CC BY
16Лимфомы
© Коллектив авторов, 2013
Восьмилетний опыт лечения агрессивных В-крупноклеточных лимфом средостения
Я.К. МАНГАСАРОВА1, А.У. МАГОМЕДОВА1, С.К. КРАВЧЕНКО1, Р.Г. ШМАКОВ2, Е.А. БАРЯХ1, В.И. ВОРОБЬЕВ1, Д.С. МАРЬИН1, Н.И. СКИДАН1, Э.Г. ГЕМДЖЯН1, А.В. МИСЮРИН3, А. М. КРЕМЕНЕЦКАЯ1, А.И. ВОРОБЬЕВ1
Гематологический научный центр Минздрава России; 2Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова Минздрава России; 3Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Минздрава России, Москва
Eight-year experience in treating aggressive mediastinal large B-cell lymphomas
YA.K. MANGASAROVA1, A.U. MAGOMEDOVA1, S.K. KRAVCHENKO1, R.G. SHMAKOV2, E.A. BARYAKH1, V.I. VOROBYEV1, D.S. MARYIN1, N.I. SKIDAN1, E.G. GEMDJIAN1, A.V. MISYURIN3, A.M. KREMENETSKAYA1, A.I. VOROBYEV1
'Hematology Research Center, Ministry of Health of Russia; 2Acad. V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia; 3Dmitri Rogachev Federal Research and Clinical Center of Pediatric Hematology, Oncology, and Immunology, Ministry of Health of Russia, Moscow
Резюме
Цель исследования. Дифференциальная диагностика диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДВККЛ) с первичным вовлечением лимфатических узлов (ЛУ) средостения и первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы (ПМ-ВККЛ); оценка эффективности модифицированной программы NHL-BFM-90 (m-NHL-BFM-90) в лечении указанных нозологических форм.
Материалы и методы. В исследование включили 60 пациентов с В-крупноклеточной лимфомой (ВККЛ) с первичным вовлечением ЛУ средостения, проходивших лечение в Гематологическом научном центре Минздрава России с 2004 по 2012 г. Диагностика ПМ-ВККЛ и ДВККЛ с первичным вовлечением ЛУ средостения основывалась на особенностях гистологической картины, фенотипе опухолевых клеток и данных молекулярных исследований. Лечение осуществляли по модифицированной программе NHL-BFM-90. У 3 беременных пациенток до родоразрешения проводили полихимиотерапию (ПХТ) по программе VACOP-B, а через 3—4 нед после родов продолжили химиотерапию по схеме Dexa-BEAM. При наличии остаточного образования всем пациентам с консолидирующей целью выполняли лучевую терапию на область средостения в суммарной очаговой дозе 36 Гр.
Результаты. Диагноз ПМ-ВККЛ установлен 39 больным: 10 мужчинам и 29 женщинам в возрасте от 18 до 60 лет (медиана 30 лет); ДВККЛ с первичным вовлечением ЛУ средостения верифицирована у 21 пациента: у 8 мужчин и 13 женщин в возрасте от 21 года до 70 лет (медиана 30 лет). При лечении по программе m-NHL-BFM-90 5-летняя общая выживаемость у пациентов ДВККЛ с первичным вовлечением ЛУ средостения и с ПМ-ВККЛ составила 95±5 и 86±6%, 5-летняя «бессобытийная» — 95±5 и 78±7% соответственно. У всех беременных с диагнозом ПМ-ВККЛ, получавших во время беременности ПХТ по схеме VACOP-B^родоразрешение^Dexa-BEAM, достигнута ремиссия заболевания. Срок наблюдения составил 30, 36 и 42 мес.
Заключение. Больные с впервые выявленной ВККЛ с первичным вовлечением средостения представляют гетерогенную группу, включавшую пациентов с двумя различными диагнозами: ПМ-ВККЛ и ДВККЛ. Эффективность высокодозной ПХТ в группе пациентов с ДВККЛ с первичным вовлечением ЛУ средостения и в группе ПМ-ВККЛ различна (несмотря на однотипную клиническую картину, схожие эпидемиологические характеристики и наличие одних и тех же факторов неблагоприятного прогноза в дебюте заболевания).
Ключевые слова: диффузная В-крупноклеточная лимфома, первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома, m-NHL-BFM-90, лучевая терапия, полимеразная цепная реакции в реальном времени, статистический анализ, многофакторный анализ, модель Кокса.
Aim. To make a differential diagnosis of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) with primary involvement of the mediastinal lymph nodes (LN) and primary mediastinal large B-cell lymphoma (PMLBCL); to evaluate the efficiency of a modified NHL-BFM-90 (M-NHL-BFM-90) program in the treatment of the above nosological entities.
Subjects and methods. The investigation enrolled 60 patients with large B-cell lymphoma (LBCL) with primary involvement of mediastinal LN who had been treated at the Hematology Research Center, Ministry of Health of Russia, in 2004 to 2012. The diagnosis of PMLBCL and DLBCL with primary involvement of mediastinal LN was based on histological findings, the phenotype of tumor cells, and molecular evidence. Treatment was performed according to the M-NHL-BFM-90 program. Three pregnant women received predelivery polychemotherapy (PCT) according to the VACOP-B protocol and continued to have a DexaBEAM chemotherapy regimen 3-4 weeks postpartum. In case of a residual mass, all the patients underwent consolidation radiotherapy to the mediastinal area in a total focal dose of 36 Gy.
Results. The diagnosis of PMLBCL was established in 39 patients: 10 men and 29 women whose ages were 18 to 60 years (median age 30 years); DLBCL with primary involvement of mediastinal LN was verified in 21 patients: 8 men and 13 women whose age was 21 to 70 years (median age 30 years). After m-NHL-BFM-90 treatment protocol, 5-year overall survival rates in the patients with DLBCL with primary involvement of mediastinal LN and in those with PMLBCL were 95±5 and 86±6% and 5-year eventfree survival rates were 95±5 and 78±7%, respectively. All the pregnant women diagnosed with PMLBCL who had received the
VACOP-B ^ delivery ^ Dexa-BEAM PCT regimen during pregnancy achieved remission. The follow-up periods were 30, 36, and 42 weeks.
Conclusion. The patients with new-onset LBCL and primary involvement of mediastinal LN are a heterogeneous group that includes patients having two different diagnoses: PMLBCL and DLBCL. The efficiency of high-dose PCT is different in the patients with DLBCL with primary involvement of mediastinal LN and in those with PMLBCL (in spite of their similar clinical features, similar epidemiological characteristics, and the presence of the same unfavorable prognostic factors at onset).
Key words: diffuse large B-cell lymphoma, primary mediastinal large B-cell lymphoma, m-NHL-BFM-90, radiotherapy, real-time polymerase chain reaction, statistical analysis, multivariate analysis, Cox model.
БСВ — «бессобытийная» выживаемость
ВД-ПХТ — высокодозная полихимиотерапия
ВККЛ — В-крупноклеточная лимфома
ДВККЛ — диффузная B-крупноклеточная лимфома
ИГХИ — иммуногистохимическое исследование
КТ — компьютерная томография
ЛДГ — лактатдегидрогеназа
ЛУ — лимфатические узлы
ОВ — общая выживаемость
В клинической практике все случаи В-крупнокле-точных лимфом (ВККЛ), локализованных в средостении, зачастую относят к первичной медиастинальной В-крупно-клеточной лимфоме (ПМ-ВККЛ), не проводя дифференциальной диагностики с диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВККЛ). Возможно, это обусловлено одинаковой клинической картиной и сложностями верификации диагноза.
ДВККЛ и ПМ-ВККЛ имеют разное происхождение и, как следствие, различные гистологические, иммуноги-стохимические и молекулярные характеристики [1—3]. Родоначальником ПМ-ВККЛ в отличие от ДВККЛ явля-
Сведения об авторах:
Магомедова Аминат Умарасхабовна — д.м.н., в.н.с. отд-ния химиотерапии гематологических заболеваний и интенсивной терапии Гематологического научного центра; e-mail: maminat@mail.ru Кравченко Сергей Кириллович — к.м.н., зав. отд-нием химиотерапии гематологических заболеваний и интенсивной терапии Гематологического научного центра; e-mail: krav@blood.ru Шмаков Роман Георгиевич — д.м.н., с.н.с. Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова, родильное отделение; e-mail: mdshmakov@mail.ru Барях Елена Александровна — н.с. отд-ния химиотерапии гематологических заболеваний и интенсивной терапии Гематологического научного центра; e-mail: ebaryakh@gmail.com Воробьев Владимир Иванович — врач-гематолог отд-ния химиотерапии гематологических заболеваний и интенсивной терапии Гематологического научного центра; e-mail: morela@mail.ru Марьин Дмитрий Сергеевич — врач-гематолог отд-ния химиотерапии гематологических заболеваний и интенсивной терапии Гематологического научного центра; e-mail: dmdoc@mail.ru Скидан Наталья Ивановна — врач отд-ния рентгенорадиологии Гематологического научного центра; e-mail: nskidan@rambler.ru Гемджян Эдуард Георгиевич — с.н.с. лаб. биостатистики Гематологического научного центра; e-mail: edstat@mail.ru Мисюрин Андрей Витальевич — к.б.н., зав. лаб. молекулярной онкологии и генной инженерии ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева; e-mail: cyclone@nm.ru
Кременецкая Александра Михайловна — врач-гематолог отд-ния химиотерапии гематологических заболеваний и интенсивной терапии Гематологического научного центра; e-mail: mtkalexandra@ gmail.ru
Воробьев Андрей Иванович — г.н.с. отд-ния химиотерапии гематологических заболеваний и интенсивной терапии Гематологического научного центра, академик; e-mail: mtkalexandra@gmail.ru
ПМ-ВККЛ — первичная медиастинальная В-крупноклеточ-ная лимфома
ПХТ — полихимиотерапия
ПЦР-РВ — полимеразная цепная реакция в реальном времени
ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография
УЗИ — ультразвуковое исследование
ФДГ — фтордезоксиглюкоза
ХТ — химиотерапия
ются В-клетки тимуса, что подтверждается наличием эпителия тимуса в субстрате опухоли и иммунофенотипом опухолевых клеток ПM-ВKKЛ, схожего с В-лимфоцитами тимуса: CD79a+, sIgM-, CD10-, Oct-2+, BOB1+, Pu.1+, MAL+ [4—6].
При выявлении ткани тимуса (по данным гистологического исследования) диагноз ПM-ВKKЛ очевиден, однако число таких случаев составляет не более 25% [2, 5]. В связи с этим для доказательства диагноза используются другие диагностические методы.
По результатам иммуногистохимического исследования (ИГХИ) опухолевые клетки ПM-ВKKЛ имеют определенный иммунофенотип, но в ряде случаев происходит «перекрест» иммунофенотипа ДВККЛ и ПM-ВKKЛ, что вызывает трудности диагностики.
Предпосылкой для использования молекулярного метода в диагностике ВККЛ средостения стал анализ экспрессии генов, который позволил выделить несколько вариантов ДВККЛ: АВС-тип, GC-тип и ПM-ВKKЛ [3, 7—9]. В отличие от других вариантов ДВККЛ одним из ключевых механизмов в патогенезе ПM-ВKKЛ является амплификация гена JAK2 (9p24) — Янус-киназа 2-го типа [10—13]. Активированный JAK2 приводит к запуску пути JAK-STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription), посредством чего изменяются рост и дифференцировка опухолевых клеток [14, 15]. Кроме того, при ПM-ВKKЛ выявляется повышенная экспрессия генов PDL1 (Programmed Death Ligand 1) и PDL2 (Programmed Death Ligand 2) (9р24), которые связываются с рецептором PD-1, находящимся на поверхности клеток, что приводит к подавлению Т-клеточного ответа и росту опухолевого клона в тимусе [15, 16]. Гиперэкспрессия STAT1 (сигнальный путь IL-13) и TRAF1 (TNF Receptor Associated Factor 1) в опухолевых клетках ПM-ВKKЛ активирует ядерный фактор kB и способствует выживанию Ig-негативных опухолевых клеток [17, 18].
A. Rosenwald и соавт. [10] выполнили исследование, в котором оценили экспрессию генов, участвующих в пато-
Контактная информация:
Мангасарова Яна Константиновна — врач-гематолог отд-ния химиотерапии гематологических заболеваний и интенсивной терапии Гематологического научного центра; 125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, д. 4а; тел.: +7(495)612-2361, факс: +7(495)612-4252; e-mail: v.k.jana@mail.ru
генезе ДВККЛ и ПМ-ВККЛ, у пациентов с гистологическим диагнозом ПМ-ВККЛ. В 25% случаев гистологический диагноз ПМ-ВККЛ был пересмотрен в пользу ДВККЛ с первичным вовлечением лимфатических узлов (ЛУ) средостения.
Таким образом, ввиду того что не все случаи ВККЛ средостения представлены ПМ-ВККЛ, диагностика ДВККЛ с первичным вовлечением средостения и ПМ-ВККЛ должна быть комплексной. В случаях, когда на основании гистологического исследования и ИГХИ невозможно провести дифференциальную диагностику, определение экспрессии генов (JAK2, PDL1, PDL2, TRAF1, MAL) позволяет верифицировать диагноз [10, 11, 19, 20].
Прогноз для жизни больных со II стадией ДВККЛ и размерами опухоли более 7,5 см (bulky disease) в дебюте заболевания и у пациентов с генерализованной формой ДВККЛ (III—IV стадия) сопоставим. Пятилетняя общая выживаемость (ОВ) у больных ДВККЛ при использовании СНОР-подобных программ химиотерапии (ХТ) не превышает 50% [21—25]. В отличие от ДВККЛ, по данным различных авторов, использование СНОР-подобных схем терапии у пациентов с ПМ-ВККЛ позволяет достигнуть до 75% 5-летней ОВ. Улучшить результаты лечения в группе пациентов ДВККЛ со II стадией + bulky disease и ПМ-ВККЛ позволяет применение высокодозной полихимиотерапии (ВД-ПХТ) [26—31]. Следует отметить, что все клинические исследования по оценке эффективности различных схем полихимиотерапии (ПХТ) у пациентов с ПМ-ВККЛ проводились без выделения пациентов с ДВККЛ и первичным вовлечением ЛУ средостения из группы ПМ-ВККЛ.
Ведение пациенток с В-крупноклеточной опухолью средостения на фоне беременности является сложной задачей. В большинстве случаев на момент верификации диагноза размеры опухоли превышают 7,5 см, и имеется клиническая картина синдрома сдавления верхней полой вены, что обусловливает необходимость принятия решения о начале ПХТ в экстренном порядке. Проведение ХТ на ранних сроках (в I триместре) беременности вызывает тяжелые пороки развития плода, однако с 3-го месяца беременности противоопухолевое лечение возможно, так как к этому времени плацентарный барьер препятствует проникновению химиопрепаратов в органы и ткани плода. Таким образом, существует возможность не только достигнуть ремиссии заболевания, но и сохранить жизнь плода, доведя беременность до родоразрешения. В мировой практике описаны единичные случаи проведения ПХТ у пациенток с ВККЛ в период беременности. Во всех случаях лечение проводилось СНОР-подобными курсами. ОВ в группе пациенток, которым проводили ПХТ во время беременности, такая же, как и в общей группе больных. Все рожденные дети были здоровыми [32, 33].
Цель нашего исследования — проведение комплексной диагностики ДВККЛ с первичным вовлечением ЛУ средостения и ПМ-ВККЛ и оценка эффективности ВД-ПХТ при исследуемых нозологических формах.
Материалы и методы
В исследование включили 60 пациентов с впервые установленным диагнозом ВККЛ с первичным вовлечением средостения, наблюдавшихся в ФГБУ ГНЦ МЗ РФ с 2004 по 2012 г.; из них 18 мужчин (от 21 года до 70 лет, медиана 30 лет) и 42 женщи-
ны (от 18 до 60 лет, медиана 28 лет). На разных сроках беременности (18, 27 и 28 нед) находились 3 женщины (возраст 26, 27 и 31 год). Дифференциальный диагноз ПМ-ВККЛ и ДВККЛ с первичным вовлечением ЛУ средостения проводили на основании гистологической картины, результатов ИГХИ на парафиновых срезах и данных молекулярных исследований. Молекулярное исследование с целью определения уровня экспрессии генов JAK2, TRAF1, MAL, PDL1, PDL2 выполнено с использованием метода полимеразной цепной реакции в реальном времени (ПЦР-РВ). Для амплификации синтезированы оригинальные пары прайме-ров с местами посадки в разных экзонах генов JAK2, MAL, PDL1, PDL2, TRAF1 [19, 20].
Распространенность опухолевого процесса на момент выявления заболевания оценивали по результатам компьютерной томографии (КТ) брюшной и грудной полостей, ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости, забрюшинного пространства, молочных желез, средостения, трепанобиопсии с гистологическим и цитологическим исследованиями костного мозга.
Стадию заболевания устанавливали по классификации Ann Arbor.
Контрольное обследование (КТ, УЗИ) проводили после 2, 4, 6 курсов ПХТ. Через 5—6 нед после завершения лечения при наличии остаточного образования выполняли позитронно-эмисси-онную томографию (ПЭТ).
Из 60 пациентов 57 проводили от 4 до 6 курсов m-NHL-BFM-90 [23]. Количество курсов ПХТ определялось временем достижения ремиссии заболевания: если после 2 курсов была достигнута полная ремиссия, то дополнительно проводили 2 консолидирующих курса ПХТ; если ремиссия не достигнута после 2 курсов, то суммарно выполняли 6 курсов ПХТ.
Трем пациенткам на разных сроках беременности проводили ПХТ по программе VACOP-B до родоразрешения, а через 3—4 нед после родов терапия была продолжена по схеме Dexa-BEAM.
При наличии остаточного образования после ПХТ с консолидирующей целью всем пациентам проводили лучевую терапию в суммарной очаговой дозе 36 Гр на область средостения.
Эффективность ПХТ оценивали согласно критерием Международной рабочей группы (International Working Group, 2007) [28].
Статистический анализ данных проводили с использованием анализа таблиц сопряженности (применен точный критерий Фишера), логистической регрессии, анализа выживаемости (методом Каплана—Мейера; применены критерии логранговый и Вилкоксона), множественного регрессионного анализа по модели пропорциональных рисков Кокса (применен критерий Валь-да). ОВ рассчитывали от начала лечения до смерти от любой причины или (в отсутствие летального исхода) до даты последней достоверной информации о больном. «Бессобытийную» выживаемость (БСВ) рассчитывали от даты начала лечения до прогрес-сирования заболевания, констатации отсутствия полной ремиссии (после окончания программы лечения), прекращения лечения вследствие осложнения от него, рецидива заболевания, смерти от любой причины или (в отсутствие указанных исходов) до даты последней достоверной информации о больном. Оценки ОВ и БСВ приведены вместе с указанием стандартной ошибкой. Пороговый уровень статистической значимости принят равным 0,05.
Результаты
На основании комплексной диагностики диагноз ПМ-ВККЛ установлен 39 больным из 60: 10 мужчинам и 29 женщинам в возрасте от 18 до 60 лет; диагноз ДВККЛ с первичным вовлечением ЛУ средостения был верифицирован у 21 пациента: у 8 мужчин и 13 женщин в возрасте от 21 года до 70 лет.
В тех случаях, когда дифференциальную диагностику на основании гистологических исследований и ИГХИ провести не удавалось (по данным гистологического ис-
следования отсутствовал эпителий тимуса, данные имму-нофенотипического анализа формировали «перекрестную» зону), диагноз верифицировали с привлечением результатов ПЦР-РВ (см. рис. 1 на цв. вклейке).
У 6 пациентов с ПМ-ВККЛ и у 5 с ДВККЛ констатировали II стадию, у 33 больных с ПМ-ВККЛ и у 16 с ДВККЛ — 11Е стадию; III и IV стадии заболевания не диагностированы ни в одном случае. Характеристика больных представлена в табл. 1.
Вовлечение костного мозга, печени, почек, кишечника, центральной нервной системы в дебюте заболевания у пациентов с ПМ-ВККЛ и ДВККЛ с первичным вовлечением ЛУ средостения не отмечено ни в одном случае.
После ВД-ПХТ полная или частичная ремиссия заболевания достигнута у всех 20 пациентов, завершивших лечение с диагнозом ДВККЛ, и у 31 из 36 с диагнозом ПМ-ВККЛ (т.е. в 86% случаев).
Ранний рецидив заболевания констатировали у одного больного из 20 с ДВККЛ и у 4 пациентов из 36 с ПМ-ВККЛ. Один пациент с ДВККЛ умер от легочного кровотечения как осложнения ХТ. Первично-резистентное течение заболевания наблюдали у больных ПМ-ККЛ в 5 случаях. В группе с ДВККЛ больных, рефрактерных к терапии, не было (табл. 2).
Пятилетняя ОВ в группах пациентов с ДВККЛ с первичным вовлечением медиастинальных ЛУ и ПМ-ВККЛ составила 95±5 и 86±6% соответственно (рис. 2). 5-летняя БСВ в группах больных ДВККЛ с первичным вовлечением медиастинальных ЛУ и ПМ-ВККЛ достигала 95±5 и 78±7% соответственно (рис. 3).
Все рецидивы были ранними и возникали в течение 3—4 мес после завершения лечения. У 50% больных с диагнозом ПМ-ВККЛ и во всех случаях ДВККЛ удалось (при использовании различных схем ПХТ) добиться ремиссии заболевания. У первично-резистентных больных продолжительность жизни после начала лечения не превысила 12 мес. В группе пациентов с ДВККЛ и ПМ-ВККЛ с ранним рецидивом и рефрактерным течением заболевания отмечено частое (примерно в 50% случаев) вовлечение мягких тканей и/или молочных желез.
Статистический анализ позволил выявить связь оцениваемых исходов (входящих в ОВ и БСВ) с такими факторами, представляющими клинический интерес, как вовлечение мягких тканей и/или молочных желез, высокая активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ), экспрессия антигена Ю-67 выше 60%, а также пол и возраст. По другим
Таблица 1. Характеристика обследованных больных (n=60)
Параметр ПМ-ВККЛ ДВККЛ с первичным вовлечением ЛУ средостения
Число больных 39 (65%) 21 (35%)
Возраст, годы:
диапазон: 18—60 21—70
<60 38 20
>60 1 1
медиана 30 30
Пол:
м 10 8
ж 29 13
ЛДГ норма 480, ед/л:
< нормы 2 2
> нормы 37 19
Стадия (Ann Arbor, 1971):
I 0 0
II 6 5
IIE 33 16
III 0 0
IV 0 0
Размер опухоли, см:
<7,5 6 5
>7,5 33 16
В-симптомы 23 11
aa-IPI:
0 0 0
1 7 4
2 32 17
3 0 0
Таблица 2. Результаты лечения обследованных больных
ДВККЛ с первичным ПМ-
Результат лечения вовлечением ЛУ ВККЛ,
средостения, % %
«=21 «=36
5-летняя ОВ 95+5 86+6
5-летняя БСВ 95+5 78+7
общий ответ 100 86
полная/частичная ремиссия 100 86
рефрактерное течение 0 14
ранний рецидив 5 11
поздний рецидив 0 0
летальность в индукции 4,7 0
VACOP-B^Dexa-BEAM — n=3
общий ответ — 100
полная/частичная ремиссия — 100
рефрактерное течение — 0
ранний рецидив — 0
поздний рецидив — 0
летальность — 0
Рис. 2. ОВ в группах больных ПМ-ВККЛ и ДВККЛ с первичным вовлечением ЛУ средостения (программа лечения m-NHL-BFM-90).
факторам (в частности, сопутствующим заболеваниям) сравниваемые группы были сопоставимы. Пятилетняя ОВ для группы больных ПМ-ВККЛ без вовлечения мягких тканей и/или молочных желез составила 95±5%, с вовлечением — 57±19%; 5-летняя БСВ — 88±5 и 29±17% соответственно (р=0,01) (рис. 4 и 5). Таким образом, вовлече-
1007 5* 50-
ш
о
25-
1 ДВККЛ
ПМ вккл
О 12 24 36 48 60 72 84 96 Период после начала лечения, мес
Рис. 3. БСВ в группах больных ПМ-ВККЛ и ДВККЛ с первичным вовлечением ЛУ средостения (программа лечения m-NHL-BFM-90).
Рис. 4. ОВ в группе больных ПМ-ВККЛ с вовлечением и без вовлечения мягких тканей и/или молочных желез (программа лечения m-NHL-BFM-90).
100 75 50 25
4
Не вовлечены мягкие ткани / молочные железы
Вовлечены мягкие ткани / молочные железы
ПМ вккл
р=0,05
-Г---
60
0 12 24 35 4 Период после начала лечения, мес
Рис. 5. БСВ в группе больных ПМ-ВККЛ с вовлечением и без вовлечения мягких тканей и/или молочных желез (программа лечения m-NHL-BFM-90).
ние мягких тканей и/или молочных желез ассоциировано со снижением обоих видов выживаемости; вероятность летального исхода в группе больных, у которых имеется этот фактор, примерно в 7 раз выше, чем в группе без этого фактора (относительный риск 7 при 95% доверительном интервале от 5 до 10).
У пациентов с ДВККЛ при размерах опухоли 7,5 см или более БСВ оказалась значимо ниже (примерно на 10%; р=0,05), чем при меньших размерах опухоли (для ОВ такой связи не обнаружено). Связи выживаемости с полом, возрастом, повышенной активностью ЛДГ и экспрессией антигена Ю-67 более 60% не выявлено. Для пациентов с ДВККЛ вовлечение мягких тканей и/или молочных желез нехарактерно (наблюдалось лишь у одного больного из 21).
Трем пациенткам на разных сроках беременности с ПМ-ВККЛ проводили ПХТ: до родоразрешения (по программе УАСОР-Б) и через 3—4 нед после родов (по схеме Беха-БЕЛМ). У всех женщин достигнута ремиссия (ранних рецидивов и рефракторного течения заболевания у них не было). Сроки наблюдения за этими больными составили 30, 36 и 42 мес. Отметим, что роды у одной из этих женщин были самопроизвольными через естественные родовые пути, у 2 женщин выполнено кесарево сечение. Родились 3 недоношенных ребенка массой 1727, 2182 и 2235 г и длиной тела 42, 45 и 43 см. У одного ребенка при рождении была гипоксия (оценка по шкале Апгар 6/7 баллов), 2 детей родились без признаков гипоксии (оценка по шкале Апгар 7/8 и 8/8 баллов).
Остаточное образование средостения после лечения определялось у 34 (87%) из 39 больных ПМ-ВККЛ и у 18 (90%) из 20 с ДВККЛ. ПЭТ с целью оценки накопления ^-фтордезоксиглюкоза (ФДГ) в остаточном образовании выполнено 20 (59%) из 34 пациентов с ПМ-ВККЛ и 12 (60%) из 20 больных ДВККЛ с первичным вовлечением медиастинальных ЛУ.
Повышенное накопление ^-ФДГ в проекции остаточного образования наблюдалось в 12 из 20 случаев, пациентов с диагнозом ПМ-ВККЛ и 9 из 12 больных ДВККЛ с первичным вовлечением медиастинальных ЛУ. Всем пациентам с повышенным накоплением ^-ФДГ в проекции остаточного образования, выполнялась КТ органов грудной клетки через 1, 3, 6, 12, 16 и 24 мес после завершения ПХТ. У пациентов с диагнозами ДВККЛ и ПМ-ВККЛ имелись по одному случаю раннего рецидива заболевания. В группе больных с ПМ-ВККЛ в 2 случаях констатировано первично-резистентное течение заболевания. Во всех остальных случаях у больных ПМ-ВККЛ и ДВККЛ отмечалась дальнейшая регрессия образования (подтвержденная данными ПЭТ и КТ).
Несмотря на наличие остаточного образования и повышенное (по данным ПЭТ) накопление 18Р-ФДГ, состояние пациентов после завершения лечения и при благоприятном течении заболевания оценивали (в большинстве случаев) как частичную ремиссию (согласно критериям Международной рабочей группы, 2007).
Обсуждение
В клинической практике все случаи ВККЛ, локализованных в средостении, относят к ПМ-ВККЛ, не проводя дифференциальной диагностики с ДВККЛ, что связано со сложностями верификации диагноза, в частности из-за сходной клинической картины этих заболеваний.
Несмотря на то что ДВККЛ и ПМ-ВККЛ могут иметь одинаковую клиническую картину, патогенез и прогноз заболевания у них разный. Хотя иммунологические характеристики у этих лимфом имеют свои особенности,
«перекрестная» зона, при которой верификация диагноза предусматривает привлечение данных молекулярных исследований [10, 11, 19, 20]. Предпосылкой для использования молекулярных методов в дифференциальной диагностике этих форм крупноклеточной лимфомы стали данные о различии профилей экспрессии ряда генов при этих заболеваниях [7, 33].
По данным литературы, при оценке эффективности ПХТ у пациентов с ДВККЛ с локализацией в средостении разделение на молекулярные типы, как правило, не проводят и всех пациентов относят к группе ПМ-ВККЛ. ОВ и БСВ для общей группы, включенных в исследование пациентов, прошедших курс ПХТ по программе т^НЬ-ВБМ-90 без разделения на молекулярные типы, равны соответственно 89±4% (среднее время до летального исхода 19,0±0,5 мес) и 83±5% (среднее время до оцениваемого исхода 8,5±0,2 мес) при среднем времени наблюдения за больными 36 мес (от 2 до 93 мес).
Разделение пациентов в зависимости от молекулярных типов (ДВККЛ с первичным вовлечением ЛУ средостения и ПМ-ВККЛ) позволило выявить разную химио-чувствительность этих лимфом к одной и той же программе лечения (т^НЬ-ВБМ-90). Пятилетняя ОВ у пациентов с ДВККЛ больше, чем у пациентов с ПМ-ВККЛ: 95±5% против 86±6%; 5-летняя БСВ пациентов с ДВККЛ по сравнению с больными ПМ-ВККЛ также больше: 95±5% против 78±7% (р=0,05).
Тактика ведения беременных с опухолью средостения направлена на спасение двух жизней: матери и плода. Проведение ВД-ПХТ сопряжено с риском внутриутробной гибели плода, в то же время отказ от нее в группе высокого риска сопряжен с большим процентом неудач в лечении. Нами была выбрана следующая тактика: до родов проводили ПХТ по программе VACOP-B, с целью минимизации риска инфекционных осложнений ВД-ПХТ проводили через 3—4 нед после этого (при наличии остаточного образования проводили и лучевую терапию). Все наши пациентки, прошедшие такое лечения, живы и не имеют признаков болезни (медиана наблюдения 26 мес). Их дети практически здоровы.
Одной из проблем в лечении лимфом средостения размером более 7,5 см в дебюте заболевания является наличие остаточного образования, верификация природы которого сложна. В некоторых случаях ответ на вопрос, является ли остаточное образование фиброзной тканью или опухолью, дает выполнение ПЭТ [21, 34]. В других случаях возникают вопросы: как поступить, если по дан-
ным КТ органов грудной клетки отмечается сокращение остаточного образования, а по данным ПЭТ выявляется повышенное накопление 'Т-ФДГ в проекции остаточного образования (а другие признаки активной опухоли отсутствуют)? Является ли это накоплением препарата в зоне некроза опухоли (за счет макрофагальной реакции при полной ремиссии заболевания) или это повышенный метаболизм глюкозы в опухолевой ткани? Собственный опыт показывает, что решающими служат данные повторной КТ. Если по результатам КТ через 1,5—2 мес после завершения лечения отмечается дальнейшая положительная динамика в виде сокращения размеров остаточного образования (даже несмотря на положительный результат ПЭТ), пациент не нуждается в дальнейшей ХТ.
Отметим, что ложноотрицательных результатов ПЭТ не было ни в группе пациентов с ПМ-ВККЛ, ни в группе больных ДВККЛ с первичным вовлечением медиасти-нальных ЛУ (т.е. при оценке природы медиастинального образования чувствительность ПЭТ оценочно составляет 100%). Ложноположительные результаты ПЭТ в группах больных ПМ-ВККЛ и ДВККЛ с первичным вовлечением ЛУ средостения составили соответственно 10 (из 12 ПЭТ-положительных результатов) и 7 (из 9) (при медиане наблюдения 27 мес).
Несмотря на сходство клинической картины, эпидемиологических характеристик и факторов неблагоприятного прогноза в дебюте заболевания у больных ПМ-ВККЛ и пациентов ДВККЛ с первичным вовлечением ЛУ средостения эффективность ВД-ПХТ различна (5-летняя ОВ составила 95±5% против 86±6%, БСВ — 95±5% против 78%±7%; /1=0,05). Можно предположить, что это различие связано с разным патогенезом этих заболеваний (на что, в частности, указывает различный уровень экспрессии генов TRAF1, PDL1, PDL2, JAK2и MAL).
Заключение
Таким образом, эффективность ВД-ПХТ в группе пациентов с диагнозом ДВККЛ с первичным вовлечением ЛУ средостения и ПМ-ВККЛ различная, несмотря на однотипную клиническую картину, схожие эпидемиологические характеристики и наличие одинаковых факторов неблагоприятного прогноза в дебюте заболевания. Вероятно, это связано с разным патогенезом ДВККЛ и ПМ-ВККЛ, определяющим фенотип и в целом чувствительность опухоли к терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Friedberg J. W., Fisher R.I. Diffuse large B cell lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am 2008; 22: 941—952.
2. Lichtenstein A.K., Levine A., Taylor C.R. et al. Primary mediastinal lymphoma in adults. Am J Med 1980; 68: 509—514.
3. Lenz G., Staudt L.M. Mechanisms of disease aggressive lymphomas. N Engl J Med 2010; 362: 1417—1429.
4. Ковригина А.М., Пробатова Н.А. Лимфома Ходжкина и крупноклеточные лимфомы. М: МИА 2007: 108—124.
Isaacson P. G., Norton A.J., Addis B.J. The human thymus contains a novel population of B lymphocytes. Lancet 1987; 2: 1488—1491. Copie-Bergman C., Gaulard P., Maouche-Chretien L. et al. The MAL Gene Is Expressed in Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. Blood 2009; 94: 3567—3575. Monti S, Savage K, Kutok J. Molecular profiling of diffuse large B-cell lymphoma identifies robust subtypes including one characterized by host inflammatory response. Blood 2005; 105: 1851—1861.
8. Iqbal J., Greiner T., Patel K. et al. Distinctive patterns of BCL6 molecular alterations and their functional consequences in different subgroups of diffuse large B-cell lymphoma. Leukemia 2007; 21: 2332—2343.
9. Huang J., Sanger G., Greiner T. et al. The t(14;18) defines a unique subset of large B-cell lymphoma with a germinal center B-cell gene expression profile. Blood 2002; 99 (7): 2285—2290.
10. Rosenwald A., Wright G., Leroy K. et al. Molecular diagnosis of primary mediastinal B cell lymphoma identifies a clinically favorable subgroup of diffuse large B cell lymphoma related to Hodgkin lymphoma. J Exp Med 2003; 198: 851—862.
11. Savage K.J., Monti S, Kutok J.L. et al. The molecular signature of mediastinal large B-cell lymphoma differs from that of other diffuse large B-cell lymphomas and shares features with classical Hodgkin lymphoma. Blood 2008; 102: 3871—3879.
12. Bentz M., Barth T.F., Bruderlein S. et al. Gain of chromosome arm 9p Is characteristic of primary mediastinal B-cell lymphoma (MBL): comprehensive molecular cytogenetic analysis and presentation of a novel MBL cell line. Genes, Chromosomes & Cancer 2001; 30: 393—340.
13. Melzner I., Bucur A.J., Bruderlein S. et al. Biallelic mutation of SOCS-1 impairs JAK2 degradation and sustains phospho-JAK2 action in the MedB-1 mediastinal lymphoma line. Blood 2005; 105: 2535—2542.
14. DingB.B., Yu J.J., Yu R.Y. et al. Constitutively activated STAT3 promotes cell proliferation and survival in the activated B-cell subtype of diffuse large B-cell lymphomas. Blood 2008; 111: 1515—1523.
15. Freeman G.J., Long A.J., Iwai Y. et al. Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation. J Exp Med 2000; 192: 1027—1034.
16. Latchman Y, Wood C.R., Chernova T. et al. PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation. Nat Immunol 2001; 2: 261—268.
17. Savage K.J., Monti S., Kutok J.L. et al. The molecular signature of mediastinal large B-cell lymphoma differs from that of other diffuse large B-cell lymphomas and shares features with classical Hodgkin lymphoma. Blood 2008; 102: 3871—3879.
18. Rodig S.J., Savage K.J., Nguyen V. et al. TRAF1 and c-REL activation are useful adjuncts in distinguishing classical Hodgkin Lymphoma from a subset of morphologically or immunophenotypically similar lymphomas. Am J Surg Pathol 2005; 29: 196—203.
19. Мангасарова Я.К., Мисюрин А.В., Магомедова А.У. и др. Молекулярная диагностика первичной медиастинальной В-кле-точной лимфомы и диффузной В-крупноклеточной лимфо-мы с первичным вовлечением лимфатических узлов средостения. Клин онкогематол 2011; 4: 142—145.
20. Mangasarova J., Misuyrin A., Magomedova A. et al. Molecular differential diagnosis distinguishes between primary mediastinal B cell lymphoma and diffuse large B cell lymphoma with primary involvement of mediastinal lymph nodes. Blood 2011; 118: 250.
21. Dupuis J., Itti E., Rahmouni A. et al. Response assessment after an inductive CHOP or CHOP-like regimen with or without rituximab in 103 patients with diffuse large B-cell lymphoma: integrating 18fluorodeoxyglucose positron emission tomography to the International Workshop Criteria. Ann Oncol 2009; 20: 503—507.
22. Pettengell R, Radford J.A., Morgenstern G.R. et al. Survival benefit from high-dose therapy with autologous blood progenitor-cell transplantation in poor-prognosis non-Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 1996; 14: 586—592.
23. Магомедова А.У., Кравченко С.К., Кременецкая А.М. и др. Модифицированная программа NHL-BFM-90 в лечении больных диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомой. Тер арх 2006; 10: 44—47.
24. Hamlin P.A., Portlock C.S., Straus D.J. et al. Primary mediastinal large B-cell lymphoma: optimal therapy and prognostic factor analysis in 141 consecutive patients treated at Memorial Sloan Kettering from 1980 to 1999. BJH 2005; 130 (5): 691—699.
25. ZinzaniP.L. Stefoni V., FinolezziE. et al. Rituximab combined with MACOP-B or VACOP-B and radiation therapy in primary mediastinal large B-cell lymphoma: a retrospective study. Clin Lymphoma Myeloma 2009; 9(5): 381—385.
26. Rodriguez J., Conde E., Gutierrez A. et al. Primary mediastinal large cell lymphoma (PMBL): frontline treatment with autologous stem cell transplantation (ASCT). The GEL-TAMO experience. Hematol Oncol 2008; 23: 110—115.
27. Cairoli R., Grillo G, Tedeschi A. et al. Efficacy of an early intensification treatment integrating chemotherapy, autologous stem cell transplantation and radiotherapy for poor risk primary mediastinal large B cell lymphoma with sclerosis. Bone Marrow Transplant 2002; 29: 473—477.
28. Surbone A., Peccatori F., Paulidis N. et al. Cancer and pregnancy. Heidelberrg: Springer-Verlag 2008; 254.
29. Cardonick E, Iacobucci A. Use of chemotherapy during human pregnancy. Lancet Oncol 2004; 5: 283—289.
30. Cheson B.D., Pfistner B., Juweid M.E. et al. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 579— 586.
31. Rosenwald A., Wright G., Leroy K. et al. Molecular diagnosis of primary mediastinal B cell lymphoma identifies a clinically favorable subgroup of diffuse large B cell lymphoma related to Hodgkin lymphoma. J Exp Med 2003; 198: 851—862.
32. Friddberg J.W. PET positive, PET negative, PET peeve? Blood 2010; 115 (4): 752—753.
33. Moskowitz C.H., Schoder H., Teruya-Feldstein J. et al. Risk-adapted dose-dense immunochemotherapy determined by interim FDG-PET in advanced-stage diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 2010; 28: 1896—1903.
34. Terasawa T., Nihashi T., Hotta T. et al. 18F-FDG PET for posttherapy assessment of Hodgkin's disease and aggressive Non-Hodgkin's lymphoma: a systematic review. J Nucl Med 2008; 49: 13—21.
Поступила 11.02.2013
К статье Я.К. Мангасаровой и соавт. «Восьмилетний опыт лечения агрессивных В-крупноклеточных лимфом средостения»
%
5000 -4500 -4000 -3500 -3000 -2500 -2000 -1500 -1000 -500 -
ПМ-ВККЛ
ДВККЛ с первичным вовлечением ЛУ средостения
Гены
Рис. 1. Распределение величины экспрессии генов (1 — TRAF1, 2 — PDL1, 3 — PDL2, 4 — JAK2, 5 — MAL) в группе пациентов с первичной медиастинальной ВККЛ и с ДВККЛ с первичным вовлечением средостения.
К статье Е.С. Урновой и соавт. «Успешное применение вемурафениба у больного с резистентной формой волосатоклеточного лейкоза»
Рис. 1. «Ворсинчатые» клетки в пунктате КМ.
Рис. 2. Гипоплазия, лимфоидная инфильтрация, фиброз. Ув. 100.
Рис. 3. Токсический дерматит. 1
0
