CC BY
93
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 1 ’2 0 0 7
ВОЗМОЖНОСТИ АДЕКВАТНОГО ВЫБОРА РАЗЛИЧНЫХ ПРЕПАРАТОВ АСПАРАГИНАЗЫ
А.В. Попа
НИИ детской онкологии и гематологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН Ключевые слова: острый лимфобластный лейкоз, дети, аспарагиназа, ПЭГ-аспарагиназа (ОнкаспарТМ)
Аспарагиназа (АСП) — один из лекарственных препаратов, относящихся к группе ферментов, возможности которого в преодолении лекарственной резистентности лейкозных клеток до сих пор остаются до конца не ясными. Механизм действия АСП основан на отличии метаболизма между нормальными здоровыми и опухолевыми клетками. Нормальные клетки могут самостоятельно синтезировать множество аминокислот, включая аспарагин, в то время как лейкозные не способны самостоятельно синтезировать аспарагин, но нуждаются в большом его поступлении для пластических процессов и обеспечения собственной жизнедеятельности. Действие АСП осуществляется в сыворотке крови, где она гидролизует аспарагин до аспарагиновой кислоты и аммониевой группы, лишая лейкемические клетки поступления аспарагина. При отсутствии аспарагина синтез белка, зависящий от него, останавливается, что приводит в дальнейшем к ингибиции синтеза нуклеиновых кислот и снижению степени лейкемической пролиферации. В настоящее время существует два нативных препарата АСП, получаемых из различных микроорганизмов: E. coli и Erwinia chryizanthemi. Кроме того, известна ПЭГ-АСП, являющаяся конъюгатом нативной АСП E.coli и полиэтил енглико ля. Такое соединение позволяет защитить АСП от захвата ее клетками ретикулоэндотелиальной системы, что способствует удлинению времени полувыве-дения препарата из организма. В данной статье представлены сведения о фармакокинетике различных форм АСП и об их эффективности, в том числе в клинических исследованиях.
Исследование противоопухолевого действия АСП было начато 50 лет назад, когда впервые была продемонстрирована редукция лимфомы у мышей, которым вводили сыворотку, приготовленную из крови морских свинок [1—3]. В 1960-х годах J. Broome предположил, что АСП, находящаяся в сыворотке крови морских свинок, эффективна против опухолевых клеток лимфоидной ткани [4]. Окончательные доказательства противоопухолевого действия АСП были представлены T Yellin и J. Wriston [5], которые выделили АСП с помощью иммуноэлектрофореза и показали, что она активна только против опухолевых клеток лимофидной ткани. L. Mashburn, J. Wriston [6] и несколько позднее J. Broome [4] выявили, что E. coli продуцирует АСП, которая ингибирует рост лимфоидных опухолей, в то время как другие бактерии продуцируют менее активные либо неактивные формы АСП.
Период полувыведения АСП зависит от используемой формы и образования антител, инактивирующих АСП. Период полувыведения АСП Erwinia chryizanthemi, введенной в дозе 25000 МЕ/м2, составляет 0,65±0,13 дня, что значительно меньше по сравнению с АСП E. coli —
1,24±0,17 дня, а период полувыведения ПЭГ-АСП в дозе 2500 МЕ/м2 достоверно больше, чем у обеих нативных форм АСП и равен 5,73±3,24 дня [7]. По данным A. Khan и соавт. [8], развитие гиперчувствительности к АСП отмечалось более чем у 50% больных и было основной причиной, лимитировавшей применение АСП. У пациентов с клиническими проявлениями аллергической реакции к нативной АСП E. coli период полувыведения как нативной АСП E. coli, так и ПЭГ-АСП существенно ускорялся, хотя в исследование было включено небольшое количество больных.
В 1979 г. I. Ertel и соавт. [9] впервые провели большое клиническое исследование нативной АСП E. coli, в котором показали возможность достижения повторных ремиссий у детей с рецидивами острого лимфобластного лейкоза — ОЛЛ (60%) при монотерапии АСП в дозе 6000 МЕ/м2. Повышение дозы не приводило к увеличению числа полных ремиссий, но усиливало токсичность препарата. И все же оптимальная доза АСП для детей с впервые выявленным ОЛЛ до сих пор неизвестна. Наиболее быстрое достижение ремиссии во время терапии индукции часто ассоциируется с лучшей выживаемостью, поэтому скорость ответа на терапию является одним из основных признаков, на который опираются при стратификации больных на группы риска. Быстрое достижение ремиссии может быть также связано и со степенью снижения уровня аспарагина в сыворотке крови. Группой NORPHO (The Nordic for Pediatric Hematology and Oncology) было продемонстрировано более быстрое снижение уровня аспарагина в сыворотке крови с помощью эскалации дозы АСП, что в итоге приводило к более быстрому достижению ремиссии у детей с ОЛЛ. Так, группа применяла АСП E. chryzanthemi (Эрвиназа) в дозе 30 000 МЕ/м2/день втечение 10 дней [10—12], аS. Sallan исоавт. [13] проводили сравнение нативной АСП E. coli в дозе 25 000 МЕ/м2
1 раз в неделю с ПЭГ-АСП в дозе 2500 МЕ/м2 1 раз в
2 нед. T Abshire и соавт. [14] назначали ПЭГ-АСП в дозе 2500 МЕ/м2 1 раз в неделю больным с рецидивами ОЛЛ. Эти исследования подтвердили связь между более высоким уровнем АСП в сыворотке крови и скоростью достижения ремиссии. Больные, получавшие большие дозы АСП или ПЭГ-АСП 1 раз в неделю, достигали ремиссии быстрее, чем больные, которым они назначались 1 раз в 2 нед [14]. Кроме того, более высокий уровень АСП в сыворотке крови во время индукции ремиссии также способствовал уменьшению развития резистентного к АСП клона клеток при рецидиве заболевания [15].
Противоопухолевая активность АСП зависит от не связанных между собой факторов, в том числе от степени гидролиза аспарагина и/или глютамина, скорости выведения АСП из организма и формирования резистентного к ней клона клеток, образования антител к АСП [16—19].
Наибольшего успеха в исследовании активности различных препаратов АСП, их фармакокинетики и фармакодинамики добились группы BFM (Берлин — Франкфурт — Мюнстер) из Германии и CCG (Children’s Cancer Group) из США.
ИССЛЕДОВАНИЕ АСПАРАГИНАЗЫ ФИРМЫ «МЕДАК»
В связи с прекращением производства АСП фирмой Bayer в начале 1990-х годов группа BFM создала протокол по исследованию АСП фирмы «Медак» в том же режиме, в котором применялась АСП фирмы Bayer. В случае развития реакции гиперчувствительности назначалась Эрвиназа. При применении нативной АСП «Медак» было отмечено больше случаев развития коагу-лопатий. При исследовании фармакодинамики и фармакокинетики АСП «Медак» было показано, что скорость элиминации препарата и его пиковая активность отличались от нативной АСП Bayer, и, таким образом, нативная АСП «Медак» была зарегистрирована как новый химиопрепарат АСП E. coli [20]. Более высокая активность АСП могла привести к более выраженной токсичности, поэтому было предложено снизить дозу АСП «Медак» с 10 000 до 5000 и даже до 2500 МЕ/м2 каждые 3 дня. До 2500 МЕ/м2 дозу снижали только у детей, у которых аспарагин из сыворотки крови полностью исчезал. В группе больных, получавших нативную АСП «Медак» в дозе 2500 МЕ/м2, несмотря на выраженное снижение уровня аспарагина в сыворотке крови, степень активности АСП не превышала 0,1 МЕ/мл у половины пациентов. Поэтому было решено для индукции ремиссии назначать нативную АСП «Медак» в дозе 5000 МЕ/м2, но при этом в ре-индуктивном курсе (Протокол II) было решено сохранить дозу нативной АСП «Медак» 10 000 МЕ/м2 для достижения более быстрого снижения содержания аспарагина в сыворотке крови [21].
При исследовании уровня антител к АСП у одной трети детей с ОЛЛ, получавших ПЭГ-АСП во время реиндукции, отмечалась выработка антител, инактивирующих АСП, без клинических признаков аллергической реакции. В то же время у 24% (18 из 90) больных, получавших во время реиндуктивного курса нативную АСП E. coli, развилась клиническая аллергическая реакция [22]. При этом, по данным J. Vieira Pinherio и соавт. [24], наличие реакции гиперчувствительности при использовании нативной АСП «Медак» не влияло на фармакокинетику ПЭГ-АСП (Онкаспар™) и последний являлся препаратом выбора у предлеченных АСП детей.
Включение в реиндуктивный курс Эрвиназы позволило существенно сократить число реакций гиперчувствительности, хотя требовало увеличения количества введений Эрвиназы по сравнению с нативной АСП «Ме-дак» и более длительного нахождения пациента в стационаре. Увеличение кратности введений Эрвиназы было обусловлено ее более быстрой элиминацией [23]. Включение в протокол Онкаспар™ позволило заменить четырехкратное введение нативной АСП «Медак» и восьмикратное введение Эрвиназы на однократное введение Онкаспар™ в дозе 1000 МЕ/м2 [22].
Группа BFM также изучала вопрос о зависимости активности и длительности действия АСП в сыворотке крови от дозы Онкаспар™. В группы исследования были включены больные с рецидивами ОЛЛ и дети, получавшие реиндуктивный курс химиотерапии. Ни в одной из групп не было получено достоверной разницы в активности
АСП между больными, которым назначался Онкаспар™ в дозе 2500 МЕ/м2 и 1000 МЕ/м2 [25].
Таким образом, в исследовании группы BFM было показано, что разные препараты обладают различной активностью; реакция гиперчувствительности развивалась чаще у больных, получавших нативную АСП, хотя инактивация АСП посредством выработки антител без клинических проявлений аллергии чаще отмечалась у больных, получавших ПЭГ-АСП; наличие аллергической реакции на нативную АСП E. тН не влияло на фармакокинетику ПЕГ-АСП; увеличение дозы ПЕГ-АСП не способствовало удлинению времени активности препарата; необходим обязательный мониторинг за уровнем аспарагина с целью выявления больных, у которых развивается инактивация ПЕГ-АСП без клинических проявлений. Полученные данные позволили обозначить место включения в протокол, режимы и дозы современных препаратов АСП «Медак» и Онкаспар™.
ИССЛЕДОВАНИЯ ГРУППЫ 000
Не менее значимые результаты получила группа CCG при изучении различных лечебных форм АСП. В рандомизированном исследовании CCG-1962 впервые проводилось сравнение эффективности нативной АСП E. тН и ПЭГ-АСП в индукции ремиссии и в двух курсах отсроченной интенсификации. В исследование были включены 118 детей со стандартным риском. У больных, получавших ПЭГ-АСП, бластов на 7-й и 14-й дни от начала лечения было достоверно меньше, чем у больных, получавших нативную АСП E. тН. Среди больных, получавших нативную АСП E. тИ в индукцию ремиссии и во время 1-го курса отсроченной интенсификации, после окончания лечения 26% имели высокий титр антител к АСП, а в группе лечившихся ПЭГ-АСП только у 2% пациентов антитела определялись в таком же титре. Высокий уровень антител к АСП в сыворотке крови в группе больных, которых лечили нативной АСП E. тН, ассоциировался со снижением активности АСП, но этот эффект не наблюдался у детей, лечившихся ПЭГ-АСП. Не было получено достоверной разницы при анализе 3-летней бессобытийной выживаемости этих групп больных, которая составила 82% [17].
Значение развития антител к АСП исследовалось и в протоколе CCG-1961, куда были включены дети с высоким риском ОЛЛ. В зависимости от реакции на АСП больные были разделены на следующие группы: с отсутствием антител к АСП в сыворотке крови и отсутствием клинической аллергической реакции на АСП; с наличием антител к АСП и клиническими проявлениями в виде аллергической реакции; с наличием антител к АСП в сыворотке крови, но без клинических проявлений (немая аллергическая реакция). Как оказалось, уровень антител к АСП более 1,1 вызывал полную нейтрализацию активности АСП, поэтому было принято считать положительным уровнем количество антител к АСП более 1,1. Из 1001 ребенка, включенного в исследование, у 611 (61%) детей уровень антител к АСП был положительным, из них у 447 (73,2%) активность АСП отсутствовала весь период лечения. У оставшихся 214 (26,8%) детей количество антител к АСП нарастало постепенно и активность АСП сохранялась до момента, когда уровень антител становился положительным. Образовавшиеся антитела к АСП у больных, получавших ПЭГ-АСП, также способствовали снижению степени активности АСП. Актив-
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 1 ’2 0 0 7
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 1 ’2 0 0 7
ность АСП у детей с положительным уровнем антител к АСП эффективно повышалась в основном только после замены АСП E. тИ на Эрвиназу с коррекцией дозы и режимов введения [18]. В этом же исследовании было показано, что антитела к АСП вырабатывались к 36—42-му дню от начала лечения, поэтому аллергические реакции чаще наблюдались при повторном назначения АСП во время отсроченной интенсификации. Максимальное число антител к АСП образуется через 3—4 мес от начала лечения. При проведении промежуточного анализа количества рецидивов к 30 мес наблюдения было отмечено, что из 115 детей с положительным уровнем антител к АСП и клинически выраженной аллергической реакцией у трех детей развился рецидив ОЛЛ; среди 57 пациентов, у которых антитела к АСП не выработались и отсутствовала аллергическая реакция, также у трех больных был констатирован рецидив; наихудший результат был получен у детей с положительным уровнем антител к АСП, но без клинически выраженной аллергической реакции: из 81 ребенка у 13 был рецидив заболевания (р=0,01). Большее число рецидивов заболевания в третьей группе больных можно объяснить тем, что больных продолжали лечить нативной АСП E. тН, при этом активность АСП была крайне низкой [18]. Следовательно, замена АСП на альтернативную форму (Эрвиназу) при появлении антител к АСП необходима, так как отсутствие эффективной АСП при лечении детей с ОЛЛ способствует неблагоприятному исходу заболевания.
Степень деплеции аспарагина в сыворотке крови для достижения ремиссии очень важна и зависит от активности АСП. В протоколе CCG-1941 исследовали эффективность ПЭГ-АСП у больных с ранними костномозговыми рецидивами при ОЛЛ. В частности, проверяли гипотезу о более быстром достижении ремиссии у группы пациентов, у которых к 14-му дню от начала лечения уровень аспарагина в сыворотке крови был крайне низким. В результате было показано, что у детей, получавших лечение по поводу рецидива ОЛЛ и достигших ремиссии к 14-му дню от начала лечения, уровень аспарагина в сыворотке крови составлял 3,95±2,5 мкмоль/л, количеству бластов 5—25% соответствовал уровень аспарагина 7,67+7,67 мкмоль/л, а более 25% — 14,83+7,31 мкмоль/л. Различия между уровнями аспарагина оказались значимыми (р=0,01) и соответствовали группам пациентов, достигших и не достигших ремиссии. Из 19 больных, уровень аспарагина у которых к 14-му дню был менее 3 мкмоль/л, у 16 была достигнута ремиссия, а из 11 пациентов с уровнем аспарагина более 3 мкмоль/л ремиссия была достигнута только у пяти (р=0,03). Таким образом, в исследовании CCG-1941 было доказано, что достижение ремиссии у детей с ранними рецидивами ОЛЛ зависело от степени снижения аспарагина в сыворотке крови [26].
Кроме того, в исследованиях CCG-1961 и ССЬ-1962 проводилась оценка активности АСП и степени дезаминирования аспарагина и глютамина. Было показано, что степень дезаминирования этих аминокислот сильно зависела от концентрации АСП в сыворотке крови. Так, концентрация АСП в сыворотке крови в пределах 0,4—0,7 МЕ/мл позволила достигнуть адекватного дезаминирования обеих аминокислот. Степень дезаминирования глютамина оказалась независимым параметром, определяющим снижение уровня аспарагина после
воздействия АСП. Высокий уровень глютамина способствовал возобновлению синтеза аспарагина в печени; этот эффект был особенно выраженным у больных, у которых в дальнейшем развился рецидив ОЛЛ [27].
По данным E. Panosyan и соавт. [18; 27], концентрация АСП в сыворотке крови 0,7 МЕ/мл позволяла дезаминировать 90% аспарагина и глютамина. Измерить активность АСП в ликворе было невозможно, так как она не проникала через гематоэнцефалический барьер, но возможно было измерить уровень аспарагина. Снижение уровня аспарагина в сыворотке крови способствовало снижению его в ликворе. Оценка уровня аспарагина в ликворе позволяет косвенно оценивать активность АСП. У больных с уровнем аспарагина в ликворе более 1 мкмоль/л во время лечения АСП чаще развивался изолированный рецидив с поражением ЦНС [28]. Эти данные подтвердила и группа COALL (German Cooperative ALL). В условиях протокола C0ALL-06-97 у больных с низким и высоким риском ОЛЛ исследовали действие высокой дозы нативной АСП E. coli «Медак» (45 000 МЕ/м2 в виде двукратного и трехкратного введения для больных низкого и высокого риска соответственно) и ПЭГ-АСП Онкаспар™ (2500 МЕ/м2; однократное внутривенное введение для обеих групп риска), их концентрацию в сыворотке крови, а также концентрацию аспарагина в сыворотке крови и ликворе. Оказалось, что максимальное (менее 0,2 мкмоль) снижение уровня аспарагина в ликворе достигалось при активности АСП более 100 МЕ/л. Средний уровень аспарагина 1,2 мкмоль наблюдался при уровне активности АСП 2,5—100 МЕ/л [29]. С. Rizzari и соавт. [30] также показали, что уровень аспарагина в ликворе менее 0,2 мкмоль достигается в большинстве случаев лишь при активности АСП более 100 МЕ/л [30]. К сожалению, в этом исследовании не сравнивали выживаемость больных в зависимости от снижения уровня аспарагина в ликворе, а также уровень аспарагина в ликворе в зависимости от групп риска. Остается нерешенным и вопрос, до какого именно уровня необходимо снизить аспарагин в ликворе, чтобы остановить развитие опухолевых клеток. V. Avramis и соавт. [31] в одном из исследований показали, что однократное внутримышечное введение ПЭГ-АСП в дозе 2500 МЕ/м2 позволило достичь активности АСП более 100 МЕ/л до 24-го дня и снизить уровень аспарагина в ликворе менее 3 мкмоль на срок от
3 до 14 дней у 95% детей с впервые диагностированным ОЛЛ, а к 28-му дню терапии после повторного введения препарата концентрация аспарагина снижалась до 0,6 мкмоль. Исследователи из группы DCLSG (Dutch Childhood Leukemia Study Group) 24 больным с впервые выявленным ОЛЛ в режиме «окна» за 5 дней до начала полихимиотерапии внутривенно вводили Онкаспар™ и затем исследовали активность АСП в сыворотке крови и ликворе. Концентрация АСП более 100 МЕ/л удерживалась до 10-го дня, при этом максимальная средняя концентрация достигалась через 1 ч после введения Он-каспар™ и составляла 744± 132 МЕ/л, а к 10-му дню снижалась до 39±28 МЕ/л [32]. В этом же исследовании была разработана методика количественной оценки уровня АСП в ликворе. Было выявлено, что активность АСП во всех пробах ликвора оказалась ниже минимально определяемого уровня (< 2,5 МЕ/л). Уровень аспарагина в сыворотке крови у всех пациентов был также ни-
же минимально определяемого (< 0,2 мкмоль), в то время как уровень аспарагина в ликворе во всех пробах в той или иной степени сохранялся: перед введением Онкаспар™ он составлял 5,1+1,1 мкмоль, снижаясь через 5 дней до 1,58+0,66 мкмоль и вновь повышаясь к 19-му дню до 2,2+0,67 мкмоль [32]. Следовательно, несмотря на достаточно высокую активность АСП и снижение уровня аспарагина в сыворотке крови, уровень аспарагина в ликворе сохранялся выше минимально определяемого.
Анализ результатов, полученных различными группами исследователей, позволяет заключить следующее:
— разные препараты АСП обладают различной активностью;
— при развитии аллергической реакции к нативной АСП E. тИ необходимо произвести замену на альтернативную Эрвиназу, так как отмечена перекрестная выработка антител ко всем препаратам АСП, источником которой является E. тИ;
— Эрвиназа не может использоваться как препарат 1-й линии для лечения детей с ОЛЛ;
— ПЭГ-АСП позволяет уменьшить число инъекций и снизить образование антител при назначении в индукции ремиссии, что может служить показанием для включения ее в 1-ю линию терапии детей, больных ОЛЛ;
— требуется обязательный мониторинг за уровнем аспарагина с целью выявления больных, у которых развивается инактивация ПЭГ-АСП без клинических проявлений;
— антитела к АСП после применения нативной АСП E. тН вырабатывались у трех из пяти больных с высоким риском ОЛЛ и только у одного пациента из пяти, получавших ПЭГ-АСП;
— вероятность достижения повторных ремиссий при ОЛЛ зависит от степени элиминации аспарагина и глютамина в сыворотке крови;
— наиболее эффективное дезаминирование аспарагина и глютамина происходило при активности АСП более 0,4—0,7 МЕ/л у всех детей с ОЛЛ;
— независимо от способа введения ПЭГ-АСП (внутривенно или внутримышечно) полной элиминации аспарагина в ликворе не происходит;
— АСП не проникает через гематоэнцефалический барьер, так как активность АСП ни в одной из проб лик-вора не превышала 2,5 МЕ/л;
— уровень аспарагина в ликворе может поддерживаться изолированно и самостоятельно независимо от его синтеза в печени, а поступление аминокислот, участвующих в синтезе аспарагина, возможно из крови против градиента концентрации.
Литература
1. Kidd J.G. Regression of transplanted lymphomas induced in vivo by means of normal guinea-pig serum: I. Course of transplanted cancer of various kinds in mice and rats given guinea-pig serum , horse serum or rabbit serum. J Exp Med 1953;98:568-82.
2. Sobin L.H., Kidd J.G. The incorporation of l-asparagin-14C by lymphoma 6C3HED cells: its inhibition by guinea-pig serum. Cancer Res 1966;26(2):208—11.
3. Sobin L.H., Kidd J.G. Alterations in protein and nucleic acid metabolism of lymphoma 6C3HED-og cellas in mice given guinea-pig serum. J Exp Med 1966;123(1):55—74.
4. Broome J.D. Antilymphoma activity of L-asparaginase in vivo: clearance rate of enzyme preparations from guinea-pig serum and yeast in relation of their effects on tumor growth. J Natl Acad Sci U S A 1965;35:967—74.
5. Yellin T.O., Wriston J.C. Purification and properties of guinea-pig serum asparaginase. Biochemistry 1966;5:1605—12.
6. Mashburn L.T., Wriston J.C. Tumor inhibitory effect of L-asparaginase from Escherichia coli. Arch Biochem Biophys 1964;105:451—2.
7. Asselin B.L., Whitin J.C., Coppola D.J. et al. Compartive pharmacokinetic studies of three aspsraginase preparation. J Clin Oncol 1993;11:1780—6.
8. Khan A., Hill J.M. Atopic hypersensitivity to L-asparaginase: resistance to immunosuppression. Int Arch Allergy
Appl Immunol 1971;40(3):463—569.
9. Ertel I.J., Nesbit M.E., Hammond D. et al. Effective dose of L-asparaginase for induction of remission in previously treated children with acute lymphoblastic leukemia: a report from Childrens Cancer Study Group. Cancer Res 1979;39(10):3893—6.
10. Albertsen B.K., Schroder H., Ingerslev J. et al. Comparison of intramuscular therapy with Erwinia asparaginase and asparag-ibase Medac: pharmacokinetics pharmacodynamics, formation of antibodies and influence on coagulation system. Br J Hematol 2001;96(5):983—90.
11. Albertsen B.K., Jacibsen P., Schroder H. et al. Pharmacokinetics of Erwinia asparaginase after intravenous and intramuscular administration. Cancer Chemither Pharmacol 2001;48(1):77—82.
12. Albertsen B.K., Schroder H., Jacibsen P. et al. Monitoring of Erwinia asparaginase therapy in childhood ALL in the Nordic countries. Br J Clin Pharmaco 2001;52:433—7.
13. Sallan S.E., Hitchcock-Bryan
S. Gelberg R. et al. Influence of intensive asparaginase in treatment of childhood non-T-cell acute lymphoblastic leukemia. Cancer Res 1983;43(11):5601—7.
14. Abshire T.C., Pollock B.H., Billet A.L. et al. Weekly polyethylene glycol conjugated L-asparaginase compared with biweekly dosing produces superior induction remission rates in childhood relapsed acute lymphoblastic leukemia leukemia: a Pediatric Oncology Group Study. Blood 2000;96(5):1709—15.
15. Hawkims D.S., Park J.R., Thomson B.G. et al. Asparaginase pharmacokinetics after intensive polyethylene glycol-conjugated L-asparaginase for children with relapsed acute lymphoblastic leukemia. Clin Cancer Res 2004;10(16):5335—41.
16. Holcenger J.S., Teller D.C. Physical properties of antitumor glutaminase-asparaginase from Pseudomonas 7A. J Biol Chem 1976;251(17):5375—80.
17. Avramis V.I., Sencer S., Periclou A.P. et al. Randomized comparison of native Escherichia coli asparaginase and polyethylene glycol conjugated asparaginase for treatment of children with newly diagnosed standard-risk acute lymphoblastic leukemia: a Children’s Cancer Study Group. Blood 2002;99(6):1986—94.
18. Panosyan E.H., Seibel N.L., Gaynon P.S. et al. Asparaginase antibody and asparaginase activity in childhood in higher risk acute lymphoblastic leukemia: Children’s Cancer Group Study CCG-1961. J Pediatr Hematol Oncol 2004;26(4):217—26.
19. Asselin B.L., Whitin J.C., Coppola D.J. et al. Comparative pharmacokinetic studies of three asparaginase preparations. J Clin Oncol 1993;11(9):1780—6.
20. Boos J., Werber G., Ahlke E. et al. Monitoring of asparaginase activity and asparagine levels in children with different asparaginase preparations. Eur J Cancer 1996;32A(9):544—50.
21. Ahlke E., Nowak-Gottl U., Schultze-Westhoff P. et al. Dose reduction of asparaginase under pharmacokinetic and pharmacodynamic control during induc-
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 1 ’2 0 0 7
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 1 ’2 0 0 7
tion therapy in children with acute lymphoblastic leukemia. Br J Hematol 1997;96:675—81.
22. Muller H.J., Loning L., Horn A. et al. Pegilated asparaginase (OncasparTM) in children with ALL: drug monitoring in reinduction according to the ALL/NHLBFM 95 protocols. Br J Hematol 2000;110:379—84.
23. Vieira Pinherio J.P., Ahlke E., Nowak-Gottl U. et al. Pharmacokinetic of dose adjustment of Erwinia asparaginase in protocol II of the pediatric ALL/NHLBFM treatment protocols. Br J Hematol 1999;104:313—20.
24. Vieira Pinherio J.P., Muller H.J., Schwabe D. et al. Drug monitoring of low dose PEG-asparaginase (Oncaspar™) in children with relapsed acute lymphoblastic leukemia (ALL). Br J Hematol 2001;113:115—9.
25. Muller H.J., Beier R., da Palma J.C. et al. PEG-asparaginase (Oncaspar™) 2,500 U/m BSA in re-induction and relapse treatment of the ALL/NHL-BFM proto-
cols. Cancer Chemother Pharmacol 2002;49:149—54.
26. Gaynon P.S., Harris R.E., Stram S.O. et al. Asparagine (ASN) depletion and treatment response in chikdhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) after an early marrow relapse: a Children’s Cancer Group trial (CCG-1941) [abstract]. Blood 1999;94(10 Suppl 1):628a.
27. Panosyan E., Avramis I.A., Seibel N.L. et al. Glutamine (Gln) deamonation by asparaginases (ASNases) in children with high risk acute lymphoblastic leukemia (HR ALL), (CCG-1961 study) [abstract]. Blood 2002;100:759A.
28. Avramis V.I., Panosyan E.H. Pharmacokinetic/Pharmacodynamic relations of asparaginase formulations the past, the present and recommendations for the future. Clin Pharmacokokinet 2005;44(4):367—93.
29. Vieira Pinherio J.P., Wenner K., Escherich G. et al. Serum asparaginase activities and asparagine concentrations in the cerebrospinal fluid after a single infu-
sion of 2,500 U/m PEG asparaginase in children with ALL treated according to protocol COALL-06-97. Pediatr Blood Cancer 2006;46:18—25.
30. Rizzari C., Zucchetti M., Conter V. et al. L-Asparagine depletion and L-asparag-inase activity in children with acute lymphoblastic leukemia receiving i.m. or i.v. Erwinia C or E. coli L-asparaginase as the first exposure. Ann Oncol 2000;11(2):189—93.
31. Avramis V.I., Senser S., Periclou A.P. et al. A randomized comparison of native Escherichia coli aspsraginase and polyethylene glycol conjugated asparaginase for treatment of children with newly diagnosed standard risk acute lymphoblastic leukemia: a Children’s Cancer Group study. Blood 2002;99:1986—94.
32. Appel I.M., Pinheiro JPV., den Boer M.K. et al. Lack of asparagines depletion in the ceredrospinal fluid after one intravenous dose of PEG-asparaginase: a window study at initial diagnosis of childhood ALL. Leukemia 2003;17:2254—6.
h smatology
Онкаспар
Аспарагиназа
медак
Базовые компоненты в терапии ОЛЛ у детей и взрослых
Эксклюзивный предствитель в России
Дистрибьюторы
ТИРУФАРМ
Москва,
Сходненский тупик,
4, офис 310
тел/факс: (495) 411-64-39
БИОТЕК
Москва,
ул. Хованская, д. 22 тел: (495)780-03-82; факс: (495)683-29-10
ФАРМЛАИН
Москва,
ул. Адмирала Макарова, д. 10 тел/факс: (495) 234-07-04, 459-18-46
