CC BY
304
ф
ТОМ 1 • НОМЕР 3 • ИЮЛЬ - СЕНТЯБРЬ 2008
КЛИНИЧЕСКАЯ
О Н КОгематология
КЛИНИКА И ТЕРАПИЯ ГЕМОБЛАСТОЗОВ
Ф
Онкаспар в лечении острого лимфобластного лейкоза
О. Ю. Баранова
____________________РЕФЕРАТ
В статье приводится обзор литературы, посвященный роли Онкаспара в лечении острого лимфобластного лейкоза. Рассматриваются вопросы фармакокинетики, фармакодинамики пэгаспаргазы. Приводится сравнительная характеристика нативной L-аспарагиназы и пэгаспаргазы в ряде клинических исследований. Анализируются данные литературы, касающиеся иммунного ответа на аспарагиназу, формирования антител к полиэтиленгликолю, активности препарата в ликворе, эффективности, безопасности и пути введения.
Ключевые слова
аспарагиназа, пэгаспаргаза, Онкаспар, ОЛЛ, аспарагин.
Oncaspar for the treatment of acute lymphoblastic leukemia
O. Yu. Baranova SUMMARY
The article reviews literature data on the role of Oncaspar in the treatment of acute lymphoblastic leukemia, pharmacokinetics and pharmacodynamics of pegaspargase. We cite numerous clinical trials for comparative characteristics of native L-asparaginase and pegaspargase, and analyze literature data concerning immune response to asparaginase, antibodies to polyethylene glycol formation, the drug activity in cerebrospinal fluid, efficacy, safety and the route of injections.
Keywords:
L-asparaginase, pegaspargase, Oncaspar, ALL, asparagine.
N N Blokhin Cancer Research Center, Moscow Контакты: baranova-crc@mail.ru Принято в печать: 31 августа 2008 г.
На протяжении последних 30 лет L-аспарагиназу наряду с винкристином, преднизолоном и препаратами антраци-клинового ряда относят к стандартной индукционной терапии больных острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ).1,2 Использование этого препарата на этапах индукции и консолидации ремиссии позволило значительно улучшить непосредственные результаты терапии, а также показатели отдаленной выживаемости в разных возрастных группах. L-аспарагиназа представляет собой фермент, который катализирует расщепление аминокислоты аспарагина, необходимого для жизнедеятельности лейкемических клеток. Снижение уровня аспарагина в опухолевых клетках, которые не способны синтезировать собственный аспарагин в отличие от нормальных клеток, ведет к нарушению синтеза белка, а также синтеза ДНК и РНК.
В настоящее время известны три формы препарата: два нативных (немодифицированных) препарата, получаемые из микроорганизмов E. coli и Erwinia chryizanthemi, а также пэгаспаргаза (ПЭГ^-аспарагиназа), являющаяся конъюгатом нативной L-аспарагиназы E. сoli и полимерной цепи
монометоксиполиэтиленгликоля. Такое ковалентное соединение позволяет «маскировать» фермент от иммунной системы организма, тем самым сни жая иммуногенность пэгаспарга-зы и уменьшая риск развития реакций гиперчувствительности при сохраненной активности фермента.3 Кроме того, пэгаспаргаза характеризуется более длительным периодом полувыведения за счет более медленной почечной экскреции.3,4
Результаты первых исследований пэгаспаргазы свидетельствуют о том, что препарат благодаря его меньшей иммуногенности можно с безопасностью применять у детей с ранее отмеченными аллергическими реакциями на нативную L-аспарагиназу.4,5 Кроме того, более медленная элиминация пэг-аспаргазы по сравнению с нативными формами фермента делает более удобным режим ее использования за счет значительного сокращения числа введений препарата.4,5 В дальнейшем появился ряд работ по изучению пэгаспаргазы в терапии первой линии ОЛЛ.3,6,7 Применение пэгаспаргазы в фазе индукции у больных, которые ранее не получали лечения нативными формами L-аспарагиназы, позволило значитель-
Ф
РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва
227
Ф
О. Ю. Баранова
но снизить частоту образования антител к препарату при сопоставимом спектре токсичности и эффективности эквивалентных доз нативной L-аспарагиназы и пэгаспаргазы.3,8 В 1994 г. пэгаспаргаза была одобрена Управлением по контролю и качеству пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) для использования в комбинации с другими препаратами на постиндукционном этапе терапии ОЛЛ у детей и взрослых с ранее зарегистрированными аллергическими реакциями на нативные формы L-аспарагиназы, а в 2006 г. препарат был одобрен FDA для использования в качестве терапии первой линии ОЛЛ.8
В России в настоящее время применяют две формы L-аспарагиназы E. coli: нативная L-аспарагиназа (Аспараги-наза Medac™) и пэгаспаргаза (активное вещество — ПЭГ-L-аспарагиназа, Онкаспар, Medac). Для пациентов с клинически выраженными реакциями гиперчувствительности L-аспарагиназа E. chrysanthemi доступна в Европе и США. В России Онкаспар официально одобрен к применению на постиндукционном этапе у пациентов с ранее отмеченными аллергическими реакциями на нативную L-аспарагиназу E. coli. Использование Онкаспара в терапии первой линии проводится в рамках клинических исследований.
В данной статье рассмотрены основные вопросы фармакокинетики, фармакодинамики, безопасности и эффективности пэгаспаргазы, а также рекомендации к ее использованию.
L-аспарагиназа является ферментом бактериального происхождения, который снижает внеклеточный уровень аспарагина путем его гидролиза до L-аспаргиновой кислоты и аммония (процесс дезаминирования).9,10 Деплеция или снижение уровня аспарагина за счет дезаминирования приводит к нарушению синтеза белка и индукции апоптоза лей-кемических клеток по р53-независимому пути.11 Однако для прекращения роста опухолевых клеток помимо деплеции аспарагина необходимо также снижение уровня глутамина.12 В норме глутамин является основным «донором» аммониевой группы для биосинтеза аспарагина, его высокий уровень способствует возобновлению биосинтеза аспарагина в печени. Дезаминирование глутамина под действием аспарагина-зы приводит к дополнительному снижению уровня аспарагина за счет подавления его биосинтеза в печени и тем самым к увеличению активности L-аспарагиназы.13,14 Таким образом, противоопухолевое действие L-аспарагиназы реализуется путем дезаминирования двух аминокислот: аспарагина и глутамина.
Фармакокинетика пэгаспаргазы и нативных форм L-аспарагиназы различна. Период полувыведения пэгаспаргазы при внутривенном введении составляет 5,73 ± 3,24 дня и достоверно дольше периода полувыведения нативной L-аспарагиназы — 1,28 ± 0,35 дня. Наиболее короткий период выведения у аспарагиназы Erwinia chryzanthe-mi — 0,65 ± 0,13 дня. По окончании часовой внутривенной инфузии пэгаспаргазы аспарагин в плазме крови не обнаруживается, причем доступные для определения значения L-аспарагиназы сохраняются в плазме в течение как минимум 15 дней после первого введения пэгаспаргазы. Пэг-аспаргаза, так же как и нативная форма L-аспарагиназы, не проникает через гематоэнцефалический барьер, в спинномозговой жидкости определяется менее 2,5 % введенной дозы.9
К основным фармакодинамическим показателям L-аспарагиназы относят ее активность (концентрация в плазме), степень дезаминирования аспарагина и глутамина. Пороговое значение концентрации L-аспарагиназы в плазме, необходимое для дезаминирования более 90 % аспарагина и глутамина, в разных исследованиях варьирует. Так, в 228
одних работах за пороговое значение принимают концентрацию L-аспарагиназы более 0,03 МЕ/мл, т. к. при этой активности фермента концентрация аспарагина снижается до неопределяемого уровня.15 В большинстве исследований, предпринятых группой BFM (Берлин-Франкфурт-Мюнхен) из Германии, альтернативный показатель активности L-аспарагиназы составляет более 0,1 МЕ/мл, т. к. при этой концентрации наблюдается эффективное снижение уровня аспарагина в плазме и ликворе.16 В то же время в исследованиях группы ^G (Children's Cancer Group) из США клинически значимое эффективное снижение уровня аспарагина достигалось при концентрации L-аспарагиназы 0,4 — 0,7 МЕ/мл и более у всех больных ОЛЛ.17 Дезаминирование 80—90 % аспарагина и глутамина наблюдалось при концентрации аспарагиназы 0,4 —0,7 МЕ/мл и выше, более 90 % — при концентрации более 0,7 МЕ/мл. По мнению исследователей, концентрация аспарагиназы 0,1 МЕ/мл недостаточна для эффективного дезаминирования аминокислот у большинства пациентов.
В норме до введения L-аспарагиназы уровень аспарагина в плазме варьирует в пределах 52—87 мкмоль/л.18,19 Под действием аспарагиназы уровень аспарагина снижается до минимально определяемой концентрации (0,2 мкмоль/л).16 Степень дезаминирования аспарагина в плазме зависит от активности L-аспарагиназы. В то же время достижение оптимальной активности L-аспарагиназы в плазме не всегда означает адекватное снижение уровня аспарагина. При одинаковой концентрации L-аспарагиназы в плазме степень деплеции аспарагина и глутамина может существенно варьировать. На уровень аспарагина в плазме влияют такие эндогенные факторы, как синтез аспарагина в печени, а также наличие нейтрализующих антител к L-аспарагиназе.13,14 Оптимальный уровень дезаминирования аспарагина в различных исследованиях варьирует. В исследованиях CCG оптимальным считается снижение уровня аспарагина менее 1 мкмоль/л. В то же время группой BFM была предложена своя шкала оценки степени дезаминирования аспарагина, согласно которой оптимальным считается снижение концентрации аспарагина до 0,5 мкмоль/л и менее.16 Длительность периода оптимального снижения аспарагина зависит от формы L-аспарагиназы — он наибольший при использовании пэгаспаргазы.
Степень дезаминирования аспарагина и глутамина влияет на вероятность достижения ремиссий. Так, в исследовании ^G-^/ предпринятом в группе больных с костномозговыми рецидивами ОЛЛ, проверялась гипотеза о более высокой частоте ремиссий при быстром (к 14-му дню индукционной терапии) снижении уровня аспарагина.20 Больным проводилась терапия пэгаспаргазой. Полученные результаты продемонстрировали, что средний уровень аспарагина к 14му дню лечения составил 3,95 ± 2,5 мкмоль/л при количестве бластных клеток к окончанию фазы индукции менее 5 % (т. е. при достижении ремиссии), 7,67 ± 7,67 мкмоль/л — при количестве от 5 до 25 % и 14,83 ± 7,31 мкмоль/л — при более 25 %. Полученные различия были статистически значимыми. Полные ремиссии были достигнуты у 16 из 19 больных с уровнем аспарагина к 14-му дню терапии менее 3 мкмоль/л и у 5 из 11 пациентов — при 3 мкмоль/л и более (р = 0,03). Кроме того, обнаружена взаимосвязь активности аспараги-назы с уровнем глутамина в плазме и ликворе вне зависимости от используемой формы аспарагиназы. При активности аспарагиназы в плазме более 0,4 МЕ/мл (эффективная концентрация) уровень глутамина снижался до 100 мкмоль/л и менее, что статистически значимо коррелировало с частотой повторных ремиссий.3,20
Первоначально пэгаспаргазу применяли у пациентов, ранее леченых нативной L-аспарагиназой. Известно, что
228 Клиническая онкогематология
Ф
Онкаспар в лечении ОЛЛ
терапия нативной L-аспарагиназой E. coli сопровождается реакциями гиперчувствительности. Снизить частоту аллергических реакций можно при переводе больного в постиндукционном периоде на лечение Эрвиназой,что, однако, требует увеличения кратности ее введения из-за более быстрой элиминации препарата. Пэгаспаргаза, характеризующаяся меньшей иммуногенностью, более длительным периодом полувыведения и, соответственно, требующая значительно меньшего числа введений, стала исследоваться в группах пациентов, ранее получавших терапию нативными формами L-аспарагиназы — у больных с рецидивами ОЛЛ, а также на этапе реиндукционной терапии. Инициальное исследование, предпринятое группой BFM, которой принадлежит лидерство по изучению Онкаспара в Европе, проводилось с целью оценки возможности снижения частоты аллергических реакций при использовании дозы Онкаспара 1000 МЕ/м2 при адекватной активности аспарагиназы (более 0,1 МЕ/мл в течение 2 нед.). Результаты исследования показали, что Онкаспар в дозе 1000 МЕ/м2 в виде однократной внутривенной инфузии у пациентов с рецидивами ОЛЛ, ранее получавших терапию нативной L-аспарагиназой, эквивалентен по фармакокинетическим и фармакодинамическим параметрам и спектру токсичности (за исключением реакций гиперчувствительности) 4 введениям нативной L-аспарагиназы в дозе 10 000 МЕ/м2.21 Вместе с тем у 1/3 больных активность фермента после введения Онкаспара в дозе 1000 МЕ/м2 была ниже оптимальной (менее 0,1 МЕ/мл) в результате выработки нейтрализующих антител. Лишь у 70 % больных активность аспарагиназы была более 0,1 МЕ/мл на протяжении 14 дней. В дальнейшем группой BFM было предпринято исследование по изучению зависимости активности и длительности действия Онкаспара от используемой дозы. Разницы между группами больных, получавших Онкаспар в дозе 2500 и 1000 МЕ/м2, не было. Увеличение дозы препарата не способствовало удлинению времени его оптимальной активности.22
У части пациентов (33 %), ранее получавших терапию нативными формами L-аспарагиназы, не удается достичь длительной адекватной деплеции аминокислот при использовании пэгаспаргазы каждые 2 нед. В этом случае может быть использован еженедельный режим введения препарата. Преимущества такого дозового режима были продемонстрированы в исследовании Т. Abshire и соавт. При использовании препарата каждую неделю частота полных ремиссий составила 97 %, а при введении препарата 1 раз в 2 нед. — 82 %.15
Интересные данные были получены в протоколе BFM 96 у больных с рецидивами ОЛЛ, ранее получавших лечение нативной формой L-аспарагиназы. Онкаспар использовался в дозе 500 МЕ/м2 1 раз в неделю. Концентрация L-аспарагиназы 0,1 МЕ/мл и более к 7-му дню после введения препарата была зарегистрирована у 69 % больных. Наличие аллергических реакций при использовании нативной L-аспарагиназы не влияло на фармакокинетику Онкаспара. Авторы исследования сделали вывод, что Онкаспар может быть альтернативным препаратом в терапии больных с рецидивами ОЛЛ, ранее леченых нативными формами L-аспарагиназы.23
Пэгаспаргаза в качестве терапии первой линии использовалась в исследовании CCG-1962 у пациентов из группы стандартного риска ОЛЛ. Проводилось сравнение пэгаспар-газы, использовавшейся в дозе 2500 МЕ/м2 внутримышечно на 3-й день фазы индукции ремиссии и однократно в 1-й день фазы реиндукционной терапии (два введения), с нативной формой L-аспарагиназы E. coli в эквивалентных дозах. Известно, что скорость достижения ремиссии во время фазы
www.medprint.ru
индукции коррелирует с лучшей выживаемостью. В данном исследовании при применении Онкаспара отмечался более быстрый клиренс бластных клеток в костном мозге на 7-й и
14-й дни и более длительный период оптимальной концентрации L-аспарагиназы (более 0,4 МЕ/мл) по сравнению с нативной формой L-аспарагиназы. Кроме того, образование нейтрализующих антител при лечении пэгаспаргазой диагностировалось достоверно реже (2 % по сравнению с 26 % при использовании нативной формы). Спектр токсичности и показатели эффективности терапии оказались сопоставимыми (показатель бессобытийной выживаемости составил 80 % в обеих группах).3 Сходные результаты были получены и другими исследовательскими группами.6,7
В настоящее время пэгаспаргаза наиболее часто используется в разовой дозе от 2000 до 2500 МЕ/м2.3,6 Кратность введения препарата варьирует от еженедельного введения до 1 раза в 3 нед. В России, так же как и в Европе, Онкаспар одобрен для применения у детей и взрослых в дозе 2500 МЕ/м2 1 раз в 2 нед.
Одной из главных проблем при проведении терапии различными формами L-аспарагиназы E. coli являются реакции гиперчувствительности, которые встречаются с частотой от 15 до 73 %.24-27 Острые аллергические реакции были зарегистрированы у 24 % детей и у 29 % взрослых во время первых введений препарата.28,29 Аспарагиназа, являясь чужеродным белком, может индуцировать развитие реакций гиперчувствительности, которые сопровождаются выработкой антител к препарату и нередко протекают без клинических проявлений аллергии. Циркулирующие антитела снижают активность аспарагиназы, что приводит к неадекватному снижению уровня аспарагина и, в конечном итоге, к развитию резистентности к аспарагиназе. Пэгаспаргаза характеризуется меньшей иммуногенностью и, следовательно, меньшим риском развития реакций гиперчувствительности.30,31
Как правило, антитела к L-аспарагиназе выявляли у пациентов после развития клинически выраженных аллергических реакцией. Однако у некоторых больных образуются антитела, инактивирующие L-аспарагиназу без клинических проявлений («немые» реакции гиперчувствительности).2,29,32 Так, в исследовании CCG-1961 реакции на L-аспарагиназу были разделены на три группы: без клинически выраженной аллергической реакции и с отсутствием антител к L-аспарагиназе; с антителами к L-аспарагиназе и клинически выраженной аллергической реакцией; с антителами к L-аспарагиназе, но без клинических проявлений («немая» реакция гиперчувствительности).13 Для нативной формы L-аспарагиназы более характерно развитие клинически выраженных аллергических реакций, в то время как при использовании пэгаспаргазы чаще отмечаются «немые» реакции гиперчувствительности.
Первые клинические исследования пэгаспаргазы проводились в группах пациентов с рецидивами ОЛЛ, ранее получавших терапию нативной формой L-аспарагиназы E. coli. Острые аллергические реакции в этих группах пациентов наблюдались редко, в то время как циркулирующие антитела были обнаружены более чем у 60 % больных.2,33 В исследовании J. Kurtz-berg и соавт. «немые» реакции гиперчувствительности были выявлены у 50 % детей с рецидивом ОЛЛ, ранее получавших лечение нативной L-аспарагиназой E. coli.2 При использовании пэгаспаргазы на этапе индукции у пациентов, которые ранее не получали нативной L-аспарагиназы E. coli, степень образования нейтрализующих антител значительно ниже. Так, в рандомизированном исследовании CCG-1962, предпринятом у 118 детей в группе стандартного риска ОЛЛ, «немые» реакции гиперчувствительности на этапе постиндукционной терапии были зарегистрированы у 11 % пациентов, получавших
229
О. Ю. Баранова
лечение пэгаспаргазой, по сравнению с 42 % больных, леченых нативной формой L-аспарагиназы E. coli.3
В исследовании D. Douer и соавт. образование антител без клинических проявлений зарегистрировано лишь у 4 % больных ОЛЛ, получивших однократную внутривенную инфузию пэгаспаргазы в дозе 2000 МЕ/м2.6 Образование антител было диагностировано на 22-й день от начала терапии после однократного введения препарата. Появление антител сопровождалось быстрым снижением активности L-аспарагиназы и ростом уровня аспарагина в плазме. Интересно отметить, что в некоторых случаях, как было показано в серии исследований у детей, активность пэгаспаргазы может сохраняться даже в присутствии циркулирующих антител, которые выработались в ходе предшествующей терапии нативной L-аспарагиназой и даже пэгаспаргазой. Одной из возможных причин этого явления может быть то, что антитела связываются с теми регионами L-аспарагиназы, которые не задействованы в механизмах противоопухолевого ответа.
Прогностическая значимость образования антител, а также развития клинически выраженных аллергических реакций во время терапии L-аспарагиназой остаются предметом изучения. В ряде исследований у взрослых и детей24,28 развитие аллергических реакций на нативную форму L-аспарагиназы E. coli не влияло на результаты терапии. В то же время в группе детей с рецидивами ОЛЛ, получавших пэгаспаргазу после ранее проведенной терапии нативной L-аспарагиназой, частота ремиссий оказалась достоверно выше при более низком уровне антител.34 Значение появления антител к L-аспарагин азе изучалось в исследовании CCG-1961, включившем 1001 ребенка с ОЛЛ.13 Пациенты в индукционной фазе получали 9 введений нативной L-аспарагиназы, затем в зависимости от ответа переводились либо на терапию пэгаспаргазой (в группе высокого риска), либо продолжали получать нативную L-аспарагиназу (в группе стандартного риска). Больные с наличием нейтрализующих антител продолжали получать L-аспарагиназу E. coli. При развитии клинических аллергических реакций у пациентов с положительными антителами осуществлялся переход на терапию Эрвиназой.
Нейтрализующие антитела были выявлены у 61 % пациентов. Из них у 73 % активность L-аспарагиназы отсутствовала на протяжении всего периода лечения, у остальных 27 % пациентов отмечалось постепенное увеличение уровня антител и параллельно снижение активности фермента. Антитела к аспарагиназе вырабатывались к 36—42-му дню от начала терапии и достигали максимального уровня к 3—4му месяцу от начала лечения. Нейтрализующие антитела к нативной форме L-аспарагиназы E. coli приводили к снижению активности пэгаспаргазы. Активность L-аспарагиназы повышалась только после перевода детей на терапию Эр-виназой. При проведении промежуточного анализа оказалось, что частота рецидивов была наибольшей у пациентов с «немыми» реакциями гиперчувствительности, т. к. при развитии симптомов аллергии больные переводились на лечение Эрвиназой. Больные с «немыми» реакциями гиперчувствительности продолжали получать терапию нативной L-аспарагиназой E. coli, в то время как ее активность за счет антител была крайне низкой.
Клинически выраженные аллергические реакции на постиндукционном этапе в исследовании CCG-1961 встречались с высокой частотой и регистрировалась у каждого третьего больного, в то время как в исследовании CCG-1962 — только у 5 % больных.3 В первом исследовании в отличие от второго лечение пэгаспарагазой проводилось без сопутствующей иммуносупрессивной терапии 230
кортикостероидами. Таким образом, клинически более выраженные аллергические реакции чаще встречаются в тех случаях, когда L-аспарагиназа используется без сопутствующей терапии кортикостероидами.
Образование антител и снижение активности L-аспарагиназы могут быть предупреждены за счет изначального применения менее иммуногенной пэгаспаргазы совместно с иммуносупрессивной терапией кортикостероидами. При повторном использовании L-аспарагиназы необходим мониторинг уровня аспарагина в плазме для выявления больных с «немыми» реакциями гиперчувствительности. При образовании нейтрализующих антител к L-аспарагиназе E. coli вне зависимости от ее формы целесообразна замена препарата на Эрвиназу.
В настоящее время появились интересные результаты нескольких работ, свидетельствующих о том, что полиэтиленгликоль (ПЭГ), наряду с ферментом бактериального происхождения L-аспарагиназой тоже может вызывать выработку нейтрализующих антител.35,36 До настоящего времени было принято считать, что ПЭГ является инертным неиммуногенным синтетическим полимером. На сегодняшний день ряд ПЭГ-конъюгатов одобрен FDA для использования в клинической практике и многие находятся на этапе разработки. Однако в исследовании G. Granatty было показано, что у 25 % здоровых волонтеров происходит выработка антител к ПЭГ и что последний является иммуногенным веществом.35 J. Armsrong и соавт. в рамках исследования BFM 2000 изучали возможность снижения активности аспа-рагиназы под действием антител к ПЭГ36 В работе был проведен анализ образцов сыворотки 28 детей, получавших терапию Онкаспаром. При этом активность L-аспарагиназы у 15 детей отсутствовала, у 13 детей была нормальной. У 9 из 15 больных со сниженной активностью L-аспарагиназы определялись антитела к ПЭГ, в то время как в группе из 13 больных с нормальной активностью L-аспарагиназы антитела не были обнаружены. Таким образом, наличие антител к ПЭГ может быть ассоциировано со снижением активности пэгаспаргазы.
Фармакодинамика и фармакокинетика пэгаспарагазы в спинномозговой жидкости продолжает оставаться предметом изучения. Существует мнение, что концентрация нативной L-аспарагиназы E. coli в ликворе не превышает 0,2 % концентрации L-аспарагиназы в плазме.16 В то же время L-аспарагиназа играет определенную роль в предупреждении экстрамедуллярных рецидивов с поражением ЦНС за счет снижения уровня аспарагина в ликворе. В ряде исследований было показано, что адекватное снижение уровня аспарагина (менее 0,2 мкмоль/л) в плазме и ликворе достигается при активности L-аспарагиназы в плазме более 0,1 МЕ/ мл.17,37,38
Несмотря на достижение высокой активности L-аспарагиназы и адекватное снижение уровня аспарагина в плазме, уровень аспарагина в ликворе при использовании пэгаспаргазы у большинства пациентов снижается недостаточно. В исследовании, предпринятом группой DCLSG (Нидерланды), однократное введение Онкаспара в дозе 1000 МЕ/ м2 в виде внутривенной инфузии за 5 дней до начала фазы индукции 24 больным ОЛЛ позволило достигнуть концентрации L-аспарагиназы более 0,1 МЕ/мл и снижение уровня аспарагина менее 0,2 мкмоль/л в плазме на протяжении 10 дней у всех больных.39 Вместе с тем ни у одного из пациентов не было отмечено снижения уровня аспарагина в ликворе менее 0,2 мкмоль/л ни через 5, ни через 19 дней после однократного введения препарата. Активность L-аспарагиназы во всех пробах оказалась ниже минимального определяемого уровня (< 2,5 МЕ/л).
230 Клиническая онкогематология
Ф
Онкаспар в лечении ОЛЛ
Сходные результаты были получены в ряде других исследований. V Avramis и соавт. в одной из своих работ показали, что использование Онкаспара в виде однократной внутримышечной инъекции в дозе 2500 МЕ/м2 позволяет достичь активности L-аспарагиназы в плазме более 0,1 МЕ/мл и снижения уровня аспарагина менее 3 мкмоль/л на срок от 3 до 14 дней у 95 % детей. В то же время уровень аспарагина в ликворе снизился со среднего уровня 2,3 мкмоль/л до лечения до 1,1 мкмоль/л к 7-му дню терапии и до 0,6 мкмоль/л к 28-му дню терапии.3 В исследовании С. Rizzari и соавт. Онкаспар вводился в дозе 1000 МЕ/м2 в виде внутривенной инфузии в фазе индукции ремиссии двукратно (на 12-й и 27-й дни терапии), в двух фазах реиндукции однократно в 1-й день.7 Перед началом фазы индукции медиана уровня аспарагина в ликворе составила 4,84 мкмоль/л (колебалась от 3,01 до 8,8 мкмоль/л), что соответствует значению этого показателя в норме.16,40 Снижение уровня аспарагина в ликворе менее 0,2 мкмоль/л на 15, 29 и 38-й дни индукционной терапии было зарегистрировано у 4 из 17, 1 из 10 и у 1 из 10 больных соответственно.
Существует несколько мнений о возможных причинах недостаточного снижения уровня аспарагина в ликворе. Пэгаспаргаза, характеризующаяся высокой молекулярной массой, не проникает через гематоэнцефалический барьер. M. Segal предположил, что аспарагин может синтезироваться непосредственно в ЦНС. Кроме того, этим же исследователем было показано, что у некоторых животных существует механизм поддержания постоянного уровня аминокислот в ЦНС за счет их поступления из крови в ликвор.41
В ряде работ было показано, что уровень аспарагина в ликворе коррелирует с риском изолированного поражения ЦНС, который был выше у пациентов с уровнем аспарагина в ликворе более 1 мкмоль/л.17,38 В то же время четкого мнения о прогностической значимости недостаточного снижения уровня аспарагина в ликворе до настоящего момента нет. Современные протоколы терапии ОЛЛ включают эффективные подходы в профилактике и лечении поражения ЦНС, такие как интратекальное введение противоопухолевых препаратов, использование высоких доз метотрексата, цитозара, краниальное облучение. В этих условиях установить самостоятельную роль недостаточной деплеции аспарагина в ликворе во время проведения терапии аспарагина-зой — сложная задача.
Сравнительный анализ безопасности и токсичности пэг-аспаргазы и нативной L-аспарагиназы E. coli проводился в ряде рандомизированных исследований. В нескольких исследованиях у детей при сравнении эквивалентных доз пэгаспаргазы и нативной L-аспарагиназы частота и степень тяжести нежелательных эффектов достоверно не различались.3,7,38 В возрастной группе пациентов до 55 лет спектр токсичности при однократном введении пэгаспарга-зы в дозе 2000 МЕ/м2 в виде внутривенной инфузии и эквивалентных нескольких доз нативной L-аспарагиназы также оказался сходным. Случаев смертельных исходов, связанных с использованием исследуемых препаратов, не зарегистрировано. Токсичность III—IV степени отмечалась у незначительного числа пациентов. Наиболее частыми нежелательными эффектами были повышение активности печеночных ферментов (76 %), уровня билирубина (72 %) и гипергликемия (76 %). Повышение уровня билирубина было зарегистрировано у 18 пациентов, при этом лишь у 2 больных выраженность гипербилирубинемии соответствовала III — IV степени токсичности, повышение активности АЛТ/АСТ
III—IV степени — у 3 больных. Тяжелая гипергликемия отмечалась у 4 (16 %) больных. Гипофибриногенемия зарегистрирована у 60 % больных без признаков кровотечения,
www.medprint.ru
снижение уровня антитромбина III на 50 % от контрольного уровня — у 67 % пациентов. У одного больного развился катетер-ассоциированный тромбоз верхней полой вены.6 В исследовании CALGB 9511 гипербилирубинемия IV степени тяжести отмечалась у 54 % пациентов, гипофебрино-генемия, связанная с терапией аспарагиназой, — у 50 % детей.42
По данным исследования С. Rizzari и соавт., предпринятого у детей с целью сравнить два введения пэгаспаргазы по 1000 МЕ/м2 в виде внутривенных инфузий и эквивалентных доз нативной L-аспарагиназы, длительность фазы индукции ремиссии, длительность госпитализации, потребность в противомикробной и кровезаместительной терапии в сравниваемых группах достоверно не различались.7 В этом исследовании, как и в ранее упомянутых работах, наиболее частыми нежелательными явлениями были печеночная токсичность, гипергликемия и гипофибриногенемия. Случаи панкреатита регистрировались редко, с частотой, по данным ряда исследований, от 0 до 10 %.
Частота тромботических осложнений при использовании пэгаспаргазы в схемах терапии первой и второй линий в сравнении с нативной формой L-аспарагиназы статистически не различалась. В среднем тромбозы диагностировались у 5 % пациентов, в некоторых исследованиях частота превышала 10 %, при этом важным фактором риска развития этого осложнения являлась генетическая предрасположенность.43,44 Так, в исследовании С. Rizzari тромбоз вен мозгового синуса был диагностирован у 2 больных. У одного из них были выявлены генетические аномалии (вариантный протромбин G20210 и генотип MTHFR TT677), которые ассоциируются с риском развития тромбозов у детей с ОЛЛ.43
В Европе и США предпочтительным способом введения всех трех форм L-аспарагиназы является внутримышечный, т. к. первый опыт использования L-аспарагиназы E. coli в педиатрической практике продемонстрировал большую частоту токсических осложнений и тяжелых аллергических реакций при внутривенном введении препарата.45,46 Позднее в ряде исследований у детей было показано, что при различных способах введения трех форм L-аспарагиназы частота тяжелых токсических осложнений, включая угрожающие жизни аллергические реакции, были статистически сопоставимыми. Сходные результаты были получены у взрослых больных первичным ОЛЛ,6 а также в группе пациентов с рецидивами и резистентным течением, которые ранее получали препараты нативной L-аспарагиназы.47 Таким образом, при внутривенном способе введения пэгаспаргазы можно избавить пациентов, особенно детей, от болезненных внутримышечных инъекций без увеличения токсичности. Кроме того, при внутримышечном способе введения препарата максимальное снижение уровня аспарагина в плазме отмечается только через 5 сут, в то время как при внутривенном введении — уже через 1—2 ч после окончания инфузии, что может способствовать более быстрому клиренсу лейкемических клеток.
Таким образом, опыт использования Онкаспара свидетельствует об отличном от нативной формы L-аспарагиназы фармакодинамическом и фармакокинетическом профиле препарата. Достоверно более низкая иммуногенность Онка-спара и необходимость в меньшей кратности введения препарата при сопоставимых спектрах токсичности и эффективности с немодифицированной формой L-аспарагиназы являются его несомненными преимуществами, позволяющими использовать препарат на этапе индукционной терапии ОЛЛ. Дальнейшее проведение рандомизированных исследований необходимо для определения оптимального места и роли Онкаспара в терапии больных ОЛЛ.
231
О. Ю. Баранова
ЛИТЕРАТУРА
1. Capizzi R. L. Asparaginase revisited. Leuk. Lymph. 1993; 10: 147-50.
2. Kurtzberg J. Asparaginase. In: Cancer Medicine / J. F. Holland, E. Frei III, Bastr et al. (eds.), 4th ed. — Philadelphia, PA: Williams & Wilkins, 1997. —
Р. 1027-1035.
3. Avramis V. I., Sencer S., Periclou A. P. et al. A randomized comparison of native Escherichia coli asparaginase and polyethylene glycol conjugated asparaginase for treatment of children with newly diagnosed standard-risk acute lymphoblastic leukemia: a Children’s Cancer Group study. Blood 2002; 99: 1986-94.
4. Asselin B. L., Whitin J. C., Coppola D. J. et al. Comparative pharmacokinetic studies of three asparaginase preparations. J. Clin. Oncol. 1993 Sep; 11: 1780-6.
5. Asselin B. L. The three asparaginase. Comparative pharmacology and optimal use in childhood leukemia. Adv. Exp. Med. Biol. 1999; 457: 621-9.
6. Douer D., Yampolsky H., Cohen L. Pharmacodynamics and safety of intravenous pegaspargase during remission induction in adults aged 55 years or younger with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia. Blood 2007; 109: 2744-50.
7. Rizzari C., Citterio M., Zucchetti M. et al. A pharmacological study on pegylated asparaginase ased in front-line treatment of children with acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 2006; 91: 24-31.
8. Dinndorf P. A., Gootenberg J., Cohen M. H. et al. FDA Drug Approval Summary: Pegaspargase (Oncaspar®) for the First-Line Treatment of Children with Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL). Oncologist 2007; 12: 991-8.
9. Riccardi R., Holcenberg J. S., Glaubiger D. L. et al. L-asparaginase pharmacokinetics and asparagine levels in cerebrospinal fluid of rhesus monkeys and humans. Cancer Res. 1981 Nov; 41(11 Pt 1): 4554-8.
10. EttingerL. J. Asparaginases: where do we go from here? J. Pediatr. Hematol. Oncol. 1999; 21(1):
3-5.
11. Hannun Y. A. Apoptosis and the Dilemma of Cancer Chemotherapy. Blood 1997 Mar; 89: 1845-53.
12. Avramis V. I., Kwock R., Avramis I. A. et al. Synergistic antiviral effect of PEG-asparaginase (ONCASPAR), with protease inhibitor alone and in combination with RT inhibitors against HIV-1 infected T-cells: a model of HIV-1-induced T-cell lymphoma. In Vivo 2001 Jan; 15(1): 1-9.
13. Panosyan E. H., Seibel N. L., Martin-Aragon S. et al. Asparaginase antibody and asparaginase activity in children with higher-risk acute lymphoblastic leukemia: Children’s Cancer Group Study CCG-1961. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2004; 26(4): 217-26.
14. Panosyan E. H., Avramis V. I., Seibel N. L. et al. Glutamine (Gln) deamination by asparaginases (ASNases) in children with higher risk acute lymphoblastic leukemia (HR ALL), (CCII-1961 study) [abstract]. Blood 2002; 100: 795A.
15. Abshire T. C., Pollock B. H., Billett A. L. et al. Weekly polyethylene glycol conjugated L-aspara-ginase compared with biweekly dosing produces superior induction remission rates in childhood relapsed acute lymphoblastic leukemia: a pediatric oncology group study. Blood 2000; 96: 1709-15.
16. Boos J., Werber G., Ahlke E. et al. Monitoring of asparaginase activity and asparagine levels in children on different asparaginase preparations. Eur. J. Cancer 1996; 32A(9): 1544-50.
17. Avramis V. I., Panosyan E. H. Pharmacokinet-ic/pharmacodynamic relationships of asparaginase formulations: the past, the present and recommendations for the future. Clin. Pharmacokinet. 2005; 44(4): 367-93.
18. Turnell D. C., Cooper J. D. Rapid assay for amino acids in serum or urine by pre-column de-rivatization and reversed-phase liquid chromatography. Clin. Chem. 1982; 28: 527-31.
19. Fukuda K., Usui T. Free amino acid concentrations in plasma, erythrocytes, granulocytes, and lymphocytes in umbilical cord blood, children, and adults. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1984; 3: 432-9.
20. Gaynon P. S., Harris R. E., Stram S. O. et al. Asparagine (ASN) depletion and treatment response in childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) after an early marrow relapse: a Children’s Cancer Group trial (CCII-1941). Blood 1999; 94 (10 Suppl. 1): 682a.
21. MullerH. J., LoningL., Horn A. et al. Pegylat-ed asparaginase (Oncaspar) in children with ALL: drug monitoring in reinduction according to the ALL/NHL-BFM 95 protocols. Br. J. Haematol. 2000; 110(2): 379-84.
22. MullerH. J., BeierR., da Palma J. C. et al. PEG-asparaginase (Oncaspar) 2500 U/m(2) BSA in reinduction and relapse treatment in the ALL/NHL-BFM protocols. Cancer Chemother. Pharmacol. 2002; 49(2): 149-54.
23. Vieira Pinheiro J. P., Muller H. J., Schwabe D. et al. Drug monitoring of low-dose PEG-asparaginase (Oncaspar) in children with relapsed acute lymphoblastic leukaemia. Br. J. Haematol. 2001; 113(1): 115-9.
24. Larson R. A., Fretzin M. H., Dodge R. K., Schiffer C. A. Hypersensitivity reactions to L-aspar-aginase do not impact on the remission duration of adults with acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 1998; 12(5): 660-5.
25. Graham M. L. Pegaspargase: a review of clinical studies. Adv. Drug Deliv. Rev. 2003; 55(10):
1293-302.
26. Schorin M. A., Blattner S., Gelber R. D. et al. Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia: results of Dana-Farber Cancer Institute/Chil-dren’s Hospital Acute Lymphoblastic Leukemia Consortium Protocol 85-01. J. Clin. Oncol. 1994; 12: 740-7.
27. Killander D., Dohlwitz A., Engstedt L. et al. Hypersensitive reactions and antibody formation during L-asparaginase treatment of children and adults with acute leukemia. Cancer 1976; 37(1): 220-8.
28. Woo M. H., Hak L. J., Storm M. C. et al. Hypersensitivity or Development of Antibodies to Asparaginase Does Not Impact Treatment Outcome of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia. J. Clin. Oncol. 2000; 18: 1525-32.
29. Woo M. H., Hak L. J., Storm M. C. et al. Antiasparaginase antibodies following E. coli asparaginase therapy in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 1998; 12(10): 1527-33.
30. Park Y. K., Abuchowski A., Davis S., Davis F. Pharmacology of Escherichia coli-L-asparaginase polyethylene glycol adduct. Anticancer Res. 1981; 1(6): 373-6.
31. Abuchowski A., Kazo G. M., Verhoest C. R. Jr. et al. Cancer therapy with chemically modified enzymes. I. Antitumor properties of polyethylene glycol-asparaginase conjugates. Cancer Biochem. Biophys. 1984; 7(2): 175-86.
32. Kurtzberg J., Asselin B., Pollack B. et al. Antibodies to asparaginase alter pharmacokinetics and decrease enzyme activity in patients on asparagi-
nase therapy. [abstract]. Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 1993; 34: 304, abstr. 1807.
33. Ettinger L. J., Kurtzberg J., Voute P. A. et al. An open-label, multicenter study of polyethylene gly-col-L-asparaginase for the treatment of acute lymphoblastic leukemia. Cancer 1995; 75(5): 1176-81.
34. Kurtzberg J., Asselin B., Pollack B. et al. Peg-asparaginase (PEGasp) vs native E. coli asparaginase for reinduction of relapsed acute lymphoblastic leukemia: POG no. 8866 phase II trial [abstract]. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1993; 12: 325, abstr. 1079.
35. Garratty G. Progress in modulating the RBC membrane to produce transfusable univer-sal/stealth donor RBCs. Transfus. Med. Rev. 2004; 18(4): 245-56.
36. Armstrong J., Hempel G., Koling S. et al. Rapid Clearance of PEG-Asparaginase in ALL Patients by an Antibody Against Poly (Ethylene Glycol). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006; 108: 1856.
37. Rizzari C., Zucchetti M., Conter V. et al. L-as-paragine depletion and L-asparaginase activity in children with acute lymphoblastic leukemia receiving i.m. or i.v. Erwinia C. or E. coli L-asparaginase as first exposure. Ann. Oncol. 2000; 11: 189-93.
38. Vieira Pinheiro J. P., Wenner K., Escherich G. et al. Serum asparaginase activities and asparagine concentrations in the cerebrospinal fluid after a single infusion of 2,500 IU/m(2) PEG asparaginase in children with ALL treated according to protocol COALL-06-97. Pediatr. Blood Cancer 2006; 46(1): 18-25.
39. Appel I. M., Pinheiro J. P., den Boer M. L. et al. Lack of asparagine depletion in the cerebrospinal fluid after one intravenous dose of PEG-asparaginase: a window study at initial diagnosis of childhood ALL. Leukemia 2003; 17(11): 2254-6.
40. Heiblim D. I., Evans H. E., Glass L. et al. Child neurology: Amino acid concentrations in cerebrospinal fluid. Arch. Neurol. 1978; 35: 765-8.
41. Segal M. B. Transport of nutrients across the choroid plexus. Microsc. Res. Tech. 2001 Jan; 52(1): 38-48.
42. Wetzler M., Sanford B. L., Kurtzberg J. et al. Effective asparagine depletion with pegylated asparaginase results in improved outcomes in adult acute lymphoblastic leukemia: Cancer and Leukemia Group B Study 9511. Blood 2007; 109: 4164-7.
43. Nowak-Gottl U., Wermes C., Junker R. et al. Prospective Evaluation of the Thrombotic Risk in Children With Acute Lymphoblastic Leukemia Carrying the MTHFR TT 677 Genotype, the Prothrombin G20210A Variant, and Further Prothrombotic Risk Factors. Blood 1999; 93: 1595-9.
44. Nowak-Gottl U., Heinecke A., von Kries R. et al. Thrombotic events revisited in children with acute lymphoblastic leukemia: impact of concomitant Escherichia coli asparaginase/prednisone administration. Thromb. Res. 2001; 103(3): 165-72.
45. Evans W. E., Tsiatis A., Rivera G. et al. Anaphylactoid reactions to Escherichia coli and Erwin-ia asparaginase in children with leukemia and lymphoma. Cancer 1982; 49(7): 1378-83.
46. Nesbit M., Chard R., Evans A. et al. Evaluation of intramuscular versus intravenous administration of L-asparaginase in childhood leukemia. Am. J. Pe-diatr. Hematol. Oncol. 1979; 1(1): 9-13.
47. Aguayo R., Cortes J., Thomas D. et al. Combination therapy with methotrexate, vincristine, polyethylene-glycol conjugated-asparaginase, and prednisone in the treatment of patients with refractory or recurrent acute lymphoblastic leukemia. Cancer 1999; 86(7): 1203-9.
Благодарности
Автор благодарит компанию Medac за информационную поддержку.
232
Клиническая онкогематология
Ф
