CC BY
19
УДК 616.33/34-006
Дем'янчук Д.М., Ткаченко Р.П., Курик О.Г., Яковенко В.О., Баздирев В.В. МОРФОЛОГ1ЧНА ТА 1МУНОГ1СТОХ1М1ЧНА Д1АГНОСТИКА ГАСТРО1НТЕСТ1 НАЛЬНИХ СТРОМАЛЬНИХ
ПУХЛИН ШЛУНКОВО-КИШКОВОГО ТРАКТУ
Нацюнальний медичний уыверситет iM. О.О. Богомольця, м. КиУв, УкраУна
Державна Наукова Установа «Науково-практичний центр профiлактичноï i KniHÎ4Hoï медицини» Державного Управлiння Справами, м. КиУв, УкраУна
Медичний центр «Уыверсальна клiнiка «Оберiг», м. КиУв, УкраУна Медична клшша «1ннова^я», Кивська обл., Вишгородський район, с. Лю™
Гастро'нтестЫальш стромальнi пухлини (Г1СП) е найбльш поширеними мезенхiмальними пухли-нами шлунково-кишкового тракту, що виникають з iнтерстицiальних клтин Кахаля, головним чином в шлунку i тонкт кишц'. Г1СП мають онкогеннi мутацИ генв KIT або PDGFRA у 85-90% пухлин. Для д'агностики Г1СП необх'дно використовувати iмуногiстохiмiчний метод ¡з застосуванням спе-циф1'чних м'чених антитл, що забарвлюють молекулу CD117 (c-kit). До нших можливих маркерiв дiагностики Г1СП в'дностяться CD34, DOG-1, десмин, в'шентин, MSA, S100. Ki-67 е маркером для визначення потен^алу злояксностi ГСП. В шлунково-кишковому тракт'1 при ендоскопчному дослi-дженнi снуе можливсть д'агностувати Г1СП на раннiй стад'й з подальшим проведенням ендоскоп-чного мшнвазивного лкування. Проведений ретроспективний аналiз результат'¡в д'агностики i м'нннвазивного лкування Г1СП на баз'1 Медичного центру «Оберг» за 2009-2015 роки. Перед опе-рац/'ею вс1 па^енти пройшли езофагогастродуоденоскопю, вдеоколоноскопю i ендоскопЫне енте-ральне бпланове ультразвукове обстеження, щоб виключити можливсть нвазп пухлини. 10 випа-дкв нееп1тел1альних стромальних пухлин шлунково-кишкового тракту були д1агностован1 ендос-котчним способом: 8 (80%) з них - Г1СП i 2 (20%) - лейомюми. Г1СП локал'\зувалися: 4 (50%) в шлунку, 2 (12,5%) - в тонкш кишmi, 1 (12,5%) - в висх'днш ободовш кишmi, 2 (25%) - в прямiй кишц'. Лейомоми були знайден в стравоход'1. Вс пухлини були видален шляхом ендоскоп'нно)' пдслизовоï дисекцИ в межах здорових тканин, що було пдтверджено морфологiчним досл'дженням. Для дифе-рен^йноУ д'агностики Г1СП i лейомом i визначення потен^алу мал'гшзацИ Г1СП проводили 'шуног-стох'ш'нне досл'дження.
Ключовi слова: гастроЫтестшальы стромальн пухлини, iмуногiстохiмiчнi маркери, ендоскоглчна глдслизова дисек^я. Дослiдження виконане в рамках комплексноï НДР «Удосконалення малонвазивних методiв хiрургiчного лкування окремих за-хворювань судин, внутрiшнiх та репродуктивних органiв, черевноГ owiнки, носоглотки, щитоподiбноï та прищитоподiбних залоз i суглобiв, зокрема iз використанням iмплантатiв на основi нанобiосенсорних технологiй», № держ. реестрацп 0114U002120.
Вступ
Гастроштестинальы стромальн пухлини (Г1СП) е похщними сполучноУ тканини, на вщмшу вщ бшьшосп гастроштестинальних пухлин, що мають епiтелiальне походження. Вважаеться, що Г1СП виникають з штерсти^альних кл^ин Кахаля [11], як в нормi беруть участь у регуляцп спонтанноУ моторики шлунково-кишкового тракту (ШКТ) i як розмщен мiж циркулярними i поздо-вжшми м'язовими волокнами стшки оргашв ШКТ. Г1СП часпше локалiзуються в шлунку (4060%) i тонкш кишц (30-35%), рщше уражаються ободова i пряма кишка (5-15%), вкрай рщко -стравохщ [5,28]. Часпше Г1СП дiагностують у оаб середнього i похилого вку.
Г1СП була запропонована в якосл дiагности-чного термша в 1983 роц M.T. Mazur и H.B. Clark. До кшця 1990-х рош бтьшють нееттелн альних пухлин ШКТ вщносили до Г1СП. Патопс-толопчно на той час було неможливо диферен-цшвати типи пухлин, як розрiзняються молеку-лярними особливостями.
Розумшня бюлогп Г1СП змшилося пюля щен-тифкацп УУ молекулярноУ основи - мутацiй в ген KIT або PDGFRA [13]. Пюля виявлення молекулярноУ основи Г1СП, багато пухлин були виклю-
чен з цiеУ групи; разом з тим у цю групу були включен пухлини, якi раыше розцiнювали як ш-шi саркоми i недиференцiйованi карциноми. Наприклад, пухлини, як ранiше дiагностували як лейомюсаркоми шлунка i тонкоУ кишки, на ш-дставi iмуногiстохiмiчних даних могли бути вщ-несенi до Г1СП. На сьогоднiшнiй день усi Г1СП розглядаються як потенцiйно злоякiснi [23]. Разом з тим, Г1СП мають рiзну оцiнку ризику рецидиву i метастазування в залежносп вiд локалн зацiУ, розмiру i числа мiтотичних фiгур [12].
Приблизно 85% Г1СП асоцiйованi з порушен-нями функцiонування сигнального шляху c-kit [13]. KIT - це ген, що кодуе бток c-kit, трансме-мбранний рецептор фактора стовбурових кл^ин. Порушення функцiонування сигнального c-kit найбтьш часто обумовлено мутацiею самого гена KIT. Молекула c-kit мютить довгий позаклн тинний домен, трансмембранний сегмент i внут-рiшньоклiтинну частину. Близько 90% вах мута-цш KIT вiдбуваеться в ДНК, що кодуе внутрш ньоклiтинного домен (екзон 11), який працюе як тирозинкназа для активацiУ iнших ферментiв [7]. Мутанты форми c-kit можуть функцюнувати не-залежно вiд активацiУ фактором стовбурових кл^ин, що призводить до високоУ частоти подiлу клiтин i, можливо, геномноУ нестабiльностi. Най-
бiльш BiporiqHO, для розвитку Г1СП noTpi6Hi до-датковi мутацп, проте мутацiя c-kit, ймовiрно, е першою ланкою цього процесу [13].
Приблизно 85% Г1СП у д^ей i 10-15% Г1СП у дорослих не несуть мутацш в екзонах 9, 11, 13 i 17 гена KIT i екзонах 12, 14 i 18 гена PDGFRA [6, 20]. Тх називають пухлинами дикого типу. Приблизно половина таких пухлин синтезуе пщвище-ну кiлькiсть рецептора iнсулiноподiбного фактору росту 1 (IGFR1) [10]. Описано дектька мутацш, характерних для Г1СП дикого типу, проте Тх роль ще не вивчена. Зокрема, в 13% Г|СП дикого типу виявляеться мута^я V600E в екзон 15 гена BRAF [18]
Вщомо, що при Г1СП спостерiгаються мутацiТ в екзонах гена KIT 11, 9, i, рщко, 13 i 17. Визна-чення мiсця локалiзацiТ мутацiй дозволяе робити прогноз щодо переб^у захворювання i вибору схеми лiкування. Тирозинкшазна активнiсть c-kit мае велике значення для спрямованоТ терапiТ Г1СП [8].
Точкова мута^я KIT-D816V в екзош 17 вщпо-вiдае за стшкють до таргетноТ терапiТ шпбтора-ми тирозинкшаз (наприклад, iматинiбом). KIT-p.D419del (екзон 8) - частина Г1СП, що ранiше розцiнювалися як пухлини дикого типу, мютять соматичнi активуючi мутацiТ в екзонi 8 KIT i чут-ливi до iматинiбу [19].
Близько 30% Г1СП з KIT дикого типу мають мутацш в шшому генi, що кодуе тирозинкшазу -PDGFRA [14]. Поеднан мутацп в KIT i PDGFRA зус^чаються вкрай рiдко [15]. Мутаци PDGFRA характернi, головним чином, для Г1СП шлунка, такi пухлини характеризуются повiльним пере-бiгом. Бiльшiсть мутацш PDGFRA представлен замiною D842V у другому ^розшкшазному до-менi (екзон 18), що надае кл^инам пухлини пер-винну стiйкiсть до iматинiбу [16, 17].
Оскiльки Г1СП походять з м'язового шару, невелик пухлини часпше вiзуалiзуються як пщсли-зове об'емне утворення. Поверхня слизовоТ над пухлиною iнтактна або з вирзкуванням, що зу-стрiчаеться у при 50% Г1СП. При КТ з контраст-ним пiдсиленням, невелик Г1СП зазвичай вiзуа-лiзуються як штрамуральн утворення з рiвними, ч^кими контурами i гомогенним контрастуван-ням [27]. Однак, нав^ь у разi наявностi радюло-гiчних ознак злоякюносп, слiд враховувати, що вони можуть бути обумовленi iншою пухлиною; остаточний дiагноз повинен бути встановлений лише iмуногiстохiмiчним методом.
При пiдозрi на Г1СП необхiдно використову-вати iмуногiстохiмiчний метод iз застосуванням специфiчних мiчених антитiл, що забарвлюють молекулу CD117 (c-kit). 95% вах Г1СП е CD117-позитивнми (необхiдно враховувати, що тучн клiтини також е CD117-позитивними). До iнших можливих маркерiв дiагностики Г1СП вщнос-тяться CD34, DOG-1, десмин i вiментин [21,24,26].
У разi негативного результату забарвлення CD117 при пiдозрi на Г1СП може використовува-
тися нове антитто DOG-1 [29]. Також для пщт-вердження дiагнозу може застосовуватися сек-венування KIT i PDGFRA [25].
Важкють дiагностики пов'язана з наявнютю п-столопчноТ схожостi з багатьма м'якотканинними новоутвореннями, серед яких основними вва-жають пухлини мюгенного та лтогенного похо-дження. Тому необхщне використання додатко-вого iмуногiстохiмiчного дослiдження, пiд час оцiнки результат якого також виникають труд-нощi через вiдсутнiсть у деяких випадках забарвлення дiагностичними маркерами та наявност реакцiТ маркерiв, що мають виключати дiагноз Г1СП.
Пiд час визначення потен^алу злоякiсностi зазвичай спираються на вщносно доступний та зазначений у класифкацп пухлин ШКТ ВООЗ критерш - експресiю Ki-67: як низький потен^ал злоякiсностi трактувалось забарвлення менше 5% клiтин Г1СП, помiрний - вiд 6 до 10%, висо-кий - бiльше 10% [9].
В останн роки у в^чизнянш лiтературi з'явились роботи, в яких автор широко дослн джують iмуногiстохiмiчний профiль Г1СП [1,2,3]. Маркер CD117 визначаеться у 94% дослщжува-них новоутворень, що свщчить про його високу чутливють, проте визначаеться 6% Г1СП, якi не можливо пiдтвердити цим маркером. Наявнiсть та характер експреси достовiрно статистично не залежить вщ гiстологiчних критерiТв та iмуногiс-тохiмiчних показникiв [2].
Експреая маркерiв DOG1, CD34, десмiн визначаеться у 90%, 76% та 50% вщповщно дослн джуваних зразш Г1СП. Проте не виявлено статистично достовiрноТ залежностi мiж характером та наявнютю забарвлення маркерами та дослщжуваними клшко-морфолопчними характеристиками та iмуногiстохiмiчними показника-ми. Маркер PDGFR визначаеться у 61,1% дослн джуваних зразкiв, серед яких е CD117 позитивнi та негативнi новоутворення, що свщчить про ко-риснють його використання пiд час верифкацп дiагнозу Г1СП [1]. Також визначено, що у Г1СП з вираженою експреаею CD117 визначаеться забарвлення PDGFR, а за вiдсутностi останнього, CD117 мае, переважно, помiрно виражену та виражену реакцш [3].
Експреая мaркерiв, що приймають участь у регуляцп клiтинного циклу, p16 та р21 визначаеться у 44,4% та не залежить вщ наявност дос-лiджувaних клiнiко-морфологiчних та iмуногiсто-хiмiчних покaзникiв [1].
Маркери лтогенного (S100) та м'язового (MSA) походження визначаються лише у 8% випадш Г1СП, однак ц маркери потрiбно вико-ристовувати пiд час проведення диференцшноТ дiaгностики з iншими мезенхiмaльними новоутвореннями [3].
Для коректноТ верифiкaцiТ Г1СП та визначення потен^алу злоякiсностi необхiдно використо-вувати комплексну оцшку гiстологiчних критерiТв та пaнелi iмуногiстохiмiчних мaркерiв (CD117,
DOG1, PDGRF-., CD34, S100, десмш, Ki-67, р16), що обфунтовуеться вщсутнютю достатньо1 чут-ливостi кожного маркеру окремо та залежност мiж наявнютю ïx експресiй [1,2].
При використанн сучасних дiагностичниx методiв, таких як вщеоезофагогастродуоденос-копiя (ВЕГДС) i3 збiльшенням, вiдеоколоноскопiя (ВКС), ендоультразвукове дослщження, е мож-ливiсть дiагностувати неепiтелiальнi пухлини, зокрема Г1СП, у шлунку i кишечнику на раннiй стадп розвитку з подальшим ендоскопiчним мшь iнвазивним видаленням пухлини. У бшьшосп неепiтелiальнi пухлини дiагностуються як пщс-лизовi утворення, часто iз виразкуванням.
Мета дослщження
Дослiдити особливостi морфолопчного i iму-ногiстоxiмiчного дослiдження при ендоскотчнш дiагностицi i лiкуваннi Г1СП шлунково-кишкового тракту,
Матерiали та методи дослщження
На базi Медичного Центру «Ушверсальна клiнiка «Оберю> протягом 2009-2015 рош було обстеженi 43543 хворих, яким були виконан ВЕГДС i ВКС. Сорока чотирьом (0,1%, 44/43543) хворим, у яких були виявлен пiдслизовi утво-рення шлунково-кишкового тракту, було проведено ендоскошчне зондове ультразвукове дослщження для визначення розмiрiв пухлини i ви-ключення швазивного росту. Утворення були видаленi шляхом ендоскошчно'Г пiдслизовоï ди-секцiï i ендоскотчноГ xiрургiчноï резекцiï. Мор-фолопчно визначали тип пухлини i чистоту вер-тикальних i горизонтальних меж резекцп, наяв-нiсть iнвазiï у глибок шарi стiнки органу, у кро-воноснi i лiмфатичнi судини. Для диференцшноГ дiагностики Г1СП i лейомюми проводили 1ГХ: CD117 (c-kit), DOG-1. i CD34, маркер пролiфера-цп (Ki-67).
Статистичну обробку ключного матерiалу проводили за допомогою програми «Microsoft Excel 2010» («Microsoft Corp.», США) з пакетом анал1зу статистичних даних. Експериментальш i
><о
WS к s '.У
L, L*.
iàlMИга
. i
клiнiчнi данi, були опрацьованi методами варiацiйноï статистики з розрахунком статистично! значимостi (достовiрностi): двобiчний точний критерш Фшера, критерiй ksi , вщношення шансiв (ВШ). Довiрчiй iнтервал (Д1) у дослiдженнi був прийнятий за 95% (розрахова-ний за вщкоректованим методом Вальда), гра-ничний ризик похибки - менший за 5% (р<0,05).
Результати дослiдження та ïx обговорення
Ендоскопiчно було дiагностовано 10 (22,7%, 10/44, 95% Д1 10,3-35,1) неепiтелiальниx стро-мальних пухлин, з яких 8 виявились Г1СП i 2 -лейомюмами. Рiзниця статистично достовiрна (р=0,0253, ksi2=5,00, вiдношення шанав 16 з 95% Д1 1,79-143,16). Г1СТ локалiзувались: 4 (50%) в шлунку (р=0,034, вiдношення шансiв 81 з 95% Д1 1,30-5046,71), 2 (12,5%) - в тонкш кишц (р>0,05), 1 (12,5%) - в висхщнш ободовiй кишцi (р>0,05), 2 (25%) - в прямш кишц (р>0,05). Двi лейомiоми були знайден в стравоxодi (р>0,05). Всi пухлини були видален в межах здорових тканин, що пщтверджено морфологiчно.
Наводимо кл/н/'чн/' випадки з практики.
Випадок пухлини шлунка у па^ентки 49 рош. Ендоскопiчно було дiагностовано пiдслизове утворення шлунка. Пiд час гютолопчного дослн дження у препаратах стшка шлунку з наявнiстю в середньому шарi пухлинного вузла, що скла-даеться з довгих пучюв вiдносно коротких вере-теноподiбниx штин з еозинофiльною цитоплазмою, свалим ядром, що мiстять дрiбногрануля-рний хроматин. Мтотичы фiгури не виявляють-ся. Будова пухлини найбiльше вщповщае Г1СП. Для пiдтвердження дiагнозу проведене 1ГХ забарвлення. За його результатами штини пухли-ни виявились позитивними на CD117 (c-kit), DOG-1 (рис. 1, 2). i CD34. Такий iмунофенотип характерний для Г1СП. При забарвленн на маркер пролiферацiï позитивне забарвлення зустрн чаеться в 0,8% кл^ин пухлини (рис. 3, 4), що характерно для Г1СП з низьким метастатичним по-тен^алом.
Рис. 1. Позитивна цитоплазматична i мембранна реак^я з маркером CD117. х100
Рис. 2. Позитивна цитоплазматична i мембранна реак^я з маркером DOG1. х100
Рис. 3. Вкрай низька ядерна реак^я з маркером Ki-67. х100
Рис. 4. Вкрай низька ядерна реакця з маркером Ki-67. х200
Рис. 5. Лейомома стравоходу. Забарвлення гемактосилном-еозином. х40.
У патента 50 рокв ендоскотчно було дiагно-стовано пщслизове утворення стравоходу (рис. 5). Пщ час пстолопчного дослщження у препарат пухлина що складаеться з довгих пучкв ве-ретеноподiбних клiтин з еозинофтьною цитоплазмою i свалим ядром. Мiтотичнi фiгури не виявляються. Будова пухлини найбтьш вщповн дае лейомюм^ але для виключення Г1СП прове-дене 1ГХ. За його результатами кл^ини пухлини позитивнi на гладком'язовий актин альфа, негативы на CD34, CD117 (c-kit) та DOG-1. Таким чином, iмунофенотип кл^ин пухлини вiдповiдае лейомiомi. Менше, ыж 1% пухлинних клiтин позитивы на маркер пролiферацiï Ki-67, що пщтве-рджуе доброякiсну бiологiчну поведшку пухлини.
Перспективою подальших дослiджень вважа-емо пошук i обфунтування доцтьносп застосу-вання нових схем iмуногiстохiмiчних маркерiв для верифiкацiï i визначення потен^алу злоякн сностi Г1СП.
Висновки
1. Пiдслизовi утворення шлунково-кишкового тракту е рщкою патологiею (0,1%). Серед уах ш-дслизових утворень неепiтелiальнi стромальнi пухлини зустрiчаються iз частотою 22,7%.
2. Г1СП е достовiрно бiльш частими утворен-нями шлунково-кишкового тракту жж лейомiоми
(р<0,05, ВШ = 16). Достовiрно частiше Г1СТ ло-калiзуються у шлунку (р<0,05, ВШ = 81).
Перспективи подальших дослщжень
Необхiднi подальшi дослiдження з включен-ням бтьшоУ кiлькостi хворих, пошуком i обфун-туванням доцтьносп застосування нових схем iмуногiстохiмiчних маркерiв для верифiкацiУ i визначення потен^алу злоякiсностi Г|СП.
Лiтература
1. Скорик В.Р. Визначення дiагностичного та прогностичного значення пухлино-специ(^чних маркерiв (CD117, DOG1, CD34, PDGFR-A), показниюв м'язовоУ (SMA, MSA, десмiн) та ппогенно!' (S100) диферен^ацп, екс-пресп Ki-67, P16, P21 у гастроштестшальних стромальних пух-линах / В.Р. Скорик // Морфолопя. - 2015. -Т. 9, № 3. - С. 7482.
2. Шпонька I.C. ЕкспреЫя маркерiв CD117 та Ki-67 у гастроштестинальних стромальних пухлинах р1зних морфолопчних варiан-тГв локалiзацiТ / I.C. Шпонька, В.Р. Яковенко // Морфолопя. -2014. - Т. 8, № 1. - С. 104-108.
3. Шпонька 1.С. Визначення маркерiв м'язовоУ диферен^а-цп SMA та MSA у CD117-позитивних та CD117-негативних Ki-67 у гастроштестинальних стромальних пухлинах ¡з р1зним зло-яюсним потенцiалом / 1.С. Шпонька, В.Р. Яковенко // Патолопя. - 2014. - № 2(31). - С. 38-41.
4. Agaimy A. V600E BRAF mutations are alternative early molecular events in a subset of KIT/PDGFRA wild-type gastrointestinal stromal tumours / A. Agaimy, L.M. Terracciano, S. Dirnhofer [et al.] // J. Clin. Pathol. - 2009. - Vol. 62. - P. 613-616.
5. Agaimy A. Anorectal gastrointestinal stromal tumors: a retrospective multicenter analysis of 15 cases emphasizing their high local recurrence rate and the need for standardized therapeutic approach / A. Agaimy, N. Vassos, B. Markl [et al.] // Int. J. Colorectal. Dis. - 2013. - Vol. 28. - P.1057-1064.
6. Agaram N.P. Molecular characterization of pediatric gastrointestinal stromal tumors / N.H. Agaram, M.P. LaQuaglia, B. Ustun [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2008. - Vol.14. - P. 3204-3215.
7. Andersson J. Gastrointestinal stromal tumors with KIT exon 11 deletions are associated with poor prognosis / J. Andersson, P. Bumming, J.M. Meis-Kindblom [et al.] // Gastroenterology. - 2006. - Vol. 130. - P. 1573-1581.
8. Bamboat Z.M. Updates on the management of gastrointestinal stromal tumors / Z.M. Bamboat // Surg. Oncol. Clin. N. Am. - 2012. - Vol. 21 (2). - P. 301-316.
9. Belev B. Role of Ki-67 as a prognostic factor in gastrointestinal stromal tumors / B. Belev, I. Bricic, J. Prejac [et al.] // World Journal of Gastroenterology. - 2013. - Vol. 19 (4). - P. 523.
10. Belinsky M.G. Overexpression of insulin-like growth factor 1 receptor and frequent mutational inactivation of SDHA in wild-type SDHB-negative gastrointestinal stromal tumors / M.G. Belinsky, L. Rink, D.B. Flieder [et al.] // Genes Chromosomes Cancer. - 2013. -Vol. 52. - P. 214-224.
11. Chen H. Polyclonal nature of diffuse proliferation of interstitial cells of Cajal in patients with familial and multiple gastrointestinal stromal tumours / H. Chen, S. Hirota, K. Isozaki [et al.] // Gut. - 2002. - Vol. 51. - P. 793-796.
12. Chen L.L. Evolution from heterozygous to homozygous KIT mutation in gastrointestinal stromal tumor correlates with the mechanism of mitotic nondisjunction and significant tumor progression / L.L. Chen, J.A. Holden, H. Choi [et al.] // Mod. Pathol. - 2008. - Vol.
21. - P. 826-836.
13. Corless C.L. Biology of gastrointestinal stromal tumors / C.L. Corless, J.A. Fletcher, M.C. Heinrich // J. Clin. Oncol. - 2004. - Vol.
22. - P. 3813-3825.
14.
15.
16.
17.
Demetri G.D. Differential properties of current tyrosine kinase inhibitors in gastrointestinal stromal tumors / G.D. Demetri // Semin. Oncol. - 2011. - Vol. 38 (Suppl. 1). - P.10-19. Heinrich M.C. PDGFRA activating mutations in gastrointestinal stromal tumors / M.C. Heinrich, C.L. Corless, A. Duensing [et al.] // Science. - 2003. - Vol. 299. - P. 708-710.
Heinrich M.C. Primary and secondary kinase genotypes correlate with the biological and clinical activity of sunitinib in imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor / M.C. Heinrich, R.G. Maki, C.L. Corless [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26. - P. 53525359.
Heinrich M.C. In vitro activity of novel KIT/PDGFRA switch pocket kinase inhibitors against mutations associated with drug-resistant GI stromal tumors / M.C. Heinrich, S. Wise, M. Hood [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol.28, Suppl.15. - P. 100-107.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
Hostein I. BRAF mutation status in gastrointestinal stromal tumors / I. Hostein, N. Faur, C. Primois [et al.] // Am. J. Clin. Pathol. - 2010. - Vol. 133. - P. 141-148.
Huss S. A subset of gastrointestinal stromal tumors previously regarded as wild-type tumors carries somatic activating mutations in KIT exon 8 (p.D419del) / S. Huss, H. Kunstlinger, H. E. Wardelmann [et al.] // Modern pathology. - 2013. - Vol. 26 (7). -P.1004-1012.
Janeway K.A. Pediatric KIT wild-type and platelet-derived growth factor receptor alpha-wild-type gastrointestinal stromal tumors share KIT activation but not mechanisms of genetic progression with adult gastrointestinal stromal tumors / K.A. Janeway, B. Liegl, A. Harlow [et al.] // Cancer Res. - 2007. - Vol. 67. - P. 9084-9088. Jung S.H. Expression of DOG1, PDGFRA, and p16 in gastrointestinal stromal tumors / S.H. Jung, K.S. Suh, D.Y. Kang [el al.] // Gut and Liver. - 2011. - Vol. 5 (2). - P. 171-180. Lasota J. Clinicopathologic profile of gastrointestinal stromal tumors (GISTs) with primary KIT exon 13 or exon 17 mutations: a multicenter study on 54 cases / J. Lasota, C.L. Corless, M.C. Heinrich [et al.] // Mod. Pathol. - 2008. - Vol. 21. - P. 476-484. Miettinen M. Histopathology of gastrointestinal stromal tumor / M. Miettinen, J. Lasota // Journal of surgical oncology. - 2011. - Vol. 104 (8). - P. 865-873.
Nielsen J.S. Novel functions of the CD34 family. Journal of cell science / J.S. Nielsen, K.M. McNagny // Journal of Cell Science. -2008. - Vol. 121 (22). - P. 3683-3692.
Pantaleo M.A. SDHA loss-of-function mutations in KIT-PDGFRA wild-type gastrointestinal stromal tumors identified by massively parallel sequencing / M.A. Pantaleo, A. Astolfi, V. Indio [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 2011. - Vol. 103. - P. 983-987. Rios-Moreno M.J. Gastrointestinal stromal tumors (GISTs): CD117, DOG-1 and PKC. expression / M.J. Rios-Moreno, S. Jaramillo, S.P. Gallardo [et al.] // Pathology-Research and Practice. - 2012. - Vol. 208 (2). - P. 7481.
Rossi S. Molecular and clinicopathologic characterization of gastrointestinal stromal tumors (GISTs) of small size / S. Rossi, D. Gasparotto, L. Toffolatti [et al.] // Am J. Surg. Pathol. - 2010. - Vol. 34. - P.1480-1491.
Vij M. Gastrointestinal stromal tumors: a clinicopathological and immunohistochemical study of 121 cases / M. Vij, V. Agrawal, A. Kumar, R. Pandey // Indian Journal of Gastroenterology. - 2010. -Vol. 29 (6). - P. 231-236.
Wada T. DOG1 is useful for diagnosis of KIT-negative gastrointestinal stromal tumor of stomach / T. Wada, S. Tanabe, K. Ishido [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2013. - Vol. 19 (47). - P. 9133.
Реферат
МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ И ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНЫХ СТРОМАЛЬНЫХ
ОПУХОЛЕЙ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА
Демьянчук Д.М., Ткаченко Р.П., Курик Е.Г., Яковенко В.А., Баздырев В.В.
Ключевые слова: гастроинтестинальные стромальные опухоли, иммуногистохимические маркеры, эндоскопическая подслизистая диссекция.
Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) являются наиболее распространенными ме-зенхимальными опухолями желудочно-кишечного тракта, возникающие из интерстициальных клеток Кахаля, главным образом в желудке и тонкой кишке. ГИСО имеют онкогенные мутации генов KIT или PDGFRA в 85-90% опухолей. Для диагностики ГИСО необходимо использовать иммуногистохимиче-ский метод с применением специфических меченых антител, которые окрашивают молекулу CD117 (c-kit). К другим возможным маркерам диагностики ГИСО относятся CD34, DOG-1, десмин, виментин, MSA, S100. Ki-67 является маркером для определения потенциала злокачественности ГИСО. В желудочно-кишечном тракте при эндоскопическом исследовании существует возможность диагностировать ГИСП на ранней стадии с последующим проведением эндоскопического миниинвазивного лечения. Проведен ретроспективный анализ результатов диагностики и миниинвазивного лечения ГИСО на базе медицинского центра «Оберег» за 2009-2015 годы. Перед операцией всем пациентам были проведены эзофагогастродуоденоскопия, видеоколоноскопия и эндоскопическое энтеральное бипла-новое ультразвуковое обследование, чтобы исключить возможность инвазии опухоли. 10 случаев неэпителиальной стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта были диагностированы эндоскопическим методом: 8 (80%) из них - ГИСП и 2 (20%) - лейомиомы. ГИСП локализовались: 4 (50%) в желудке, 2 (12,5%) - в тонкой кишке, 1 (12,5%) - в восходящей ободочной кишке, 2 (25%) - в прямой кишке. Лейомиомы были обнаружены в пищеводе. Все опухоли были удалены путем эндоскопической подслизистой диссекции в пределах здоровых тканей, что было подтверждено морфологическим исследованием. Для дифференциальной диагностики ГИСО и лейомиом и определения потенциала малигнизации ГИСПО проводили иммуногистохимическое исследование.
Summary
MORPHOLOGICAL AND IMMUNOHISTOCHEMICAL DIAGNOSIS OF GASTROINTESTINAL STROMAL TUMOURS Demianchuk D.M., Tkachenko R.P., Kuryk O.G., Yakovenko V.O., Bazdyrev V.V.
Key words: gastrointestinal stromal tumour, immunohistochemical markers, endoscopic submucosal dissection.
Gastrointestinal stromal tumors (GIST) are the most common mesenchymal tumours of the gastrointestinal tract arising from interstitial cells of Cajal, mainly in the stomach and small intestine. GIST has oncogenic mutations in KIT or PDGFRA gene in 85-90% of tumours. For diagnosis of GIST it is necessary to use im-munohistochemistry with specific labelled antibodies that stain molecule CD117 (c-kit). Other possible diagnostic markers of GIST are CD34, DOG-1, desmin, vimentin, MSA, S100. Ki-67 is a marker for detecting the GIST malignancy potential. There is a possibility to diagnose GIST in stomach and intestinal tract at the early stage of progression with further endoscopic minimally invasive treatment. A retrospective evaluation of the diagnostic findings and outcomes of mini-invasive treatment of GIST (Medical Centre "Oberig" for 2008 — 2015) was carried out. Before the surgical operation all patients underwent esophagogastroduodenoscopy, videocolonoscopy and endoscopic enteral biplane ultrasound examination to exclude the possibility of the tumour invasion. 10 cases of non-epithelial tumours of gastrointestinal tract were diagnosed by endoscopy: 8 (80%) of them were classified as GIST and 2 (20%) were classified as leiomyomas. 4 GISTs (50%were localized in the stomach, 2 (12, 5%) were detected in the small intestine, 1 (12, 5%) was found in ascending colon, 2 (25%) were in rectum. Leiomyomas were found in oesophageal region. All tumours were removed by endoscopic submucosal dissection within healthy tissue that was confirmed by morphological examination. We used the immunohistochemical markers for diagnosis of gastrointestinal stromal tumours and leiomyomas and for detection the malignancy potential of GIST.
УДК 617.54-089.168-002
Sheyko V.D., Dolzhkovyy S.V., Prykhidko R.A., Kalenyuk D.O.
FREQUENCY OF SIRS OCCURRENCE IN PATIENTS WHO HAVE UNDERGONE
THORACOTOMY
Higher State Educational Establishment of Ukraine "Ukrainian Medical Stomatological Academy", Poltava
Development of systemic inflammatory response syndrome (SIRS) can considerably complicate patients' condition, leading to multiple organ failure or immunosuppression with high probability of purulent complications as a result of compensatory CARS arising in the most severe cases. Relatively traumatic operational access is one of the thoracic patients' treatment peculiarities. This fact along with main surgical intervention can result in the SIRS development. The aim of our study was to assess occurrence rate of SIRS and the severity of its separate components in patients who have undergone thoracotomy. The study involved case histories of 62 patients who got treatment at the Thoracic Department of the Regional Poltava Hospital during 2014 year. The case histories were retrospectively analyzed. Patients, included into the study, were divided into two groups: I group was made up of the patients with purulent pathology of lungs and pleura; II group involved the patients who had had surgical operation caused by aseptic pleuropulmonary diseases. SIRS occurrence in postoperative period was observed in the majority of the patients who have undergone thoracotomy that can be explained by operative access made without any correlation with the type of surgical operation. Considering higher values of WBC count, percentage of immature neutrophils and longer SIRS duration in postoperative period among the patients with aseptic pleuropulmonary diseases it may be recommended to include non-steroidal anti-inflammatory drugs into the treatment course of such patients.
Key words: thoracotomy, SIRS, occurrence.
НДР кафедри xipypaif №2 ВДНЗУ «УМСА» «Лкування та профлактика анйно-септичних ускладнень в умовах aínepóuHaMh-ного системного запалення при аострй xipypaÍ4HÍü патологи» (держреестра^я № 0111U006299)
Introduction
Noticeable postoperative complications are reported to develop in more than one fifth of patients who have undergone non-cardiac thoracic operations. It results in prolonged hospital staying and requires additional expenses [1]. One of the most severe postoperative complications is systemic inflammatory response syndrome (SIRS), which can considerably aggravate patients' condition. If the SIRS response is quite pronounced, early onset of multiply organ failure (MOF) can develop that often leads to fatal outcomes, but in many cases timely intensive care helps to overcome critical conditions
and to survive the initial insult. As time proceeds, certain aspects of SIRS are intentionally down-regulated to minimize autogenous tissue injury. As a consequence, critically ill patients can develop severe immunosuppression caused by malfunctioning of adaptive immune system [2].
According to Ward et al., "CARS, similar to SIRS, is a complex and incompletely defined pattern of immunologic responses to severe insult. The difference was that while SIRS was a pro-inflammatory syndrome that seemed tasked with killing infectious organisms through activation of the immune system, CARS was a systemic deactiva-
