CC BY
20
DOI: 10.24412/2071-5315-2022-12924
Оппортунистические инфекции
Воспалительный синдром восстановления иммунной системы у лиц, живущих с ВИЧ: поиск биомаркеров для прогнозирования, профилактики и лечения
^ А.Л. Свентицкая1, Е.И. Веселова2, Г.Д. Каминский2
1ГКУЗ МО "Центр по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями ", Москва 2 ФГБУ"Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний "Минздрава России, Москва
В обзоре рассматриваются этиология и патогенез воспалительного синдрома восстановления иммунной системы у больных ВИЧ-инфекцией. Обсуждаются лабораторные предикторы и индикаторы воспалительного синдрома восстановления иммунной системы. Анализируются сроки начала антиретровирусной терапии в контексте эффективности лечения оппортунистических инфекций.
Ключевые слова: воспалительный синдром восстановления иммунной системы, туберкулез, вирус иммунодефицита человека, биомаркеры воспаления, антиретровирусная терапия, оппортунистические инфекции.
По состоянию на начало 2020 г. приблизительно 38 млн. человек во всем мире живут с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) [1]. Несмотря на наличие эффективной антиретровирусной терапии (АРВТ), у части пациентов заболевание выявляется в продвинутых стадиях и презентируется оппортунистическими инфекциями (ОИ) [2].
Раннее начало АРВТ ассоциируется с лучшим долгосрочным прогнозом по сравнению с отсроченным лечением [3, 4]. У некоторых пациентов с выраженной иммуносупрессией начало АРВТ может сопровождаться ухудшением состояния и риском формирования воспалительного синдрома восстановления иммунной системы (ВСВИС) [5].
Воспалительный синдром восстановления иммунной системы — это состояние нерегулируемого и гипервоспалительного иммунного ответа, которое проявляется
Контактная информация: Свентицкая Анна Леонидовна, a_sventitskaya@mail.ru
прогрессирующим клиническим ухудшением состояния пациента, развитием новых или рецидивом ранее пролеченных инфекционных и соматических заболеваний на фоне эффективной АРВТ в первые 3 мес лечения и характеризуется неконтролируемым выбросом цитокинов, несмотря на подавление вирусной нагрузки ВИЧ и увеличение количества CD4+ Т-лимфоцитов [6, 7].
Клинические проявления ОИ зависят от степени иммуносупрессии. Наряду с другими заболеваниями клинические проявления обусловливаются бактериальными, вирусными, грибковыми и протозой-ными инфекциями. Ассоциированными с ВСВИС инфекционными заболеваниями являются туберкулез, кандидоз пищевода, криптококковый менингит, пневмоцист-ная пневмония, герпес-ассоциированные заболевания, а также прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, вызванная JC-вирусом, и ВК-вирусная
-Лечебное дело 3/4.2022
Методы исследований
инфекция [8]. Частота развития ВСВИС колеблется в широких пределах, у больных коинфекцией ВИЧ и туберкулеза риск развития ВСВИС может достигать 50% и он может иметь тяжелое течение [8, 9].
Выделяют основные клинические предикторы ВСВИС: тяжелый иммунодефицит, ранее существовавшая ОИ, недолеченная ОИ перед началом АРВТ. Факторы значимости недолеченности ОИ реализуются как через размножение микроорганизма с проявлением свойств патоген-ности, так и через гиперстимуляцию иммунной системы в результате повышения нагрузки антигенами.
Принято считать, что большинство ОИ возникают у пациентов с числом CD4+ T-лимфоцитов <200 клеток/мкл. Интересны результаты исследования COHERE, полученные в 2013 г.: небольшой остаточный риск остается даже у пациентов с более высоким числом CD4+ Т-лимфоцитов [10]. При анализе данных пациентов с количеством CD4+ T-лимфоцитов >200 кле-ток/мкл было установлено, что кандидоз пищевода и саркома Капоши являлись наиболее частыми ОИ в этой популяции. Факторы риска, связанные с повышенным риском развития СПИД-индикаторных состояний у пациентов с уровнем CD4+ Т-лимфоцитов >500 клеток/мкл, включали употребление инъекционных наркотиков, пожилой возраст и наличие РНК ВИЧ >10 000 копий/мл. Частота ОИ снижается при количестве CD4+ Т-лимфоцитов >750 клеток/мкл, что влечет за собой уменьшение риска развития ВСВИС. Поэтому у больных со своевременно выявленной ВИЧ-инфекцией АРВТ можно начинать немедленно, а у больных с поздней презентацией заболевания — только после проведения обследования для выявления возможных ОИ.
Чрезвычайную важность имеет определение биомаркеров системного воспаления острой и хронической иммунной активации, микробной транслокации до и после назначения АРВТ. S. Kroeze et al. было
¡¡4 Лечебное дело 3/4.Z0ZZ-
проведено исследование панели из 8 биомаркеров, таких как растворимый CD14 (sCD14), растворимый CD163 (sCD163), С-реактивный белок (СРБ), С-Х-С хемоки-новый лиганд 10 (СХ^10), интерлейкин-6 (ИЛ-6), цитокиновый ^^ мотив) лиганд 2 (С^2), C-X-C цитокиновый лиганд 9 (СХ^9), липополисахаридсвязывающий белок ^ВР). После начала АРВТ уровень всех биомаркеров снижался в ряду: CXCL10 (-25%), ИЛ-6 (-17%), СХ^9 (-10%), С^2 (-8%), LBP (-5%), sCD163 (-5%), sCD14 (-1%) и СРБ (-1%). Уровни маркеров ИЛ-6, СХ^9, С^2 снижались практически до нормы, в то время как уровни СХ^10, LBP, СРБ, sCD163 и sCD14 оставались повышенными и на фоне АРВТ (до начала АРВТ уже регистрировался повышенный уровень всех этих показателей). Полученные результаты указывали на то, что после начала АРВТ хроническая иммунная активация и микробная транслокация продолжались. Повышение уровня LBP свидетельствовало о фактах микробной транслокации [11].
Важно отметить, что указанные маркеры неспецифичны: CXСL10 является маркером латентной туберкулезной инфекции, вирусных гепатитов В и С и низкоуровневой виремии ВИЧ, sCD14 - маркером активной коинфекции ВИЧ и туберкулеза [11]. Таким образом, требуется проведение дальнейших исследований диагностических и предиктивных биомаркеров.
Наиболее полно изучен туберкелез-ас-социированный ВСВИС (ТБ-ВСВИС). Согласно исследованиям, проведенным в США и Европе, частота ТБ-ВСВИС у больных коинфекцией ВИЧ и туберкулеза составляет от 11 до 45%, а по некоторым данным, достигает 54% [12, 13]. Не существует специфического диагностического теста для определения ТБ-ВСВИС, поэтому данный клинический диагноз остается серьезной проблемой с высокими показателями заболеваемости и смертности, особенно в странах с ограниченными ресурсами и вы-
Оппортунистические инфекции
сокой распространенностью туберкулеза [14, 15].
Различают следующие факторы риска развития ТБ-ВСВИС: короткий временной промежуток между началом противотуберкулезного лечения и АРВТ, низкий исходный уровень CD4+ Т-лимфоцитов, высокое содержание РНК ВИЧ в плазме крови, стремительное снижение содержания РНК ВИЧ на фоне АРВТ. В большинстве случаев развитие ТБ-ВСВИС наблюдается в первые 2—3 нед от начала АРВТ, клинически это сопровождается ухудшением состояния пациента или появлением новых клинических и радиологических симптомов (лихорадка, увеличение лимфатических узлов, появление свежих инфильтратов).
Генетические факторы хозяина неизменно связаны с вариациями восприимчивости и устойчивости к возбудителям инфекционных болезней, в том числе ВИЧ и туберкулеза [16, 17]. В настоящее время появляется всё больше доказательств того, что врожденный иммунный компонент ВСВИС основан на активации и передаче сигналов от макрофагов и моноцитов. R.P.J. Lai et al. продемонстрировали, что передача сигналов макрофагами является начальным процессом активации каскада цитокинов после инициации АРВТ
[18]. Предиктором развития ВСВИС служит увеличение количества CD14++CD16-, ассоциированное с уровнями фактора некроза опухоли a (ФНО-a), ИЛ-6, СРБ и тканевого фактора [19]. В исследовании B. Andrade et al. было описано, что моноциты участвуют в производстве провоспа-лительных цитокинов, таких как ФНО-a и ИЛ-6, являющихся критическими факторами в защите организма от ТБ-ВСВИС
[19]. К числу критических факторов относятся также ИЛ-18 и CXCL10 [19-23].
Данные многочисленных исследований свидетельствуют о различиях в экспрессии рецепторов опознавания паттерна, которые запускают воспалительный каскад, включая индукцию сигнальных путей посредством Toll-подобных рецепторов (TLR)
и формирование инфламмасом [18, 24, 25]. Передача сигналов TLR увеличивается при ТБ-ВСВИС и сопровождается повышенной экспрессией TLR2 на моноцитах и миелоидных дендритных клетках и увеличением продукции цитокинов (ФНО-a, ИЛ-12р40) [18, 26].
Гранулоцитарная активность NK-клеток описана как важный предиктор парадоксального ВСВИС при туберкулезе. После начала АРВТ развивается ремоделирование фенотипического состава Т-лимфоцитов. Низкий уровень активации CD8+ Т-лим-фоцитов (HLA-DR+/CD38+) является предрасполагающим фактором развития ТБ-ВСВИС. В исследовании P. Pean et al. у пациентов с ВСВИС отмечалась более высокая доля дегранулированных NK-клеток, уровни которых служили прогностическими маркерами развития ВСВИС у больных коинфекцией ВИЧ и туберкулеза [26].
Раннее начало АРВТ оказывает положительное влияние на исход коинфекции ВИЧ и туберкулеза, способствует снижению общей смертности [27].
Схемы АРВТ, включающие ингибиторы интегразы (ИИ), могут быть ассоциированы с увеличением заболеваемости ТБ-ВСВИС. В исследование S. Kanters et al. было включено 55 пациентов: 21 пациент получал схему с ИИ, 34 пациента — без ИИ. Доля пациентов с ВСВИС составила 34% (19/55), из них 52% получали схему с ИИ, 48% - без ИИ (p = 0,04) [28]. В многомерной логистической модели наблюдался повышенный риск развития ВСВИС на фоне приема схемы АРВТ с ИИ по сравнению со схемой без ИИ (отношение шансов 3,33; 95% доверительный интервал 1,01-11,1; p = 0,05). Однако важно отметить, что другие исследования не подтвердили данную гипотезу [29].
Согласно клиническим рекомендациям "Туберкулез у взрослых" 2022 г., рекомендуется старт АРВТ при уровне <50 кле-ток/мкл в течение 2 нед, при уровне >50 клеток/мкл — в течение 8 нед [30].
-Лечебное дело 3/4.Z0ZZÍ10
Методы исследований
В одном из исследований было отмечено, что прием глюкокортикостероидов снижает уровень ИЛ-6 и ФНО-a, обеспечивая их высокую эффективность при лечении ВСВИС [31]. Так, профилактический прием преднизолона в первые 4 нед после старта АРВТ у взрослых пациентов с высоким риском ТБ-ВСВИС рекомендован EACS (European AIDS Clinical Society — Европейское клиническое общество по борьбе со СПИДом) и приводит к снижению частоты ВСВИС на 30% [32].
Исходя из общих представлений о патогенезе ВСВИС, его можно рассматривать как состояние, возникающее при предшествующей иммунной активации на фоне подавленной активности иммунитета
и дисбаланса иммунной системы. Пациенты с поздней презентацией ВИЧ-инфекции подвержены риску развития ВСВИС как в форме острого воспалительного синдрома, так и в форме обострения ОИ. В патогенезе ВСВИС ведущую роль играют моноциты и NK-клетки. Необходимы дальнейшие исследования по поиску ключевых биомаркеров для прогнозирования и выявления ВСВИС. Открытыми остаются вопросы о раннем старте АРВТ в контексте прогноза ТБ-ВСВИС, а также о профилактике и лечении ВСВИС.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome in Persons with HIV: Searching for Biomarkers for Prognosis, Prevention, and Treatment A.L. Sventitskaya, E.I. Veselova, and G.D. Kaminsky
The review highlights the etiology and pathogenesis of the immune reconstitution inflammatory syndrome in patients with human immunodeficiency virus infection. Laboratory predictors and indicators of the immune reconstitution inflammatory syndrome are discussed. The timing of antiretroviral therapy initiation is analyzed in the context of treatment effectiveness for opportunistic infections.
Key words: immune reconstitution inflammatory syndrome, tuberculosis, human immunodeficiency virus, inflammatory biomarkers, antiretroviral therapy, opportunistic infections.
061 Лечебное дело 3/4.2022
