CC BY
45
Т.В. СОЛОГУБ, д.м.н., проф., В.В. ЦВЕТКОВ, Г.С. ГОЛОБОКОВ, НИИ гриппа Минздрава России, Санкт-Петербург
ВОЗМОЖНОСТЬ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ГРИППА И ОРВИ
С ВКЛЮЧЕНИЕМ КОМБИНИРОВАННЫХ ПРЕПАРАТОВ
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодно в мире регистрируется от 3 до 5 млн случаев гриппа. Из них 250-500 тыс. заканчиваются летальным исходом. Эпидемии гриппа и ОРВИ чаще всего возникают зимой, однако вспышки могут регистрироваться в осенне-зимний и зимне-весенний периоды. Спорадические случаи ОРВИ наблюдаются в любое время года. К факторам, способствующим развитию эпидемий гриппа, относятся: большая плотность населения в мегаполисах; неблагоприятные экологические факторы; недостаточный охват населения вакцинацией; несоблюдение правил гигиены в период эпидемий; дефекты питания (несбалансированное, избыточное). Группами риска тяжелого и осложненного течения гриппа и ОРВИ являются дети младших возрастных групп, лица пожилого возраста, а также пациенты, страдающие хронической патологией верхних дыхательных путей, бронхолегочной и сердечно-сосудистой системы, а также лица с иммунодефицитом [1].
Ключевые слова:
грипп ОРВИ терапия
комбинированные препараты
Среди всех возбудителей ОРВИ вирусы гриппа А и В являются наиболее патогенными [2]. В настоящее время в мире циркулируют в основном два подтипа вируса гриппа типа А: - сезонный грипп и пан-
демический вирус 2009 г. НШ1. Кроме того, события последних десятилетий доказали, что заболевание может быть вызвано несвойственным человеку вирусом птиц и различных млекопитающих. Птичий грипп в отношении человека является зоонозной инфекцией, источник инфекции - больные дикие и домашние птицы. В эпидемическом плане в последнее время наибольший интерес представляют вирусы H5N1 и H7N9. Именно с этими субтипами ассоциируется тяжелое течение заболевания и возможная передача от человека к человеку. Однако в ряде стран продолжают регистрировать случаи заболевания человека совершенно новыми субтипами птичьего гриппа. Только в 2013 г. было зарегистрировано три новых вируса, способных вызывать заболевание у человека ^N9, H6N1, Н^8) [3].
Возбудители гриппа и ОРВИ проникают в организм человека через дыхательные пути и поражают преимущественно клетки слизистой оболочки различных отделов дыхательного тракта, что определяет появление характерных клинических симптомов. Для вирусов гриппа входными воротами является, как правило, мерцательный эпителий верхних дыхательных путей (носа, трахеи и бронхов). Локализация инфекционного процесса обуславливает характерную клиническую картину заболевания, которая может существенно варьировать в зависимости от воз-
раста больных, состояния иммунной системы, сопутствующих заболеваний, а также от серотипа вируса. К трем основным синдромам гриппа относят: интоксикационный, катаральный и геморрагический [4]. В период разгара заболевания на первый план выступает интоксикационный синдром, который чаще всего проявляется ознобом, головной болью, ломотой в мышцах, иногда в суставах, болью при движении глазными яблоками или при надавливании на них, слезотечением, слабостью и утомляемостью. Эти симптомы появляются первыми и часто доминируют над катаральным синдромом в первые дни заболевания. Интоксикация при гриппе напрямую связана с развитием сначала местной, а затем системной воспалительной реакции. Первым рубежом защиты организма от вируса являются факторы врожденного неспецифического иммунного ответа. Клетки способны детектировать т. н. патоген-ассоциированные молекулярные паттерны и продукты разрушения собственных клеток организма.
В период разгара заболевания на первый план выступает интоксикационный синдром, который чаще всего проявляется ознобом, головной болью, ломотой в мышцах, иногда в суставах, болью при движении глазными яблоками или при надавливании на них, слезотечением, слабостью и утомляемостью
Активация специфических рецепторов, распознающих эти молекулярные структуры, приводит к запуску каскада биохимических реакций с последующей индукцией NF-kB и различных интерферон-регулирующих факторов. В ответ клетки начинают продуцировать большое количество про- и противовоспалительных цитокинов и хемоки-нов (Т^-а, ^-1, !Ь-6, ^-8, !Ь-10, С^2), необходимых для формирования очага воспаления и ограничения инфекционного процесса. Однако вирусы гриппа челове-
ка обладают целым набором молекулярных механизмов регуляции этих биохимических процессов и способны защитить зараженную клетку от разрушающего воздействия факторов иммунной системы. Подобная регуляция осуществляется сугубо в интересах вируса, и наибольший ущерб может достигаться в близлежащих здоровых тканях. Проникновение вируса в клетку, как правило, отражается на ключевых биохимических процессах: усиливается перекисное окисление липидов, изменяется проте-инкиназная активность и митохондриальное дыхание, активируется апоптоз. В структуре гемагглютинина (НА) и нейраминидазы ^А) наиболее патогенных вирусов гриппа обнаружены домены, обладающие протеолитической активностью [5]. С одной стороны, это способствует активации мембранных металлопротеаз и плазминогена, которые ускоряют отщепление секретируемых клеткой цитокинов, а с другой стороны, снижает активность ферментов антиоксидантной защиты клетки, что приводит к дополнительной активации перекисного окисления липидов. Продуктами перекисного окисления липидов являются высоко реакционноспособные органические пероксиды и гидропероксиды, а также простагландины, лейкотриены и тромбоксан, которые также являются медиаторами воспаления. Ключевую роль в развитии и поддержании воспаления играют альвеолярные макрофаги. Под действием ^-д и TNF-a, а также РАМРб тканевые макрофаги легких дифференцируются в классически активированные про-воспалительные макрофаги, интенсивно продуцирующие провоспалительные цитокины (^-1, TNF-a, ^-6), оксид азота (N0) и активные формы кислорода (ROS). Все эти механизмы способствуют развитию выраженной провос-палительной реакции, опосредованной медиаторами воспаления. При неспособности иммунной системы больного к локализации очага инфекции в процесс вовлекаются все новые и новые близлежащие клетки, а их деструкция уже может быть не связана непосредственно с фактом заражения вирусом.
Лихорадка - один из общих симптомов ОРВИ. Повышение температуры тела при инфекционном воспалении является защитно-приспособительной реакцией организма. При этом перестройка процессов терморегуляции способствует активизации специфических и неспецифических иммунных реакций. Повышение температуры тела в пределах 37-38 °С, как правило, не требует проведения жаропонижающей терапии. В организме человека большинство ферментов обладают наибольшей каталитической эффективностью при температуре в интервале от 37 до 38 °С. Интересно, что более высокие температуры могут являться оптимальными для некоторых наиболее опасных «диких» вирусов гриппа. Это можно объяснить тем, что эти вирусы изначально приспособлены для существования в организме животных, нормальная температура тела которых выше температуры тела человека (свиньи, птицы).
Катаральный синдром также является одним из ведущих синдромов гриппа. Среди проявлений катарального синдрома в первую очередь следует выделить острый ринит и кашель. Ринит является наиболее частым симпто-
мом большинства ОРВИ. Воспаление слизистой оболочки полости носа проявляется в виде отечности слизистой, наиболее выраженной в области носовых раковин. Поражение носовых ходов носит двусторонний характер. Наиболее типичным признаком катарального синдрома является трахеобронхит. Он проявляется чувством першения или боли за грудиной, что обусловлено воспалительным процессом слизистой оболочки трахеи и бронхов, грубым надсадным кашлем, иногда приступообразным с незначительным количеством мокроты. Кашель также является одним из наиболее часто встречающихся симптомов ОРВИ. Кашель - это защитный рефлекс, направленный на санацию дыхательных путей, при неэффективности мукоцилиарного клиренса. При развитии воспалительной реакции при гриппе и ОРВИ происходит поражение мерцательного эпителия с нарушением слизе-образования. В результате чего образуется избыточное количество густой слизи, эвакуация которой затруднена. В этой связи представляется целесообразным назначение муколитиков и отхаркивающих средств.
Катаральный синдром также является одним из ведущих синдромов гриппа. Среди проявлений катарального синдрома в первую очередь следует выделить острый ринит и кашель. Ринит является наиболее частым симптомом большинства ОРВИ
В большинстве случаев грипп - это острое, доброкачественно протекающее заболевание, которое заканчивается формированием периода реконвалесценции в течение 2-5 дней. Однако у 10-30% госпитализированных больных, по данным ВОЗ, возможно развитие осложненных форм гриппа, что значительно уменьшает шансы больного на благоприятный исход заболевания. К наиболее опасным осложнениям, угрожающим жизни больного, относится синдром системной воспалительной реакции (SIRS), или «цитокиновый шторм», который проявляется резким повышением температуры (более 38 °C), «сбоем» механизмов иммунного контроля, нарастанием симптомов интоксикации с вовлечением в патологический процесс жизненно важных органов и развитием полиорганной недостаточности. Следствием системной воспалительной реакции являются инфекционно-токсический шок (ИТШ), инфекционно-токсическая энцефалопатия (ИТЭ), отек и набухание головного мозга с развитием или усугублением ОДН. Существенный вклад в развитие SIRS на ранних стадиях заболевания может внести активация системы интерферона. Известно, что вирусы гриппа являются эффективными индукторами как интерферона-альфа, так и интерферона-бета. Локальная продукция интерферонов, с одной стороны, выполняет защитную функцию и способствует ограничению очага инфекции, а с другой - усугубляет местную воспалительную реакцию и усиливает апоптоз. При развитии инфекции действие интерферонов выходит за пределы очага воспаления и носит уже системный характер, поддерживая SIRS.
Основными причинами смерти больных с тяжелым/ осложненным течением гриппа являются острая дыхательная недостаточность (ОДН), а также синдром системной воспалительной реакции с последующим развитием полиорганной недостаточности.
Широкая распространенность гриппа и ОРВИ, высокая частота развития осложнений с высокой летальностью в определенных группах населения, кратковременность специфического иммунитета после перенесенного заболевания делают проблему терапии этого заболевания крайне актуальной. Лечение больных гриппом необходимо осуществлять с учетом вероятной динамики нарастания симптомов, развития осложнений и тяжелых нарушений со стороны жизненно важных органов. В этой связи одной из главных причин невысокой эффективности лечения гриппа и развития у пациентов тяжелых/осложненных форм заболевания является неверное стартовое лечение и отсутствие принципов комплексной поэтапной терапии. Согласно принципу поэтапного лечения любая гриппозная инфекция должна рассматриваться как потенциально тяжелое заболевание, угрожающее больному серьезными осложнениями. Пациенты с гриппом требуют особого внимания в первые 4-6 дней заболевания. Даже при наличии обычных симптомов гриппа в этот период необходимо одновременное назначение как противовирусной, так и патогенетической терапии. Сочетание противовирусной, противовоспалительной и антиоксидантной терапии на начальном этапе в большинстве случаев позволяет ограничить развитие тяжелых форм заболевания и тем более предупредить смертельные исходы.
Современные комбинированные препараты, используемые в терапии гриппа и ОРВИ, способны устранять различные симптомы заболевания: снижать температурную реакцию, уменьшать головную и мышечные боли, заложенность носа и т. д. Так, еще до появления современных комбинированных препаратов в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у больных гриппом была доказана высокая эффективность сочетанного использования парацетамола, хлорфенамина и фенилэф-рина [6]. Широкое распространение в клинической практике для достижения жаропонижающего, обезболивающего и противовоспалительного эффекта получили нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). НПВП являются ингибиторами циклооксигеназы, участвующей в образовании простагландинов из арахи-доновой кислоты. Простагландины способствуют усилению активности центров теплопродукции и теплоотдачи, повышают чувствительность нервных окончаний к бради-кинину и другим веществам, вызывающим боль. Из группы НПВП рекомендуется назначение лекарственных форм, обладающих как выраженным жаропонижающим, так и выраженным противовоспалительным действием. Вместе с тем противовоспалительную терапию необходимо сочетать с этиотропной, которая назначается пациентам с первых дней болезни.
При высокой гипертермии у больных гриппом и ОРВИ часто возникает необходимость в назначении пациенту жаропонижающих средств. Препаратом выбора для купи-
рования лихорадки является парацетамол [7].Парацетамол появился на фармакологическом рынке США в середине ХХ века в составе комбинированного обезболивающего средства, а затем стал использоваться в широкой клинической практике как самостоятельное средство [8]. Опыт многолетнего практического использования убедительно показал, что парацетамол при соблюдении дозировки значительно безопаснее других ненаркотических анальгетиков-антипиретиков [15]: его применение вызывает меньше побочных эффектов со стороны центральной нервной и кроветворной систем, а также желудочно-кишечного тракта. Кроме того, парацетамол по сравнению с другими анальгетиками-антипиретиками снижает температуру тела плавно и на более длительное время [9]. Указанные свойства сделали парацетамол наиболее востребованным средством, которое рекомендовано специалистами ВОЗ для включения в различные комбинированные противопростудные препараты. Показаниями для использования жаропонижающих средств являются абсолютные цифры термометрии (выше 38-38,5 °С), выраженные мозговые и сердечно-сосудистые нарушения. В этой связи удобной формой комбинированного препарата является форма, в которой все остальные составляющие могут быть приняты больным отдельно от парацетамола. Такая форма - капсульная - есть, например, в линейке комбинированного препарата АнвиМакс, в состав которого входит аскорбиновая кислота, кальция глюконат, блока-тор ионного канала белка М2 - римантадин, а также рутозид, лоратадин и парацетамол.
Установлено, что применение препарата АнвиМакс в лечении больных гриппом и ОРВИ позволяет не только уменьшить длительность течения заболевания и степень выраженности гриппоподобных симптомов, но и снизить частоту развития осложнений [11].
Современные комбинированные препараты, используемые в терапии гриппа и орви, способны устранять различные симптомы заболевания: снижать температурную реакцию, уменьшать головную и мышечные боли, заложенность носа и т. д.
Римантадин является противовирусным компонентом АнвиМакса и действует на вирусы гриппа типа А. При гриппе типа В римантадин оказывает антитоксическое действие. В последние годы использование римантадин-содержащих препаратов с противовирусной целью ограниченно вследствие лекарственной резистентности современных вирусов гриппа к этому препарату [10]. Вместе с тем антитоксическое и иммуномодулирующее действие римантадина позволяет рекомендовать использование этого препарата для лечения больных гриппом и ОРВИ. Так, в ряде рандомизированных плацебо-контро-лируемых исследований продемонстрировано, что применение римантадина приводит к сокращению продолжительности симптомов гриппа, снижению тяжести заболевания и частоты осложнений [11, 12].
Известно, что вирус гриппа, наряду с поражением эпителия дыхательных путей, обладает тропизмом и к эндотелию капилляров, что проявляется развитием геморрагического синдрома, требующего терапевтической поддержки. Глюконат кальция, входящий в состав АнвиМакса, обладает ангиопротективным эффектом, следовательно, предупреждает развитие повышенной ломкости и проницаемости капилляров. Кроме того, в состав комбинированного препарата АнвиМакс входит антигистаминный препарат II поколения Лоратадин. Лоратадин лишен седа-тивного эффекта и не потенцирует действие алкоголя [11]. Антигистаминные препараты, обладающие противовоспалительными и десенсибилизирующими свойствами, препятствуют развитию отека тканей. Больному гриппом и ОРВИ показано также назначение и антиоксидантных препаратов. В состав АнвиМакса в качестве антиоксидант-ного средства входят рутозид и витамин С. Витамин С, являясь антиоксидантом, принимает непосредственное участие в подавлении воспалительного процесса и восстановлении поврежденных клеточных мембран. Кроме того, он улучшает состояние сосудистых стенок, предупреждает ломкость и повышает их устойчивость к вирусному и токсическому повреждению. Аскорбиновая кислота нормализует процессы перекисного окисления липи-дов и восполняет повышенную во время простуды и гриппа потребность организма в аскорбиновой кислоте.
Еще одним примером комбинированного лекарственного средства с выраженным антиоксидантным действием является отечественный препарат Инфлюнет. Отличительной особенностью данного лекарственного средства является включение в его состав янтарной кислоты. Янтарная кислота в сочетании с аскорбиновой кислотой и рутозидом формирует мощный антиоксидантный комплекс, который служит регулятором иммунной системы; стимулирует физиологические и биохимические восстановительные процессы; оказывает гепатопротектор-ное действие; усиливает общее положительное влияние и снижает токсические действия лекарств. Янтарная кислота (сукцинат) давно и широко применяется в спортивной и восстановительной медицине для увеличения
физической работоспособности. Это универсальное для организма биологически активное вещество повышает устойчивость организма ко всем без исключения стрессовым факторам и активизирует естественную защиту от инфекционных, климатических и других негативных воздействий, и осуществляется это за счет повышения энергоснабжения клеток. Иными словами, янтарная кислота -это «топливо» для защиты организма в любых условиях. Янтарная кислота и ее натриевая соль обладают низкой токсичностью для млекопитающих, в организме которых сукцинат является естественным метаболитом [13].
Терапия гриппа и ОРВИ должна быть комплексной и патогенетически обусловленной. Сочетание противовирусных препаратов с жаропонижающими, антигистаминными и антиоксидантными средствами позволяет достичь максимального эффекта, ограничить очаг воспаления и предупредить развитие осложнений
В состав комбинированного средства также входит селективный а1-адреномиметик фенилэфрин, оказывающий сосудосуживающее действие, за счет чего происходит уменьшение отека и гиперемии слизистой оболочки носа, освобождаются дыхательные пути, нормализуется давление в среднем ухе и в околоносовых пазухах. В клинических исследованиях подтверждена высокая эффективность фенилэфрина в симптоматической терапии пациентов с ринитом [14].
В заключении следует отметить, что терапия гриппа и ОРВИ должна быть комплексной и патогенетически обусловленной. Сочетание противовирусных препаратов с жаропонижающими, антигистаминными и антиоксидант-ными средствами позволяет достичь максимального эффекта, ограничить очаг воспаления и предупредить развитие осложнений. Кроме того, использование комбинированных препаратов повышает качество жизни пациентов в острый период заболевания.
ЛИТЕРАТУРА
1. Haaheim EdL, Pattison J, Whitley R. A practical guide to clinical virology. John Wiley and Sons, 2001.
2. Bartlett YG. Pocket book of Infectious disease therapy. Wilkins and Williams, 1996.
3. Kelvin KW To, Alan KL Tsang, Jasper FW Chan, Vincent CC. Cheng, Honglin Chen, Kwok-Yung Yuen. Emergence in China of human disease due to avian influenza A(H10N8) e Cause for concern? Journal of Infection, 2014, 1/11:3.
4. Denholm JT, Gordon CL, Johnson PD et al. Hospitalised adult patients with pandemic (H1N1) 2009 influenza in Melbourne, Australia. MJA, 2010, 192(2): 84-86.
5. Fernandez-Sesma A, Marukian S, Ebersole BJ et al. Influenza Virus Evades Innate and Adaptive Immunity via the NS1 Protein. J. Virol, 2006, 80: 6295-6304.
6. Paulo Dornelles Picon et al. Symptomatic treatment of the common cold with a fixed-dose
combination of paracetamol, chlorphenamine and phenylephrine: a randomized, placebo-controlled trial. BMC Infectious Diseases, 2013, 13: 556.
7. Zharkova NE. Symptomatic treatment of SARS: the future of the combination therapy. Russian Medical Journal, 2007, 22: 1636.
8. Bertin L et al. Randomised, double-blind, multicenter, controlled trial of ibuprofen versus acetaminophen (paracetamol) and placebo for treatment of symptoms of tonsillitis and pharyngitis in children. Journal of Pediatrics, 1991, 119 (5): 811-4.
9. Bertin L et al. A randomised, double-blind, multicentre controlled trial of ibuprofen versus acetaminophen and placebo for symptoms of acute otitis media in children. Fundam Clin Pharmacol, 1996, 10: 387-92.
10. De Clercq E. Antiviral agents active against influenza A viruses. Nat. Rev. Drug. Disc, 2006, 5: 1015-1021.
11. Кузин В.Б., Ловцова Л.В., Барсук АЛ. Исследование клинической эффективности и переносимости препарата Антигриппин-Максимум при лечении ОРВИ (гриппа). Справочник поликлинического врача, 2010, 1: 3-7.
12. Jefferson T, Demicheli V, Deeks JJ, Rivetti D. Amantadine and rimantadine for preventing and treating influenza A in adults (Cochrane Review) From The Cochrane Library, Issue 2, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. All rights reserved.
13. Ивницкий Ю.Ю., Головко А.И., Софронов ГА. Янтарная кислота в системе средств метаболической коррекции функционального состояния и резистентности организма. Учебное пособие. Санкт-Петербург: ВМА, 1998. 82 с.
14. Зайцев А.А. Анализ комбинированных препаратов для лечения ОРВИ. Фарматека, 2009, 12: 77-82.
15. Andrade S, Martinez C, Walker A. Comparative safety evaluation of non-narcotic analgesics. J Clin Epidemiol, 1998, 51(12): 1357-1365.
