CC BY
21© Коллектив авторов, 2018 Вопросы онкологии, 2018. Том 64, №2
УДК 616.33-006.6
А.С. Константинов, К.В. Шелехова
Воспалительные фиброидные полипы: клинико-морфологический обзор
редкой нозологии
гбуз «санкт-петербургский клинический Научно-практический Центр специализированных Видов Медицинской
помощи (онкологический), ЧОуВО «санкт-петербургский Медико-социальный институт», санкт-петербург
В обзоре рассматриваются клинико-мор-фологические аспекты воспалительных фи-броидных полипов желудочно-кишечного тракта по результатам собственных наблюдений и сравнение с данными литературы. Затрагиваются вопросы патогенеза и эволюции взглядов на таксономию образования. особое место уделено дифференциальной диагностике с морфологически схожими веретенокле-точными образованиями желудочно-кишечного тракта.
ключевые слова: воспалительный фибро-идный полип, опухоль Ванека
Введение
Воспалительный фиброидный полип (ВФП), известный также как опухоль Ванека (Vanek's tumor), представляет собой редкий вид доброкачественной мезенхимальной опухоли желудочно-кишечного тракта с излюбленной локализацией в антральном отделе желудка. В 1949г. профессор J. Vanek впервые описал шесть опухолей антрального и пилорического отдела желудка, локализующихся в подслизистом слое, под названием «гранулёма с эозинофильной инфильтрацией» [13]. Автор трактовал их реактивной пролиферацией ткани в ответ на хроническое воспаление. В 1953г. E. Helwig и A. Ranier подтвердили фибробластическую дифференцировку основных клеточных элементов образования, а позднее была выявлена характерная мутация в гене PDGFR, свидетельствующая об опухолевой природе данного процесса [2, 4, 7, 12].
Учитывая редкость данной нозологической формы, мы поставили целью провести ретроспективный клинико-морфологический анализ ВФП на материале Клинического Научно-практического Центра Специализированных Видов Медицинской Помощи (онкологического).
Материалы и методы
Исследование пополнено на архивном биопсион-ном, операционном и консультативном материале ГБУЗ СПбКНпЦСВМП(о). За период с 2012 по 2017 год было выявлено двенадцать случаев. Материал, фиксированный
в 10% нейтральном забуференном формалине, в дальнейшем подвергался рутинной гистологической проводке. Изготовленные с парафиновых блоков срезы толщиной 5ц, были окрашены гематоксилином и эозином. Для иммуно-гистохимического окрашивания срезы помещались на положительно заряженные стекла и высушивались в течение двух часов при температуре 60°С. Депарафинизация, HIER и окраска были произведены в автоматическом стейнере Ventana BenchMark XT с использованием следующих антител: CD34 (QBEnd/10, Ventana, rtu), Vimentin (V9, Ventana, rtu), S100 (polyclonal, Ventana, rtu), SMA (SP171, Spring, 1:150), CD117 (polyclonal, Genemed, 1:400), EMA (E29, Cell Marque, 1:200), p53 (BP53-12, Genemed, 1:150).
клинические проявления
ВФП встречаются только у взрослых, с пиком выявления между 60-70 годами, несколько чаще среди женщин. Описаны во всех отделах пищеварительного тракта, с излюбленной локализацией, до % случаев, в желудке, преимущественно антральный отдел, и толстой кишке. Составляют около 0,1% всех полипов желудка [3, 8]. В нашем материале опухоль чаще встречалась у женщин (3:1), средний возраст 70 лет, локализовалась чаще в желудке (10), в двух случаях обнаружена в ободочной кишке. За шесть лет работы было выявлено двенадцать случаев, что составляет 0,2%. Клиническое проявление зависит от локализации и сопутствующей патологии желудочно-кишечного тракта (в частности, болезнь Крона), которые не редки в этой возрастной группе пациентов. В желудке и толстой кишке, симптомы, как правило, отсутствуют и образования выявляются случайно. Поражение тонкой кишки может сопровождаться клиникой кишечной непроходимости при наличии достаточно крупных образований (описаны до 10см) и кровотечением (при изъязвлении) [10]. В литературе не зафиксировано случаев злокачественной трансформации ВФП и прогноз благоприятный во всех известных случаях. При эндоскопическом исследовании ВФП представляют собой эластичный подслизистый узел с гладкой поверхностью покрытой неизменённой слизистой (рис. 1), в 1/3 случаев поверхность может быть изъязвлена или эрозирована.
Микроскопическая характеристика
хотя ВФП являются подслизистыми образованиями, представленными очаговой пролиферацией веретеновидных, звёздчатых или эпителиоидных клеток, почти во всех случаях они захватывают и слизистую оболочку. Ядра клеток сохраняют овальную или веретеновидную форму, имеют ровные контуры, содержат мелкозернистый хроматин и маленькие ядрышки. Клетки мономорф-ны, распределены в виде пучков (рис.2). митозы встречаются редко. обращает на себя внимание наличие значительной воспалительной реакции с преобладанием лимфоцитов и эозинофильных гранулоцитов. Инфильтрация последними может варьировать от выраженной (20/hpf) до слабой (1/ hpf). В нашем материале в одном случае встретились гигантские многоядерные клетки. Строма опухоли склонна к фиброзу и отёку, богата лимфатическими сосудами, капиллярами и сосудистыми каналами. основываясь на особенностях распределения веретеновидных клеток, выраженности воспалительной инфильтрации и состояния стро-мы, выделяют два варианта опухоли Ванека: 1. классический, с концентрическим расположением клеток вокруг сосудов и желёз, по типу «луковой шелухи» и 2. с формированием коротких пучков из веретеновидных клеток, без концентрических структур, скудной воспалительной инфильтрацией и выраженной гиалинизацией. несмотря на то, что дисплазия эпителия и карциномы вышележащей слизистой оболочки были описаны в нескольких работах, эти случаи являются скорее совпадением, чем характерной чертой ВФП [11]. В одном из наших наблюдений использована реакция с антителом к белку p53, для дифференциальной диагностики между дисплазией и выраженными реактивными изменениями эпителия, результаты которой свидетельствовали в пользу последней.
Ультраструктурно в клетках определяются удлиненные и овоидные ядра, выраженный эн-доплазматический ретикулум, пучки филаментов прикрепленных к плотным тельцам, участки формирования базальной мембраны, редкие пи-ноцитозные пузырьки, тельца Вейбеля — Па-ладе, характерные для клеток эндотелиальной природы, не обнаруживаются [3].
Иммуногистохимически, веретеновидные клетки экспрессировали Vimentin, CD34, Cyclin D1, Fascin, CD35; были негативны CD117, DOG1; фокально и непостоянно были положительны к NSE, S100, FVIII, Lysozyme, CD68, CD31, Desmin и SMA [3, 5].
Патогенез
Ультраструктурные и иммунофенотипиче-ские особенности исключают альтернативные
теории генеза опухоли и подтверждают изначальную гипотезу фибробластической или миофибробластической природы пролифериру-ющих клеток ВФП. Положительное иммуноги-стохимическое окрашивание веретеновидных и звездчатых клеток опухоли с антителами против CD34 определяют их как пролиферацию примитивных мезенхимальных клеток с различной степенью гистиоцитарной и миофибро-бластической дифференцировки. однако описаны случаи ВФП, не экспрессирующие CD34. Этот феномен обнаруживается в опухолях, клетки которых не образуют концентрических структур типа «луковичной шелухи», ВФП 2 типа. такие полипы, чаще встречаются в тонкой кишке. В своем исследовании M.K. Kim с соавт. предположили, что опухоли Ванека, негативные к CD34 и не имеющие характерного концентрического периваскулярного расположения клеток, могут представлять отдельную нозологическую единицу [5]. Альтернативное объяснение этому феномену дали Y.I. Kim и W.H. Kim, предположив, что некоторые нетипичные изменения в ВФП представляют собой эволюционные изменения опухоли, возникающие в ней с течением времени [6]. они продемонстрировали различное гистологическое строение в зависимости от размеров образования, и выделили четыре стадии в их развитии. Первые две (нодулярная и фиброваскулярная) имеют концентрическое расположение зрелых и незрелых фибробластов, выраженную воспалительную инфильтрацию и раннюю коллаге-низацию. Склеротическая и отёчная, считаются вариантами одной стадии, стадии «организации», характеризуются выраженной коллагени-зацией стромы и отсутствием концентрических структур. «Юные» образования, состоящие из незрелых мезенхимальных клеток, теряют экспрессию CD34 по мере «созревания» в определённый вид грануляционной ткани, которая, как считается, и образует ВФП. В связи с этим предположение, что два морфологических варианта опухоли Ванека представляют собой лишь варианты одного образования на разных этапах его естественного развития кажется более вероятным, чем двумя различными образованиями [3, 6].
различные типы клеток были предложены в качестве родоначальниц опухоли Ванека: не-вральные, фибробластические, миофибробласти-ческие, фиброгистиоцитарные и сосудистые. В одном из исследований дендритные клетки рассматривались как возможные источники верете-новидных клеток ВФП, так-как и те и другие экспрессируют фасцин и CD35. Поскольку положительной реакции с CD117 ни в одном случае выявлено не было, интерстициальные клетки
Рис. 1. Эндоскопическая картина воспалительной фиброидной опухоли в антральном отделе желудка. (Снимок предоставлен Зав. эндоскопическим отделением ГБУЗ СПбКНпЦСВМП(о) к.м.н. Аванесян A.A.)
Рис. 2. Микроскопический вид воспалительного фиброидного полипа. Общий вид (Б) х50 и малое увеличение (А) х200. Характерное пе-риваскулярное распределение веретеновидных опухолевых клеток и эозинофильная инфильтрация. Окраска гематоксилином и эозином
Дифференциальная таблица 1
Воспалительная ми- Лейомиома GIST Шваннома Периневриома
офибробластическая
опухоль
Общее Различия Общее Различия Общее Различия Общее Различия Общее Различия
• Вере- • Редко в • Верете- • Нет • Верете- • Нет • Верете- • Редко в • Встре- • Перива-
тенокле- ЖКТ ноклеточная концен- ноклеточная концен- ноклеточная ЖКТ чаются во скулярные
точная • Клетки не опухоль трических опухоль трических опухоль • Нет всех отде- концен-
опухоль образуют • Экс- структур • Экспрес- структур • Экспрес- концен- лах ЖКТ трические
• Выра- концен- прессирует • Нет вос- сия CD34 • Нет вос- сия S100 трических • Верете- структуры
женный трических Vimentin, палительно- палительно- структур ноклеточная менее вы-
воспали- структур SM го инфиль- го инфиль- • Нет эози- опухоль ражены
тельный • Преобла- трата трата нофильного • Воспа-
инфильтрат дают плаз- • Нет про- • Нет про- инфиль- лительный
• Экс- моциты лиферации лиферации трата инфильтрат
прессия • Нет экс- сосудов сосудов • Не экс- не характе-
Vimentin прессии • Нет экс- • Экс- прессиру- рен
CD34 прессии прессируют ют CD34 • Экс-
CD34 CD117, тотально прессиру-
DOG1 • Участки ют EMA,
зонально- Claudin 1,
сти: Антони GLUT 1
А и В
Кахаля, как и интерстициальные стромальные опухоли (GIST), не играют роли в гистогенезе ВФП. Последнее также подтверждается и отсутствием в ВФП мутации в гене KIT, одной из самых частых (до 80%) для GIST драйверных мутаций. мутации в гене BRAF (V600E), так же не было выявлено ни в одном исследовании. однако частое обнаружение активирующих мутации в 12 и 18 экзонах гена PDGFRA, свидетельствует в пользу клональной природы ВФП, т.е. определяет их как доброкачественные опухоли, а не реактивную гиперплазию соединительной ткани в ответ на повреждение. мутация в эк-зоне 12 чаще встречается в тонкой кишке, а в 18-более характерна для ВФП желудка [7, 12]. В добавление к сказанному, описан случай множественных рецидивирующих ВФП у женщин нескольких поколений семейства Devon, что подтверждает теорию о генетической поломке в основе заболевания [1].
Дифференциальный диагноз
В связи с редкостью, воспалительные фи-броидные полипы нередко могут быть приняты за другие веретеноклеточные образования желудочно-кишечного тракта (табл. 1). Воспалительная миофибробластическая опухоль (Вмо) чаще локализуется в брыжейке тонкой и толстой кишки. обычно у более молодых. H.R. Makhlouf и L.H. Sobin, сравнив серию опухолей Ванека с воспалительными псевдоопухолями желудочно-кишечного тракта, обнаружили между ними общие признаки, в том числе концентрический паттерн [9]. Локализующиеся в желудке Вмо, формируют менее выраженные концентрические структуры, в отличие от ВФП, что помогает при их дифференциальной диагностике. однако в тонкой кишке концентрический паттерн опухоли Ванека менее выражен, что в сочетании с более частым отсутствием экспрессии CD34 делает различия с воспалительной псевдоопухолью менее очевидными. Выявление характерных для мутации гена ALK и ROS1 исключает ВФП.
Лейомиомы желудка в некоторых случаях могут напоминать ВФП, как морфологически, так и иммуногистохимически. Экспрессия мышечных маркеров в этих случаях демонстрирует миофибробластическую дифференцировку у части опухолевых клеток. В отличие от ВФП, лейомиомы не имеют воспалительного инфильтрата и не формируют периваскулярных концентрических структур.
GIST, как и ВФП, характеризуются пролиферацией мономорфных веретеновидных клеток, однако ни воспалительного инфильтрата, ни выраженной пролиферации сосудов, окружен-
ных концентрическими муфтами веретеновидных клеток, не наблюдается. хотя обе опухоли экспрессируют CD34, ВФП негативны к CD117 и DOG1.
Часто локализуясь в подслизистом слое, доброкачественные опухоли из оболочек периферических нервов (шванномы, периневромы) могут быть неверно интерпретированы как ВФП. на обзорной окраске гематоксилином и эозином в опухолях из оболочек периферических нервов нет характерного для ВФП, богатого эозинофи-лами, воспалительного инфильтрата и отсутствуют «луковичные» структуры. Дополнительные иммуногистохимические окраски, выявляющие положительную экспрессию S100 и отсутствие CD34, позволяют классифицировать шванному. Экспрессия EMA, в сочетание с характерным гистологическим строением, свидетельствует в пользу периневриомы.
Заключение
Воспалительный фиброидный полип (опухоль Ванека) — редкое доброкачественное образование, возникающие в любом отделе желудочно-кишечного тракта. Выделяют два гистологических варианта опухоли. Классический, с образованием концентрических структур из пролиферирующих опухолевых клеток, экспрес-сирующих CD34, и атипичный, схожий с воспалительной миофибробластической опухолью, без концентрических структур и негативный к CD34. Выявление мутации гена PDGFRA свидетельствует об опухолевой природе образования, что послужило поводом J. Lasota et al. назвать их «воспалительной фиброзной опухолью» [7]. В большинстве случаев эндоскопическое удаление образования ведёт к полному излечению, однако описаны редкие наблюдения рецидивов опухоли при нерадикальном иссечении, что потребовало лапароскопической резекции [14]. Приподнимание опухоли с помощью подслизи-стой инъекции физиологического раствора или лидокаина может быть полезным для обеспечения радикальности эндоскопической диссекции.
ЛИТЕРАТУРА
1. Anthony P.P., Morris D.S., Vowles K.D.J. Multiple and recurrent inflammatory fibroid polyps in three generations of a Devon family: a new syndrome // Gut. — 1984. — Vol. 25(8). — P. 854-862.
2. Daum 0., Hatlova J., Mandys V., Grossmann P., Muke-nsnabl P., Benes Z., Michal M. // Comparison of morphological, immunohistochemical, and molecular genetic features of inflammatory fibroid polyps (Vanek's tumors) // Virchow's Arch. — 2010. — Vol. 456. — P. 491-497.
3. Daum 0., Hes 0., Vanecek Т., Benes Z., Sima R., Zamec-nik M., Mukensnabl P., Hadravska S., Curik R., Michal
M. Vanek's tumor (inflammatory fibroid polyp). Report of 18 cases and comparison with three cases of original Vanek's series // Annals of Diagnostic Pathology. — 2003. — Vol. 7. — № 6. — P. 337-347.
4. Helwig E., Ranier A. Inflammatory fibroid polyps of the stomach // Surg. Gynecol. Obstets. — 1953. — Vol. 96. — P. 355-367.
5. Kim M.K., Higgins J., Cho E.Y, Ko YH., Oh YL. Expression of CD34, bcl-2, and kit in inflammatory fibroid polyps of the gastrointestinal tract // Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. — 2000. — Vol. 8. — P. 147-153.
6. Kim YI., Kim W.H. Inflammatory fibroid polyps of gastrointestinal tract. Evolution of histologic patterns // Am. J. Clin. Pathol. — 1988. — Vol. 89. — P. 721-727.
7. Lasota J., Wang Z.F., Sobin L.H., Miettinen M. Gain-of-function PDGFRA mutations, earlier reported in gastrointestinal stromal tumors, are common in small intestinal inflammatory fibroid polyps. A study of 60 cases // Mod. Pathol. — 2009. — Vol. 22. — P. 1049-1056.
8. Liu T., Lin M., Montgomery E.A., Singhi A.D. Inflammatory fibroid polyps of the gastrointestinal tract. spectrum of clinical, morphologic, and immunohistochemistry features // Am. J. Surg. Pathol. — 2013. — Vol. 37. — № 4. — P. 586-592.
9. Makhlouf H.R., Sobin L.H. Inflammatory myofibroblastic tumors (inflammatory pseudotumors) of the gastrointestinal tract: how closely are they related to inflammatory fibroid polyps? // Hum. Pathol. — 2002. — Vol. 33. — № 3. — P. 307-315.
10. Mohamud S.O., Motorwala S.A., Daniel AM R., Tworek J.A., Shehab T.M. Giant ileal inflammatory fibroid polyp causing small bowel obstruction: a case report and review of the literature // Cases Journa. — 2008. — Vol. 1. — P. 341.
11. Mucientes P., Mucientes F., Klaassen R. Inflammatory fibroid polyp associated with early gastric carcinoma: a case report // Annals of Diagnostic Pathology. — 2012. — Vol. 16. — P. 148-151.
12. Schildhaus H.U., Caviar T., Binot E., Büttner R., Wardelmann E., Merkelbach-Bruse S. Inflammatory fibroid polyps harbour mutations in the platelet-derived growth factor receptor alpha (PDGFRA) gene // J. Pathol. — 2008. — Vol. 216. — № 2. — P. 176-182.
13. Vanek J. Gastric submucosal granuloma with eosinophilic infiltration // Am. J. Pathol. — 1949. — Vol. 25. — P. 397-411.
14. Zinkiewicz K., Zgodzinski W., D^browski A., Szumito J., £wik G. Recurrent inflammatory fibroid polyp of cardia: A case report // World J. Gastroenterol. — 2004. — Vol. 10. — № 5. — P. 767-768.
Поступила в редакцию 02.10.2017 г.
A.S. Konstantinov, K.V. Shelekhova
Inflammatory fibroid polyps: clinical-morphological review of rare nosology
St. Petersburg Clinical Scientific and Practical Center for Specialized Types of Medical Care (Oncology), St. Petersburg Medical-Social Institute St. Petersburg
Inflammatory fibroid polyp (Vanek's tumor) is a very rare neoplasm remaining diagnostically challenging for clinicians and pathologists. Here we discuss clinical and morphological aspects of this process at gastrointestinal tract, based on own observations and in comparison with literature. Touch on a topic of molecular pathogenesis and evolution of views on taxonomy of these lesions. Particular part spared on differential diagnosis with clinically-morphologically mimicking entities arising throughout the gastrointestinal tract.
Key word: inflammatory fibroid polyp, Vanek's tumor
