Антикоагулянтная терапия в условиях особых рисков тромбозов и кровотечений у онкологических больных Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

DOI: 10.24412/2076-4189-2022-12699 Актуальные ВОПрОСЫ КарДИОЛОГИИ

Антикоагулянтная терапия в условиях особых рисков тромбозов и кровотечений у онкологических больных

Е.И. Емелина, Г.Е. Гендлин, И.Г. Никитин

Количество онкологических больных, которым необходимы консультации и/или наблюдение кардиолога, всё возрастает. Высокую угрозу летальности представляют возникающие у онкологических больных тромбозы и эмболии. Важной причиной повышенной частоты эмболий при онкологических заболеваниях является фибрилляция предсердий. Венозная тромбоэмболия, включая повторные тромбоэмболические события на фоне проводимой антикоагулянтной терапии, служит частой причиной смерти у онкологических больных. Оценка безопасности антикоагулянтной терапии у онкологических пациентов довольно сложная, поскольку это очень разнородная по активности, локализации онкологического процесса, течению заболевания и применяемому противоопухолевому лечению группа. В статье разбирается тактика применения антикоагулянтов у онкологических больных, сложности управления коагуляцией и риском фатальных кровотечений с учетом результатов исследований ARISTOTLE и Caravaggio. Приводятся сведения о взаимодействии противоопухолевых препаратов с антикоагулянтами. Наиболее обширная доказательная база накоплена в отношении использования апиксабана у пациентов с рак-ассоциированной венозной тромбоэмболией, а также у онкологических пациентов с фибрилляцией предсердий.

Ключевые слова: онкологические больные, фибрилляция предсердий, венозная тромбоэмболия, риск тромбозов, риск кровотечений, прямые оральные антикоагулянты, апиксабан.

Последние годы связаны с выдающимися достижениями в лечении злокачественных новообразований. В результате применения современных противоопухолевых препаратов 5-летняя выживаемость некоторых онкологических больных увеличилась в 1,5-2 раза и более [1]. В то же время оказалось, что часть пациентов, вылеченных или достигших ремиссии онкологического заболевания, умирают по другим причинам. В настоящее время стало ясно, что смертность онкологических пациентов часто не связана со специфическим процессом, а является результатом имеющихся у этих больных заболеваний сердца, обычных для общей популяции, а также возникающих вследствие современной высокоэффективной терапии, применяемой в онкологии, нежелательным эффектом которой является токсическое воздействие на сердце и сосуды. В целом, сердечно-сосудистые осложнения противоопухолевой терапии можно разделить на 9 основных категорий [2]:

• дисфункция миокарда и сердечная недостаточность;

• ишемическая болезнь сердца;

• пороки клапанов;

Кафедра госпитальной терапии им. акад. Г.И. Сторожа-кова лечебного факультета ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Минздрава России, Москва. Елена Ивановна Емелина - канд. мед. наук, доцент. Геннадий Ефимович Гендлин - докт. мед. наук, профессор.

Игорь Геннадьевич Никитин - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой.

Контактная информация: Емелина Елена Ивановна, eei1210@mail.ru

• аритмии, особенно вызванные препаратами, удлиняющими интервал QT;

• артериальная гипертония;

• тромбозы и эмболии;

• заболевания периферических сосудов и инсульт;

• легочная гипертензия;

• перикардиальные осложнения.

Таким образом, с каждым годом становится всё больше онкологических больных, которым необходимы консультации и/или постоянное наблюдение кардиолога. Рекомендации для кардиологов и терапевтов, которые сталкиваются с этими проблемами, не могут быть представлены в одной статье и сконцентрированы в "Согласованном мнении российских экспертов по профилактике, диагностике и лечению сердечно-сосудистой токсичности противоопухолевой терапии" [3].

Высокую угрозу летальности представляют возникающие у онкологических больных тромбозы и эмболии. Кардиологу и терапевту следует учитывать, что венозные тромбозы у больных с онкологическими заболеваниями часто протекают какое-то время бессимптомно, но нередко приводят к тромбоэмболии легочной артерии. Наличие активной опухоли воздействует практически на каждый компонент триады Вирхова: венозный застой возникает при сдавлении вены опухолью, прорастании ее в просвет вены, при малоподвижности больного, повреждении опухолью эндотелия, при повышении прокоагулянтной активности опухоли [4].

Важной причиной увеличения риска эмболий при онкологических заболеваниях является фибрилляция предсердий (ФП). Интересно, что гораздо чаще ФП встречается

А-

Таблица 1. Противоопухолевые препараты, способные провоцировать ФП

у онкологических больных, чем у пациентов, не имеющих злокачественного новообразования (отношение шансов 1,19; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,02-1,38). Показано, что общая распространенность ФП у онкологических пациентов составляет примерно 14,1%. Возможно, это объясняется некоторыми общими факторами риска, характерными для обоих состояний: пожилым возрастом, ожирением, наличием диабета и курением [5].

Более того, недавние исследования показали, что за 2 года совокупная частота тромбоэмболий и кровотечений у пациентов с недавно выявленной злокачественной опухолью и ФП по сравнению с пациентами с ФП без онкологического заболевания была выше при всех значениях показателей шкалы CHA2DS2-VASc. Авторы считают, что показатель шкалы CHA2DS2-VASc следует использовать с осторожностью у пациентов с недавно диагностированным раком и ФП [6]. Более того, в 2022 г было опубликовано исследование, в котором была объективизирована необходимость создания новой шкалы риска инсульта и эмболий при ФП, где одним из значимых компонентов будет наличие у больного рака легких, молочной железы, толстой кишки и простаты (авторы назвали шкалу CCHA2DS2-VASc) [7].

Количество онкологических пациентов с ФП в последнее время значительно увеличилось. Это определяется

в первую очередь тем, что указанный вариант нарушений ритма способны провоцировать многие противоопухолевые препараты, включая таргетные, а также средства, применяемые для иммунотерапии (табл. 1) [8].

Европейский совет по кардиоонкологии обращает внимание кардиологов на серьезность возникшей проблемы в связи со сложностями применения антикоагулянтов у онкологических больных с ФП [9]. В 2019 г было опубликовано позиционное письмо экспертов с рекомендациями в настоящее время использовать для оценки риска кардио-эмболического инсульта у онкологических пациентов шкалу CHA2DS2-VASc, для оценки риска кровотечений - шкалу HAS-BLED [8].

Оценка безопасности антикоагулянтной терапии у онкологических пациентов довольно сложная, поскольку это очень разнородная группа - пациенты с разной активностью опухоли, различной локализацией онкологического процесса и течением заболевания, а также совершенно разным противоопухолевым лечением. Риски тромбозов и кровотечений у этих пациентов зависят от многих факторов. Основные опасения применения антикоагулянтов у онкологических больных связаны со сложно управляемой коагуляцией и риском фатальных кровотечений. Самый высокий риск геморрагий - у пациентов с распадающейся опухолью, внутричерепными метастазами, а также с тяжелой тромбоцитопенией. Однако существует и множество других факторов, провоцирующих кровотечения у онкологических больных. Наиболее значимы в отношении геморрагических проявлений массивные распадающиеся опухолевые конгломераты любой локализации, опухоли головы и шеи, имеющие выраженную васкуляризацию, опухоли центральной нервной системы, опасность аррозивного кровотечения, а также коагулопатии, которые могут развиваться в том числе на фоне применяемой противоопухолевой терапии [10].

Многие противоопухолевые препараты способны увеличивать риск кровотечений. Среди них алкалоиды барвинка, алкилирующие агенты, моноклональные антитела (афлиберцепт, бевацизумаб, рамуцирумаб, трастузумаб эмтанзин), антиэстрогены, антиметаболиты (пентостатин), антрациклины, блеомицин, камптотецины, карфилзомиб, эпиподофиллотоксины, ибрутиниб, ингибиторы BCR-ABL, BRAF и VEGF/VEGFR (VEGF - vascular endothelial growth factor (фактор роста эндотелия сосудов), VEGFR - vascular endothelial growth factor receptor (рецептор фактора роста эндотелия сосудов)), интерлейкины, L-аспарагиназа, рук-солитиниб, таксаны, темозоломид, циклофосфамид, ифос-фамид, мегестрол, тамоксифен [8]. Таким образом, оценка риска кровотечений у онкологических пациентов должна быть многофакторной, обязательно с учетом проводимой противоопухолевой терапии.

Тромбоцитопения, нередко возникающая у онкологических больных, также вызывает вопросы о возможности

Наиболее часто применяемые противоопухолевые препараты, провоцирующие ФП

Алкилирующие препараты: цисплатин, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан

Антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона: дегареликс

Антрациклины: доксорубицин, митоксантрон

Моноклональные антитела: алемтузумаб, обинутузумаб, ритуксимаб и др.

Антиметаболиты: азатиоприн, капецитабин, гемцитабин и др.

Ингибиторы ароматазы

Ингибиторы BCR-ABL-тирозинкиназы: дазатиниб

Ингибиторы HER2: трастузумаб

Ингибиторы гистоновых деацетилаз: вориностат

Ингибиторы протеасом: бортезомиб

Ингибиторы протеинкиназы: ибрутиниб (ингибитор тирозинкиназы Брутона)

Ингибиторы биосинтеза андрогенов: абиратерон

Ингибиторы топоизомеразы II типа: амсакрин, этопозид

Ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов: бевацизумаб

Интерфероны

Интерлейкин-2

Таксаны: доцетаксел, паклитаксел

Обозначения: HER2 - human epidermal growth factor receptor 2 (рецептор эпидермального фактора роста человека 2-го типа).

Применение антикоагулянтов на фоне тромбоцитопении у онкологических больных [8]. АВК - антагонисты витамина K, МНО -международное нормализованное отношение, НМГ - низкомолекулярные гепарины, ПОАК - прямые оральные антикоагулянты.

проведения или продолжения антикоагулянтной терапии. Известно, что низкий уровень тромбоцитов увеличивает риск кровотечений, но не ликвидирует риск тромбозов и эмболий у таких пациентов. В рекомендациях 2019 г предлагается алгоритм применения антикоагулянтов у онкологических больных с ФП и тромбоцитопенией (рисунок).

У многих онкологических пациентов довольно высок риск тромбозов, однако создать универсальную шкалу для оценки этого риска крайне сложно. При активном онкологическом заболевании значительно увеличивается риск тромбообразования, связанный с выбросом прокоагулян-тов и воспалительных цитокинов. Особенно высок риск тромбоза у онкогематологических больных, в основном у пациентов с лимфомами и множественной миеломой, у больных раком легкого, а также у пациентов с раком поджелудочной железы, кишечника, желудка, пищевода [11].

Кроме того, многие противоопухолевые препараты увеличивают не только риск кровотечений, но и риск венозного тромбоза. Наиболее часто - препараты платины: цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин; антрациклины: доксорубицин; антагонисты пиримидина: тамоксифен; иммуномодуляторы: талидомид, леналидомид, помали-домид; антитела к EGFR (epidermal growth factor receptor -трансмембранный рецептор эпидермального фактора роста): цетуксимаб, панитумумаб, нецитумумаб; ингибиторы BCR-ABL-тирозинкиназы II и III поколений: дазатиниб, нилотиниб, понатиниб; ингибиторы циклинзависимой ки-назы: палбоциклиб, абемациклиб, рибоциклиб [12].

Среди механизмов потенцирования протромботиче-ской активности противоопухолевыми препаратами указываются снижение активности физиологических антикоагулянтов, активация тромбоцитов, индукция активности тканевого фактора эндотелия и моноцитов. Многие противоопухолевые препараты обладают цитотоксичностью по отношению к эндотелиальным клеткам, что приводит к активации и дисфункции эндотелия, который в норме обладает антикоагулянтной активностью [11, 12].

Очень важен опыт применения различных антикоагулянтов именно у онкологических больных с ФП. В течение длительного времени для профилактики тромбозов и эмболий у больных злокачественными заболеваниями рекомендовались низкомолекулярные гепарины (НМГ), в то время как безопасность прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) ставилась под сомнение [13].

Тем не менее удобство применения, эффективность и безопасность новых антикоагулянтов в области профилактики эмболий при ФП к настоящему времени доказаны во многих исследованиях. В одном из таких крупных исследований, ARISTOTLE, было установлено, что за 1,8 года применения у 1000 пациентов апиксабан в сравнении с варфарином предотвращал развитие 6 инсультов, 15 больших кровотечений и 8 смертей, снижая риск инсультов на 21% (р = 0,01), больших кровотечений - на 31% (р < 0,001) и смертность - на 11% (р = 0,047). Было отмечено, что у пациентов с ФП и, по крайней мере, 1 фактором риска инсульта по шкале CHA2DS2-VASc апиксабан эффективнее предотвращает инсульты, вызывает меньше больших кровотечений и снижает общую смертность в сравнении с варфарином [14]. В исследовании ARISTOTLE было достаточно много больных с ФП и онкологическими заболеваниями, чтобы провести субанализ данных 1236 пациентов (6,8%), из которых у 12,7% имелась активная опухоль, а у 87,3% -отдаленные последствия ее лечения. В результате у пациентов со злокачественными новообразованиями были продемонстрированы сопоставимо высокие эффективность и безопасность апиксабана и варфарина, как и в общей популяции [15].

В последние годы было опубликовано несколько работ о применении антикоагулянтов у онкологических больных с ФП. Одно из проведенных исследований включало анализ базы данных 6075 онкологических больных с ФП (средний возраст 74 года), у которых применялись различные антикоагулянты, как прямые, так и витамин-К-зависимые. Проводилось сравнение эффективности и безопасности всех применяемых ПОАК (ривароксабана, апиксабана,

А-

Таблица 2. Сравнительные данные по применению антикоагулянтов у онкологических пациентов с ФП (по [16])

Количество Количество Количество

событий, п событий, п событий, п

События риваро-ксабан (П = 2808) варфарин (П = 5673) Отношение рисков (95% ДИ) р дабигатран (П = 2189) варфарин (П = 8339) Отношение рисков (95% ДИ) р апиксабан (П = 1078) варфарин (П = 2775) Отношение рисков (95% ДИ) р

Ишемические 16 59 0,74 (0,40-1,39) 0,35 26 127 0,89 (0,56-1,42) 0,63 4 18 0,71 (0,19-2,60) 0,60

инсульты

Тяжелые 68 181 1,09 (0,79-1,50) 0,59 70 329 0,96 (0,72-1,27) 0,75 10 84 0,37 (0,17-0,79) 0,01

кровотечения

Таблица 3. Эффекты межлекарственного взаимодействия антикоагулянтов с наиболее широко применяемыми противоопухолевыми препаратами

Антикоагулянт Не рекомендуется совместное использование Осторожное совместное использование Не ожидается взаимодействия Антикоагулянт Не рекомендуется совместное использование Осторожное совместное использование Не ожидается взаимодействия

Апиксабан Абиратерон Акситиниб Бендамустин Дабигатран Абиратерон Акситиниб Винкристин

Апрепитант Циклоспорин Бусульфан Кризотиниб Дексаметазон Винорелбин

Кризотиниб Дексаметазон Кармустин Циклоспорин Нилотиниб Бендамустин

Доксорубицин Лапатиниб Хлорамбуцил Доксорубицин Понатиниб Бусульфан

Энзалутамид Нилотиниб Платина Энзалутамид Тамоксифен Кармустин

Иделалисиб Такролимус Дакарбазин Ибрутиниб Кризотиниб Циклофосфамид

Иматиниб Тамоксифен Ломустин Иматиниб Хлорамбуцил

Сунитиниб Паклитаксел Мелфалан Лапатиниб Дакарбазин

Вандетаниб Пазопаниб Прокарбазин Ленватиниб Ифосфамид

Винбластин Преднизон Темозоломид Сунитиниб Ломустин

Сиролимус Метотрексат Такролимус Мелфалан

Темсиролимус Блеомицин Вандетаниб Прокарбазин

Вемурафениб Даунорубицин Вемурафениб Темозоломид

Анастрозол Митомицин Винбластин Аденозин

Бикалутамид Митоксантрон Пиримидин

Циклофосфамид Алемтузумаб Бикалутамид

Дазатиниб Бевацизумаб Флутамид

Доцетаксел Брентуксимаб Блеомицин

Этопозид Цетуксимаб Даунорубицин

Идарубицин Ипилимумаб Идарубицин

Ифосфамид Ниволумаб Митомицин

Ломустин Ритуксимаб Митоксантрон

Винкристин Трастузумаб Алемтузумаб

Винорелбин Иринотекан Бевацизумаб

Ибритумомаб Топотекан Брентуксимаб

Нинтеданиб Эрлотиниб Цетуксимаб

Обинутузумаб Эверолимус Ипилимумаб

Флутамид Ниволумаб

Ибрутиниб Ритуксимаб

Летрозол Трастузумаб

Лейпролид Метотрексат

Ралоксифен Иринотекан

Топотекан

Анастрозол

Летрозол

Эверолимус

Сиролимус

Темсиролимус

Доцетаксел

Паклитаксел

Дазатиниб

Эрлотиниб

Этопозид

Лейпролид

Пазопаниб

Преднизон

Ралоксифен

Вемурафениб

Таблица 3. Окончание

Антикоагулянт Не рекомендуется совместное использование Осторожное совместное использование Не ожидается взаимодействия Антикоагулянт Противопоказаны к совместному применению Увеличивают эффект варфарина Уменьшают эффект варфарина

Риваро- Абиратерон Паклитаксел Бендамустин Варфарин Капецитабин Карбоплатин Меркаптопурин

ксабан Апрепитант Пазопаниб Бусульфан Этопозид Циклофосфамид Митотан

Кризотиниб Преднизон Кармустин Карбоплатин Цитарабин Нилотиниб

Доксорубицин Сиролимус Хлорамбуцил 5-Фторурацил Цисплатин

Энзалутамид Темсиролимус Платина Ифосфамид Дазатиниб

Иделалисиб Вемурафениб Дакарбазин Иматиниб Доксорубицин

Иматиниб Анастрозол Ломустин Паклитаксел Эрлотиниб

Сунитиниб Бикалутамид Мелфалан Тамоксифен Этопозид

Вандетаниб Циклофосфамид Прокарбазин Дабрафениб Гефитиниб

Винбластин Дазатиниб Темозоломид Ивосидениб Ибритумомаб

Доцетаксел Метотрексат Ибрутиниб Иматиниб

Этопозид Блеомицин Интерфероны

Идарубицин Даунорубицин Ипилимумаб

Ифосфамид Митомицин Иринотекан

Ломустин Митоксантрон Метотрексат

Винкристин Алемтузумаб Нинтеданиб

Винорелбин Бевацизумаб Обинутузумаб

Кризотиниб Брентуксимаб Прокарбазин

Иматиниб Цетуксимаб Регорафениб

Рибоциклиб Ипилимумаб Ромидепсин

Ниволумаб Рукапариб

Ритуксимаб Сорафениб

Трастузумаб Сунитиниб

Иринотекан Тегафур

Топотекан Тиотепа

Эрлотиниб Вориностат

Эверолимус

Флутамид

Ибрутиниб

Летрозол

Лейпролид

Понатиниб

Ралоксифен

дабигатрана) с варфарином. При средней продолжительности наблюдения 12 мес было показано, что ПОАК хорошо переносились онкологическими пациентами при сходной или более низкой частоте инсультов и кровотечений по сравнению с варфарином (табл. 2) [16].

Как видно из табл. 2, по данным представленного анализа, апиксабан имел более благоприятный профиль безопасности, чем варфарин.

Кроме того, интерес представляют 2 крупных исследования по изучению эффективности и безопасности различных антикоагулянтов, включавших более 10 000 онкологических больных с ФП. В одном из этих исследований ретроспективно изучены истории болезни 68 119 больных с ФП, в том числе 11 855 пациентов с онкологическими заболеваниями. В зависимости от наличия или отсутствия онкологического процесса при лечении варфарином риск острого нарушения мозгового кровообращения и тромбоэмболии легочной артерии составил 6,5 и 5,8% соответственно, при лечении ПОАК - 4,9 и 5,1% соответственно. Таким образом, статистически значимых различий в эффективности ПОАК и варфарина у онкологических больных по сравнению с пациентами, не имеющими онкологического заболевания,

не было. При оценке безопасности оказалось, что риск больших кровотечений несколько выше у онкологических пациентов, принимающих варфарин, - 5,4% против 4,3% ежегодных событий у пациентов без онкологического заболевания. При использовании ПОАК риск больших кровотечений составил 4,4% за год у онкологических пациентов против 3,1% у пациентов, не имеющих онкологического заболевания [17].

Ретроспективное исследование S. Shah et al. включало только онкологических пациентов с ФП, среди которых 6975 получали ПОАК, 10 021 - варфарин. Проводилось сравнение эффективности и безопасности отдельно риварокса-бана, апиксабана и дабигатрана с варфарином. Количество больших кровотечений, а также случаев венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и ишемического инсульта было наименьшим у онкологических пациентов, принимавших апиксабан, по сравнению с больными, получавшими варфарин [16].

Таким образом, по данным имеющихся исследований, отмечаются определенные преимущества апиксабана при использовании у онкологических пациентов. Однако проблема межлекарственного взаимодействия антикоагулянтов с противоопухолевыми препаратами становится всё

более сложной, и особенно остро она встает при долгосрочном противоопухолевом лечении.

К настоящему времени описаны эффекты межлекарственного взаимодействия антикоагулянтов с большинством применяемых противоопухолевых препаратов (табл. 3) [8, 18].

Перед назначением антикоагулянта онкологическому пациенту с ФП необходимо оценить эффекты межлекарственного взаимодействия с планируемыми к назначению или применяемыми противоопухолевыми препаратами и возможность их совместного применения.

Венозная тромбоэмболия, включая повторные тром-боэмболические события на фоне проводимой антикоагу-лянтной терапии, является частой причиной смерти у онкологических больных [11, 12, 19]. В течение длительного времени для лечения и вторичной профилактики ВТЭ у онкологических больных рекомендовалось использование НМГ. Однако по результатам проведенных исследований в 2019 г Европейским обществом кардиологов совместно с Европейским респираторным обществом были выпущены рекомендации, в которых появились указания на возможность использования у онкологических больных эдокса-бана и ривароксабана в качестве альтернативы НМГ для лечения и вторичной профилактики ВТЭ, за исключением пациентов с раком желудочно-кишечного тракта, поскольку оба препарата показали увеличение риска желудочно-кишечных кровотечений по сравнению с НМГ [20]. Однако пациенты со злокачественными новообразованиями в желудочно-кишечном тракте составляют почти 1/3 всех онкологических больных. Кроме того, именно пациенты с раком желудка, поджелудочной железы, пищевода, кишечника имеют наиболее высокие риски тромбозов [11, 21]. Существующие ограничения к использованию у этих пациентов ПОАК требовали новых решений.

У пациентов с ВТЭ высокую эффективность и безопасность в общей популяции продемонстрировал ингибитор фактора Ха апиксабан [19, 22]. Исследование Caravaggio было инициировано для оценки эффективности и безопасности апиксабана по сравнению с НМГ далтепарином в лечении и профилактике рецидивирующей ВТЭ именно у онкологических больных [19].

Была поставлена задача изучить вопросы безопасности проводимой антикоагулянтной терапии апиксабаном в том числе у наиболее сложного контингента онкологических пациентов, имеющих высокие риски как тромбоза, так и кровотечений. В исследовании Caravaggio были широко представлены онкологические заболевания, связанные с высоким риском тромбоэмболии, такие как рак легкого и колоректальный рак. Кроме того, включались пациенты с запущенным активным раком, имеющие высокий риск тромбозов, и онкологические больные с острой симптоматической ВТЭ. Примерно 1/3 опухолей составляли злокачественные новообразования желудочно-кишечного трак-

та, что соответствовало распространенности этих опухолей в общей популяции [23, 24].

Кроме того, в исследование Caravaggio включались пациенты, получавшие широкий спектр противоопухолевых препаратов, что позволило изучить влияние возможного межлекарственного взаимодействия с апиксабаном на риски тромбозов и кровотечений. Первичными конечными точками эффективности и безопасности были повторная ВТЭ и массивное кровотечение [25].

Частота больших кровотечений, включая большие желудочно-кишечные кровотечения, при применении апиксабана и далтепарина была одинаковой [19, 26]. Эпизоды малых кровотечений регистрировались чаще в группе апиксабана, что также наблюдалось в проведенных ранее исследованиях с другими ПОАК. Частота незначительных, но клинически значимых геморрагических осложнений в группе апиксабана была выше, преимущественно за счет кровотечений в мочеполовой системе и верхних дыхательных путях [26].

Чрезвычайно важны данные по безопасности применения апиксабана для лечения ВТЭ у больных раком желудочно-кишечного тракта, которым не было рекомендовано применение ривароксабана и эдоксабана [19].

Благоприятный профиль безопасности, который был продемонстрирован для апиксабана в исследовании Caravaggio, согласуется с результатами предыдущих рандомизированных исследований этого антикоагулянта в отношении лечения ВТЭ в общей популяции [19, 22, 27].

Эпизоды рецидивирующей ВТЭ в группе апиксабана наблюдались реже, чем в группе далтепарина. Как было отмечено в других исследованиях, статистическая значимость различий в сроках до развития события достигалась примерно через 30 дней после снижения дозы далтепари-на. Возможно, продолжение приема начальной дозы дал-тепарина могло повысить его эффективность, однако привести к увеличению риска кровотечений. У пациентов моложе 65 лет апиксабан более эффективен, чем далтепарин, в профилактике рецидивирующей ВТЭ [19, 25].

Влияние почечной функции на риск кровотечения и рецидива тромбоза у онкологических больных, получающих ПОАК по поводу ВТЭ

Важнейшую практическую значимость имеют результаты субанализа исследования Caravaggio по оценке влияния почечной функции на риск кровотечения и рецидива тромбоза у онкологических больных, получавших далтепарин и апиксабан по поводу ВТЭ [27].

Почечную недостаточность оценивали как умеренную при клиренсе креатинина 30-59 мл/мин (275 пациентов) и как легкую при клиренсе креатинина 60-89 мл/мин (444 пациента). У 1142 онкологических больных, включенных в этот анализ, частота больших кровотечений была одинаковой у пациентов с умеренной почечной недостаточностью и с ее

отсутствием или с легкой почечной недостаточностью (отношение рисков (ОР) 1,06; 95% ДИ 0,53-2,11), без различий в относительной безопасности апиксабана и далтепа-рина [27].

У онкологических больных, принимавших апиксабан, частота рецидивов ВТЭ не различалась при умеренной почечной недостаточности и в ее отсутствие или при легкой почечной недостаточности (ОР 0,67; 95% ДИ 0,38-1,20). По сравнению с далтепарином апиксабан при умеренной почечной недостаточности снижал частоту рецидивов ВТЭ (ОР 0,27; 95% ДИ 0,08-0,96; р^ „Дейс™я = 0,1085). При многофакторном анализе не было обнаружено связи между изменением функции почек со временем и массивным кровотечением или рецидивом ВТЭ. Распространенный или метастатический рак был единственным независимым предиктором большого кровотечения (ОР 2,84; 95% ДИ 1,20-6,71) без эффекта лечения апиксабаном или далтепарином. Таким образом, наличие у онкологических пациентов, получавших антикоагулянты, почечной недостаточности, как легкой, так и умеренной, не определяло повышенные риски больших кровотечений или рецидивов ВТЭ [19, 27].

Влияние одновременного применения противоопухолевых препаратов и антикоагулянтов на рецидивы ВТЭ и частоту кровотечений у онкологических больных В исследовании Caravaggio была также проведена оценка влияния одновременного применения апиксабана и далтепарина с противоопухолевыми препаратами на рецидив ВТЭ, возникновение больших кровотечений и летальные исходы у пациентов с ВТЭ [25, 28].

Антикоагулянтную терапию совместно с противоопухолевыми препаратами проводили 336 пациентам (58,3%), у которых использовался апиксабан, и 332 больным (57,3%), у которых использовался далтепарин. В группе апиксаба-на рецидив ВТЭ возник у 20 пациентов (6%), получавших противоопухолевые препараты, и у 12 больных (5%), которым противоопухолевое лечение не проводилось (ОР 1,14; 95% ДИ 0,55-2,38), массивное кровотечение возникло у 12 (3,6%) и 10 (4,2%) пациентов соответственно (ОР 0,79; 95% ДИ 0,34-1,82), смерть наступила у 74 (22,0%) и 61 (25,4%) больного соответственно (ОР 0,71; 95% ДИ 0,51-1,00).

В группе далтепарина рецидив ВТЭ возник у 24 пациентов (7,2%), получавших противоопухолевое лечение, и у 22 больных (8,9%), которым оно не проводилось (ОР 0,71; 95% ДИ 0,40-1,28), массивное кровотечение - у 16 (4,8%) и 7 (2,8%) соответственно (ОР 1,78; 95% ДИ 0,66-4,79), летальный исход - у 87 (26,2%) и 66 (26,7%) соответственно (ОР 0,85; 95% ДИ 0,62-1,18). Эффективность и безопасность апиксабана и далтепарина статистически значимо не различались у пациентов, получавших и не получавших одновременно с антикоагулянтной терапией противоопухолевые препараты [28].

Антикоагулянтная терапия у онкологических больных со случайно выявленной ВТЭ

В настоящее время в рекомендациях указывается на необходимость равнозначной антикоагулянтной терапии у пациентов с симптомной и случайно выявленной ВТЭ, связанной с раком [24, 29].

В исследовании Caravaggio изучались относительная эффективность и безопасность апиксабана и далтепари-на, а также клинические особенности и исходы у онкологических пациентов со случайно выявленной и симптомной ВТЭ. Из обследованных пациентов у 925 (80%) была симп-томная ВТЭ, у 230 (20%) - случайно выявленная. Тромбоз глубоких вен как исходное событие, онкогематологическое заболевание, 2 балла по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group - Восточная объединенная онкологическая группа) чаще встречались у пациентов с симптомной ВТЭ. У больных со случайно выявленной ВТЭ в качестве исходного события чаще встречались легочная эмболия с тромбозом глубоких вен или без него, 0 баллов по шкале ECOG и местно-распространенный или метастатический рак. Рецидив ВТЭ имел место у 10 пациентов (4,3%) при случайном ее выявлении и у 68 больных (7,4%) с клиническими проявлениями (ОР 0,57; 95%, ДИ 0,29-1,10). Большое кровотечение возникло у 12 пациентов (5,2%) со случайно выявленной ВТЭ и у 33 пациентов (3,6%) с симптомной ВТЭ (ОР 1,43; 95% ДИ 0,74-2,77). Таким образом, онкологические пациенты со случайно выявленной ВТЭ имели более низкую частоту ее рецидивов, однако более высокую частоту больших кровотечений. При сравнении апиксаба-на с далтепарином у пациентов с симптомной и случайно выявленной ВТЭ ОР рецидива составило 0,73 (95% ДИ 0,45-1,19) и 0,41 (95% ДИ 0,11-1,56) соответственно, ОР большого кровотечения - 0,93 (95% ДИ 0,11-1,56) и 0,96 (95% ДИ 0,31-2,96) соответственно [29].

Таким образом, эффективность и безопасность апикса-бана в исследовании Caravaggio были изучены у сложного контингента онкологических больных в первые 6 мес лечения ВТЭ. В результате было отмечено, что пероральный апиксабан не уступает инъекционному далтепарину в лечении рецидивирующей ВТЭ у онкологических больных, без увеличения частоты больших кровотечений.

У пациентов с почечной недостаточностью была подтверждена высокая безопасность апиксабана и его большая по сравнению с далтепарином эффективность у пациентов с умеренной почечной недостаточностью. У онкологических больных применение противоопухолевых препаратов одновременно с апиксабаном или далтепари-ном не влияло на риск рецидива ВТЭ или массивного кровотечения.

Результаты исследования Caravaggio позволяют расширить возможности терапии у онкологических пациентов с ВТЭ, которым может быть назначено лечение апиксаба-

ном, включая пациентов с раком желудочно-кишечного тракта.

Заключение

Проведение антикоагулянтной терапии у онкологических пациентов требует балансирования между совершенно особыми рисками тромбозов и кровотечений, которые определяются множеством факторов. При выборе антикоагулянта необходимы знания эффектов межлекарственного взаимодействия антикоагулянтов с противоопухолевыми препаратами, а также понимание особенностей течения различных онкологических заболеваний. Имеющаяся к настоящему времени доказательная база демонстрирует эффективность и безопасность применения апиксабана у пациентов с рак-ассоциированной ВТЭ, а также у онкологических пациентов с ФП.

Список литературы

1. Our World in Data. Roser M, Ritchie H. Cancer Available from: https://ourworldindata.org/cancer Accessed 2022 Jul 19.

2. Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez Muñoz D, Aboyans V, As-teggiano R, Galderisi M, Habib G, Lenihan DJ, Lip GYH, Lyon AR, Lopez Fernandez T, Mohty D, Piepoli MF, Tamargo J, Torbicki A, Suter TM; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: the Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal 2016 Sep;37(36):2768-801.

3. Васюк Ю.А., Гендлин Г.Е., Емелина Е.И., Шупенина Е.Ю., Бал-люзек М.Ф., Баринова И.В., Виценя М.В., Давыдкин И.Л., Дундуа Д.П., Дупляков Д.В., Затейщиков Д.А., Золотов-ская И.А., Конради А.О., Лопатин Ю.М., Моисеева О.М., Недо-года С.В., Недошивин А.О., Никитин И.Г., Полтавская М.Г., По-тиевская В.И., Репин А.Н., Сумин А.Н., Зотова Л.А., Тумян Г.С., Шляхто Е.В., Хатьков И.Е., Якушин С.С., Беленков Ю.Н. Согласованное мнение российских экспертов по профилактике, диагностике и лечению сердечно-сосудистой токсичности противоопухолевой терапии. Российский кардиологический журнал 2021;26(9):152-233.

4. Сушинская Т.В., Стуклов Н.И., Доброхотова Ю.Э. Гемостаз и рак-ассоциированный тромбоз: современная профилактика и лечение. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена 2018;7(4):64-72.

5. Lateef N, Kapoora V, Ahsan MJ, Latif A, Ahmed U, Mirza M, Anwar F, Holmberg M. Atrial fibrillation and cancer; understanding the mysterious relationship through a systematic review. Journal of Community Hospital Internal Medicine Perspectives 2020 May;10(2):127-32.

6. D'Souza M, Carlson N, Fosb0l E, Lamberts M, Smedegaard L, Nielsen D, Torp-Pedersen C, Gislason G, Schou M. CHA2DS2-VASc score and risk of thromboembolism and bleeding in patients with atrial fibrillation and recent cancer. European Journal of Preventive Cardiology 2018 Apr;25(6):651-8.

7. Bungo B, Chaudhury P, Arustamyan M, Rikhi R, Hussain M, Collier P, Kanj M, Khorana AA, Mentias A, Moudgil R. Better prediction of stroke in atrial fibrillation with incorporation of cancer in CHA2DS2VASC score: CCHA2DS2VASC score. International Journal of Cardiology. Heart & Vasculature 2022 Jun;41:101072.

8. López-Fernández T, Marín-García A, Roldán Rabadán I, Mitroi C, Mazón Ramos P, Díez-Villanueva P, Escobar Cervantes C, Alonso Martín C, Alonso Salinas GL, Arenas M, Arrarte Esteban VI, Ayala de La Peña F, Castro Fernández A, García Pardo H, García-Sanz R, González Porras JR, López de Sá E, Lozano T, Marco Vera P, Martínez Maín V, Mesa Rubio D, Montero Á, Oristrell G, Pérez de Prado A, Velasco Del Castillo S, Virizuela Echaburu JA, Zatarain-Nicolás E, Anguita Sánchez M, Tamargo Menéndez J; Expert reviewers.

Atrial fibrillation in active cancer patients: Expert Position Paper and recommendations. Revista Española de Cardiología 2019 Sep;72(9):749-59.

9. Lyon AR, Dent S, Stanway S, Earl H, Brezden-Masley C, Co-hen-Solal A, Tocchetti CG, Moslehi JJ, Groarke JD, Bergler-Klein J, Khoo V, Tan LL, Anker MS, von Haehling S, Maack C, Pudil R, Ba-rac A, Thavendiranathan P, Ky B, Neilan TG, Belenkov Y Rosen SD, lakobishvili Z, Sverdlov AL, Hajjar LA, Macedo AVS, Manisty C, Ciar-diello F, Farmakis D, de Boer RA, Skouri H, Suter TM, Cardinale D, Witteles RM, Fradley MG, Herrmann J, Cornell RF, Wechelaker A, Mauro MJ, Milojkovic D, de Lavallade H, Ruschitzka F, Coats AJS, Seferovic PM, Chioncel O, Thum T, Bauersachs J, Andres MS, Wright DJ, López-Fernández T, Plummer C, Lenihan D. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a Position Statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. European Journal of Heart Failure 2020 Nov;22(11):1945-60.

10. Mosarla RC, Vaduganathan M, Qamar A, Moslehi J, Piazza G, Giug-liano RP. Anticoagulation strategies in patients with cancer: JACC review topic of the week. Journal of the American College of Cardiology 2019 Mar;73(11):1336-49.

11. Fernandes CJ, Morinaga LTK, Alves JL Jr, Castro MA, Calde-raro D, Jardim CVP, Souza R. Cancer-associated thrombosis: the when, how and why. European Respiratory Review 2019 Mar;28(151):180119.

12. Grover SP, Hisada YM, Kasthuri RS, Reeves BN, Mackman N. Cancer therapy-associated thrombosis. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2021 Apr;41(4):1291-305.

13. Lee AY, Peterson EA. Treatment of cancer-associated thrombosis. Blood 2013 0ct;122(14):2310-7.

14. Halvorsen S, Atar D, Yang H, De Caterina R, Erol C, Garcia D, Granger CB, Hanna M, Held C, Husted S, Hylek EM, Jansky P, Lopes RD, Ruzyllo W, Thomas L, Wallentin L. Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin according to age for stroke prevention in atrial fibrillation: observations from the ARISTOTLE trial. European Heart Journal 2014 Jul;35(28):1864-72.

15. Melloni C, Dunning A, Granger CB, Thomas L, Khouri MG, Garcia DA, Hylek EM, Hanna M, Wallentin L, Gersh BJ, Douglas PS, Alexander JH, Lopes RD. Efficacy and safety of apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation and a history of cancer: insights from the ARISTOTLE trial. The American Journal of Medicine 2017 Dec;130(12):1440-8.e1.

16. Shah S, Norby FL, Datta YH, Lutsey PL, MacLehose RF, Chen LY, Alonso A. Comparative effectiveness of direct oral anticoagulants and warfarin in patients with cancer and atrial fibrillation. Blood Advances 2018 Feb;2(3):200-9.

17. Ording AG, Horváth-Puhó E, Adelborg K, Pedersen L, Prandoni P, S0rensen HT. Thromboembolic and bleeding complications during oral anticoagulation therapy in cancer patients with atrial fibrillation: a Danish nationwide population-based cohort study. Cancer Medicine 2017 Jun;6(6):1165-72.

18. Peixoto de Miranda ÉJF, Takahashi T, Iwamoto F, Yamashiro S, Samano E, Macedo AVS, Ramacciotti E. Drug-drug interactions of 257 antineoplastic and supportive care agents with 7 anticoagulants: a comprehensive review of interactions and mechanisms. Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis 2020 Jan-Dec;26:1076029620936325.

19. Agnelli G, Becattini C, Meyer G, Muñoz A, Huisman MV, Connors JM, Cohen A, Bauersachs R, Brenner B, Torbicki A, Sueiro MR, Lambert C, Gussoni G, Campanini M, Fontanella A, Vescovo G, Verso M; Caravaggio Investigators. Apixaban for the treatment of venous thromboembolism associated with cancer. The New England Journal of Medicine 2020 Apr;382(17):1599-607.

20. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, Bueno H, Geersing GJ, Harjola VP, Huisman MV, Humbert M, Jennings CS, Jiménez D, Kucher N, Lang IM, Lankeit M, Lorusso R, Mazzolai L, Meneveau N, Ní Áinle F, Prandoni P, Pruszczyk P, Righini M, Torbicki A, Van Belle E, Zamorano JL; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary em-

bolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). European Heart Journal 2020 Jan;41(4):543-603.

21. Streiff MB, Abutalib SA, Farge D, Murphy M, Connors JM, Piazza G. Update on guidelines for the management of cancer-associated thrombosis. The Oncologist 2021 Jan;26(1):e24-40.

22. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, Curto M, Gallus AS, Johnson M, Ma-siukiewicz U, Pak R, Thompson J, Raskob GE, Weitz JI; AMPLIFY Investigators. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. The New England Journal of Medicine 2013 Aug;369(9):799808.

23. Shaw JR, Douketis J, Le Gal G, Carrier M. Periprocedural interruption of anticoagulation in patients with cancer-associated venous thromboembolism: an analysis of thrombotic and bleeding outcomes. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2019 Jul;17(7):1171-8.

24. Agnelli G, Becattini C, Bauersachs R, Brenner B, Campanini M, Cohen A, Connors JM, Fontanella A, Gussoni G, Huisman MV, Lambert C, Meyer G, Muñoz A, Abreu de Sousa J, Torbicki A, Verso M, Vescovo G; Caravaggio Study Investigators. Apixaban versus dalteparin for the treatment of acute venous thromboembolism in patients with cancer: the Caravaggio Study. Thrombosis and Hae-mostasis 2018 Sep;1189(9):166878.

25. Carrier M, Abou-Nassar K, Mallick R, Tagalakis V, Shivakumar S, Schattner A, Kuruvilla P, Hill D, Spadafora S, Marquis K, Trinkaus M, Tomiak A, Lee AYY Gross PL, Lazo-Langner A, El-Maraghi R,

Goss G, Le Gal G, Stewart D, Ramsay T, Rodger M, Witham D, Wells PS; AVERT Investigators. Apixaban to prevent venous thromboembolism in patients with cancer The New England Journal of Medicine 2019 Feb;380(8):711-9.

26. Angelini DE, Radivoyevitch T, McCrae KR, Khorana AA. Bleeding incidence and risk factors among cancer patients treated with anticoagulation. American Journal of Hematology 2019 Jul;94(7):780-5.

27. Becattini C, Bauersachs R, Maraziti G, Bertoletti L, Cohen A, Jon-nors JM, Manfellotto D, Sanchez A, Brenner B, Agnelli G. Renal function and clinical outcome of patients with cancer-associated venous thromboembolism randomized to receive apixaban or dalteparin. Results from the Caravaggio trial. Haematologica 2022 Jul;107(7):1567-76.

28. Verso M, Munoz A, Bauersachs R, Huisman MV, Mandala M, Vescovo G, Becattini C, Agnelli G. Effects of concomitant administration of anticancer agents and apixaban or dalteparin on recurrence and bleeding in patients with cancer-associated venous thromboembolism. European Journal of Cancer (Oxford, England: 1990) 2021 May;148:371-81.

29. Giustozzi M, Connors JM, Ruperez Blanco AB, Szmit S, Falvo N, Cohen AT, Huisman M, Bauersachs R, Dentali F, Becattini C, Agnelli G. Clinical characteristics and outcomes of incidental venous thromboembolism in cancer patients: insights from the Caravaggio study. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2021 Nov;19(11):2751-9.

Anticoagulant Therapy in Conditions with Increased Risk of Thrombosis and Bleeding in Cancer Patients

E.I. Emelina, G.E. Gendlin, and I.G. Nikitin

The number of cancer patients who require a cardiac consultation and/or follow-up is steadily increasing. Thromboses and embolisms that occur in cancer patients are associated with a high risk of mortality. Atrial fibrillation is an important cause of the increased incidence of embolism in oncological disorders. Venous thromboembolism, including recurrent thromboembolic events during anticoagulant therapy, is a common cause of death in cancer patients. The assessment of anticoagulant therapy safety in cancer patients is quite complicated, since oncological disorders are very heterogeneous in terms of activity, cancer localization, disease course, and the anticancer drug treatment used. We analyze strategies for anticoagulant therapy in cancer patients, the complexity of managing blood coagulation and the risk of fatal bleeding, taking into consideration the findings from the ARISTOTLE and Caravaggio trials. We provide an overview of the drug interactions between anticancer agents and anticoagulants. The use of apixaban in patients with cancer-associated venous thromboembolism, as well as in cancer patients with atrial fibrillation, is supported by the most extensive evidence base.

Key words: cancer patients, atrial fibrillation, venous thromboembolism, risk of thrombosis, bleeding risk, direct oral anticoagulants, apixaban.