 раза в сутки). По результатам исследования, обе дозы апиксабана статистически значимо предотвращали рецидив ВТЭ или смерть, связанную с ВТЭ, в сравнении с плацебо; также обе дозы апиксабана не приводили к увеличению частоты всех видов кровотечений при продленной профилактике ВТЭО. Полученные данные подтвердили возможность использования апиксабана для пролонгированного лечения онкоассоцииро-ванного тромбоза [38].
Положительные результаты клинических исследований и данные реальной клинической практики с учетом показателей эффективности и безопасности апиксаба-на отражены в отечественных и зарубежных рекомендациях по лечению и профилактике ВТЭО. Так, в рекомендациях ASH (American Society of Hematology — Американское общество гематологов) 2021 г. не только подчеркивается равнозначность применения ПОАК и НМГ в рамках инициальной терапии ВТЭО, но и утверждается возможное преимущество ПОАК перед НМГ в рамках длительной терапии [39].
Во второй редакции рекомендаций АССР (CHEST) 2021 г. предпочтение отдается ингибиторам фактора Ха (апиксабан,
Онкоассоцннпованные тромбозы
эдоксабан, ривароксабан) перед НМГ для начальной и основной терапии у пациентов с онкоассоциированным тромбозом. При этом апиксабан или НМГ могут быть предпочтительными у пациентов с полостным раком ЖКТ [40].
В рекомендациях NCCN (National Comprehensive Cancer Network — Национальная комплексная онкологическая сеть) ПОАК рассматриваются в качестве одного из вариантов терапии у пациентов с активным злокачественным новообразованием и подтвержденными проксимальным ТГВ и ТЭЛА. В одном из положений рекомендаций NCCN 2022 г. указывается, что апи-ксабан может быть безопасней эдоксабана и ривароксабана у пациентов с поражением желудка или пищевода/желудка [41].
В рекомендациях RUSSCO (Российское общество клинической онкологии) для лечения онкологических пациентов c тром-боэмболическими осложнениями ПОАК названы стандартом терапии в тех случаях, когда эти препараты могут быть назначены
с первых дней лечения. Апиксабан рекомендуется в стандартном дозовом режиме: 10 мг 2 раза в сутки первые 7 дней, затем 5 мг 2 раза в сутки 6 мес, а для длительной профилактики рецидивов — 2,5 мг 2 раза в сутки [42].
Таким образом, по сравнению с традиционной схемой лечения ВТЭО (НМГ с переходом на варфарин) ПОАК более удобны на практике, так как не требуют подбора дозы, лабораторного контроля и лишены всех недостатков парентерального введения. Назначение апиксабана — наиболее эффективного и безопасного ингибитора фактора Ха — можно рассматривать в качестве доступного и эффективного способа лечения и профилактики рецидивов ВТЭО, улучшения качества и увеличения продолжительности жизни онкологических пациентов.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Abilities of Apixaban in Treatment and Prevention of Recurrent Cancer-associated Thrombosis O.V. Somonova and A.L. Elizarova
Thromboembolic complications in cancer patients are one of the leading causes of death. Their incidence is 4—7 times higher than in patients with other disorders. Until recently low-molecular-weight heparins (LMWHs) have been used for treatment and secondary prevention of thromboembolic complications in patients with cancer. However, LMWH was prescribed to only a half of patients with malignancy for treatment of thrombosis in real clinical practice. Lately direct oral anticoagulants (DOACs) have been actively used in treatment and prevention of recurrent cancer-associated thrombosis. Apixaban is the most perspective drug of this group. A number of large randomized trials demonstrated a favorable efficacy and safety profile of apixaban treatment for patients with cancer, including those with gastrointestinal tract (GIT) tumors. Moreover, a meta-analysis of study results conducted in real clinical practice and including patients with deep vein thrombosis or pulmonary embolism showed that the application of apixaban was associated with lower risk of recurrent venous thromboembolism and major hemorrhage compared to standard treatment. Positive results of trials have been reflected in Russian and international guidelines on treatment and prevention of venous thromboembolic complications (VTCs). According to CHEST 2021 guideline of American College of Chest Physicians, it is recommended to prefer factor Xa inhibitors over LMWHs for primary and main therapy in patients with cancer-associated thrombosis. In this case apixaban or LMWH might be a preferable treatment option for patients with luminal GIT cancer. RUSSCO 2022 (Russian Society of Clinical Oncology) guidelines suggest using DOACs as standard therapy for cancer patients with thromboembolic complications if available from the first days of treatment. The prescription of apixaban as the most effective and safe factor Xa inhibitor can be considered as an affordable and efficient method for treatment and prevention of recurrent VTCs, improvement of life quality, and increase of lifespan in cancer patients. Key words: cancer patients, thromboembolic complications, direct oral anticoagulants, apixaban.
