CC BY
41
Экстрамедиастинальное поражение у больных первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой
Я.К. Мангасарова, А.У. Магомедова, А.М. Ковригина, И.Э. Костина, Е.С. Нестерова, Л.Г. Горенкова,
А.Е. Мисюрина, О.В. Марголин, С.К. Кравченко
ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России; Россия, 125167Москва, Новый Зыковский проезд, 4
Контакты: Яна Константиновна Мангасарова v.k.jana@mail.ru
Введение. Внемедиастинальные опухолевые очаги при первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной лимфоме (ПМВКЛ) и вовлечение костного мозга (КМ) в дебюте заболевания являются исключением из правил, и информации в отечественной и международной литературе практически нет.
Цель исследования — охарактеризовать больных ПМВКЛ с наличием отдаленных экстрамедиастинальных очагов. Материалы и методы. С 2007по 2017 г. в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России диагноз ПМВКЛ согласно критериям Всемирной организации здравоохранения был установлен 157 пациентам, экстрамедиастинальное вовлечение констатировано у 16 (10,2 %) больных, из них 3 пациентки находились на разных сроках беременности. Медиана возраста пациентов составила 27 (23—69) лет. Больные получили разные виды терапии: m-NHL-BFM-90, R-DA-EPOCH и VACOP-B.
Результаты. Один экстрамедиастинальный отдаленный очаг верифицирован у 11 (68,7 %) из 16 больных, множественные — у 5 (31,3 %) из 11. Наиболее часто констатировали вовлечение поджелудочной железы — 6 (37,5 %) случаев, почек — 5 (31,2 %), яичников — 3 (18,7 %), печени — 3 (18,7 %), КМ — 3 (18,7 %) и молочной железы — 2 (12 %) случая. Выявлено по 1 случаю поражения желудка, костей, мягких тканей, селезенки, а также образование малого таза и надпочечников. В 15 из 16 случаев отдаленные экстрамедиастинальные очаги поражения сочетались с вовлечением передневерхнего средостения и только у 1 больной из 16 констатировали изолированное поражение мягких тканей грудной клетки без вовлечения структур средостения. При статистическом анализе данных, рассчитанных с использованием метода Каплана—Майера, 5-летняя общая выживаемость в группе пациентов с классической ПМВКЛ, леченных по схеме R-DA-EPOCH, m-NHL-BFM-90, и в когорте больных с наличием экстрамедиастинальных очагов была сопоставима и составила 93 %.
В результате проведенного анализа в 10,2 % (16 из 157) случаев констатировалось наличие отдаленных экстрамедиастинальных очагов. Во всех случаях отмечено вовлечение органов и тканей, но не лимфатических узлов. В 18,7 % (3 из 16) наблюдений выявлено поражение КМ, подтвержденное молекулярными и гистологическими исследованиями.
Заключение. Вовлечение передневерхнего средостения, наличие отдаленных изолированных внемедиастинальных очагов при поражении КМ не являются критериями исключения диагноза ПМВКЛ, однако требует проведения дифференциальной диагностики с диффузной В-крупноклеточной лимфомой с включением стандартных методов и молекулярного исследования. Является ли изолированное внемедиастинальное вовлечение при ПМВКЛ фактором неблагоприятного прогноза, говорить сложно из-за небольшого количества наблюдений.
Ключевые слова: первичная медиастинальная (тимическая) В-клеточная крупноклеточная лимфома, отдаленные экстрамедиа-стинальные очаги, поражение костного мозга
Для цитирования: Мангасарова Я.К., Магомедова А. У., Ковригина А.М. и др. Экстрамедиастинальное поражение у больных первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой. Онкогематология 2018;13(1):21—8.
cv
ев
cv
DOI: 10.17650/1818-8346-2018-13-1-21-28
Extramediastinal lesion in patients with primary mediastinal B-cell lymphoma
Ya.K. Mangasarova, A. U. Magomedova, A.M. Kovrigina, I.E. Kostina, E.S. Nesterova, L.G. Gorenkova, A.E. Misyurina,
O. V. Margolin, S.K. Kravchenko
National Research Center for Hematology, 4 Noviy Zykovskiy proezd, 125167Moscow, Russia
Background. Extramediastinal and bone marrow involvement in PMBCL patients in the onset of the disease is an exception to the rules and complete information, except for the word "rare", in Russian and international literature is not available. Objective: to characterize PMBCL patients with extramediastinal involvement.
Materials and methods. From 2007 to 2017 diagnosis of PMBCL was established in 157 patients according to WHO criteria with extramediastinal involvement in 16 (10.2 %) patients, 3 of them were at different stages of pregnancy. The median age was 27 years (23—69). Patients received different therapy protocols: m-NHL-BFM-90, R-DA-EPOCH u VACOP-B.
Results. One extramediastinal lesion was verified in 11/16 (68.7 %) patients, multiple — in 5/11 (31.3 %). The most common localizations were:pancreas — 6 (37.5 %), kidneys — 5 (31.2 %), ovaries — 3 (18.7 %), liver — 3 (18.7 %), bone marrow — 3 (18.7 %) and breast — 2 (12 %) cases. Involvement of stomach, bones, soft tissues, spleen, pelvis, adrenal gland was revealed in one case each. In 15/16 cases,
cv
ев
extramediastinal lesions were combined with antero-superior mediastinum involvement and only in 1 cases an isolated lesion of the soft thorax tissues without involvement of mediastinal structures was revealed. Five-year overall survival in the group of patients with classical PMBCL who received R-DA-EPOCH, m-NHL-BFM-90 and cohort of patients with extramediastinal lesions was comparable and was 93 %. As a result of the analysis, in 10.2 % (16/157) of cases extramediastinal involvement was revealed. In all cases, there is involvement of organs and tissues, but not the lymph nodes. In 18.7 % (3/16) of cases there was bone marrow involvement, confirmed by molecular and histological studies.
Conclusion. Involvement of the antero-superior mediastinum and the presence of extramediastinal lesion, bone marrow involvement is not excluding criterion for PMBCL, but requires differential diagnosis with DBCL, including standard and molecular methods. Is isolated extramediastinal involvement in PMBCL a poor prognostic factor, is uncertain because of the small number of observations.
Key words: primary mediastinal (thymic) B-cell large-cell lymphoma, distant extramediastinal lesion, bone marrow involvement
For citation: Mangasarova Ya.K., Magomedova A. U., Kovrigina A.M. et al. Extramediastinal lesion in patients with primary mediastinal B-cell lymphoma. Onkogematologiya = Oncohematology 2018;13(1):21—8.
cv
Введение
В 1980 г. A.K. Lichtenstein и соавт. представили подробную морфологическую и клиническую характеристику пациентов с первичной лимфомой средостения. Первые описания этого варианта в литературе характеризуются как диффузная гистиоцитарная лим-фома с обширными участками склероза и характерной клинической картиной [1]. В дальнейшем первичная медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома (ПМВКЛ) в классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) выделена в отдельную нозоологическую форму и составляет примерно 2—3 % всех неходжкинских лимфом. Возрастная медиана заболеваемости составляет 35 лет, при этом женщины болеют значительно чаще мужчин (соотношение 2:1) [2]. ПМВКЛ развивается из B-клеток ви-лочковой железы и имеет характерное клиническое течение, обусловленное особенностями распространения заболевания в пределах грудной клетки с вовлечением тимуса и распространением на окружающие органы и ткани. Выделение ПМВКЛ как самостоятельного варианта диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВКЛ) основана в первую очередь на клинических данных, однако дальнейшие молекулярные исследования полностью подтвердили правомерность этого выделения. Опухолевые клетки при ПМВКЛ характеризуются уникальным профилем экспрессии генов, отличным от ДВКЛ, и имеют большое сходство с молекулярным портретом клеток Березовского—Рид— Штернберга [3—5].
Одним из ключевых механизмов в патогенезе ПМВКЛ является амплификация гена JAK2 (9p24). После агрегации происходят активация JAK2 и изменения роста и дифференцировки опухолевых клеток. При ПМВКЛ выявляется повышенная экспрессия генов PDL1 и PDL2, что приводит к подавлению Т-клеточного ответа и росту опухолевого клона в тимусе. Повышенная экспрессия STAT1 (IL-13 сигнальный путь) и TRAF1 в опухолевых клетках ПМВКЛ приводят к активации NF-kB и выживаемости Ig-негативных опухолевых клеток. В 70 % случаев в опухолевых клетках ПМВКЛ выявляется гиперэкспрессия MAL (2q13). Механизм
повышенной экспрессии MAL-белка остается до конца не изученным. Известно, что данный ген кодирует протеолипиды, участвующие в стабилизации мембран и передаче сигнала. В норме экспрессия данного протеина ассоциируется с поздней внутритимической стадией дифференцировки Т-клеток в корковой части вилочковой железы [6, 7].
В ходе цитогенетического исследования при ПМВКЛ и ДВКЛ выявляются различные хромосомные нарушения. Так, для ПМВКЛ характерны отчетливые генетические признаки приобретения генетического материала в областях хромосом 2 (регион 2р15), 9 (регион 9р24), и 12 (регион 12q24) — 30, 50 и 30 % случаев соответственно. При ДВКЛ определяются нарушения 3q27 (В^6) в 40 % случаев, t(14;18)(q32;q21) - в 20-30 % [8-12].
Морфологическая картина ПМВКЛ характеризуется диффузной лимфоидной инфильтрацией клетками среднего и крупного размера. Частый признак — стро-мальный склероз с формированием альвеолоподобного рисунка строения. Опухолевые клетки ПМВКЛ по уровню дифференцировки являются постгерминальными ^М-негативными. Для ПМВКЛ, кроме экспрессии основных В-клеточных антигенов (CD19, CD20, CD22, CD79a), характерно отсутствие антигенов СD10, CD21, поверхностных иммуноглобулинов, а также слабая экспрессия молекул МНС I и II классов. Опухолевые клетки экспрессируют активационный антиген CD23. В отличие от лимфомы Ходжкина, при которой практически все опухолевые клетки CD30 позитивны, экспрессия СD30 при ПМВКЛ слабая, неравномерная и сочетается с экспрессией CD23 [13].
Для ПМВКЛ характерны агрессивный локальный рост опухоли в пределах грудной полости, инфильтрация прилежащих структур и органов, что уже на начальных этапах болезни вызывает в большинстве случаев развитие синдрома сдавления верхней полой вены и дыхательной недостаточности. В ситуации, когда констатируются внемедиастинальные очаги у пациентов с ПМВКЛ, возникает вопрос: является ли экстрамедиастинальное вовлечение проявлением ПМ-ВКЛ или это вариант генерализованной ДВКЛ?
J. Yuan и соавт. опубликовали в 2015 г. работу, посвященную молекулярному анализу ДВКЛ, имеющей молекулярные подписи ПМВКЛ. При исследовании значительного объема ретроспективного биопсийного материала пациентов с ДВКЛ и на основании GEP (Gene expression profiling) исследования у 24 лиц диагноз был пересмотрен в пользу ПМВКЛ (в части случаев отмечались внемедиастинальные отдаленные очаги). При этом в 6 наблюдениях клинически не было верифицировано вовлечения средостения. Авторы делают вывод, что для ПМВКЛ может быть характерно экстрамедиастинальное вовлечение, в том числе без включения внутригрудных структур. Возможно, данный феномен связан с эктопическими очагами тимуса или с нарушением миграции опухолевых В-клеток [14].
Внемедиастинальные опухолевые очаги и вовлечение костного мозга (КМ) в дебюте заболевания — исключение из правил и информация в отечественной и международной литературе практически отсутствует [15, 16].
Цель исследования — охарактеризовать больных ПМВКЛ с наличием отдаленных экстрамедиастиналь-ных очагов.
Материалы и методы
С 2007 по 2017 г. в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России диагноз ПМВКЛ согласно критериям ВОЗ был установлен 157 пациентам, экстраме-диастинальное вовлечение констатировано у 16 (10,2 %) лиц, из них 3 пациентки находились на разных сроках беременности. Медиана возраста — 27 (23—69) лет. Больные получили разные виды терапии: m-NHL-BFM-90, R-DA-EPOCH и VACOP-B.
У всех участников до начала лечения оценили распространенность опухолевого процесса согласно протоколу обследования при лимфопролиферативных заболеваниях: были проведены компьютерная томография головного мозга, органов грудной и брюшной полостей, билатеральная трепанобиопсия КМ и лабораторные исследования. Дополнительные методы обследования
использовали по показаниям. Беременным пациенткам выполняли магнитно-резонансную томографию (МРТ) и/или ультразвуковое исследование (УЗИ).
Дифференциальный диагноз ПМВКЛ и ДВКЛ проведен на основании гистологической картины, результатов иммуногистохимического исследования на парафиновых срезах и молекулярных данных. Молекулярное исследование с целью детекции уровня экспрессии генов JAK2, TRAF1, MAL, PDL1, PDL2 выполнено с использованием метода полимеразной цепной реакции в реальном времени. Для проведения амплификации синтезированы оригинальные пары праймеров с местами посадки в разных экзонах генов JAK2, MAL, PDL1, PDL2, TRAF1.
Результаты
Отдаленные экстрамедиастинальные очаги констатированы у 16 больных, среди которых было большинство женщин. Медиана возраста — 27 (23—69) лет. Один экстрамедиастинальный отдаленный очаг верифицирован у 11 (68,7 %) из 16 больных, множественные — у 5 (31,3 %) из 11. Наиболее часто констатировали вовлечение: поджелудочной железы — 6 (37,5 %), почек — 5 (31,2 %), яичников — 3 (18,7 %), печени — 3 (18,7 %), КМ - 3 (18,7 %) и молочной железы - 2 (12 %). Выявлено по 1 случаю поражения желудка, костей, мягких тканей, селезенки, а также образование малого таза (исходящее из матки или яичника) и надпочечников (рис. 1-4). В 15 из 16 случаев отдаленные экс-трамедиастинальные очаги поражения сочетались с вовлечением передневерхнего средостения и только у одной из 16 больных констатировано изолированное поражение мягких тканей грудной клетки без вовлечения структур средостения (в данном случае диагноз подтвержден молекулярным методом исследования). Данные представлены в табл. 1.
Молекулярный анализ методом ПЦР проведен 8 из 16 больных. Во всех исследуемых образцах определялась гиперэкспрессиия 2 и более генов JAK2, TRAF1, MAL, PDL1, PDL2, что позволило подтвердить,
CV
ев
cv
-SL
m \
0
1
Рис. 1. Опухоль передневерхнего средостения (а) и вовлечение селезенки (б), печени (в) пациента с первичной медиастинальной В-крупноклеточ-ной лимфомой (компьютерная томография)
Fig. 1. Tumor of anterior-superior mediastinum (a) and spleen involvement (б), liver involvement (в) of PMBCL patient (computed tomography)
CV
ев
Рис. 2. Вовлечение мягких тканей до (а) и после (б) лечения пациентки с первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой при отсутствии вовлечения передневерхнего средостения (компьютерная томография)
Fig. 2. Involvement of soft tissues before (a) and after (б) treatment of PMBCL patient without involvement of the antero-superior mediastinum (computed tomography)
cv
Рис. 3. Опухоль передневерхнего средостения и изолированное вовлечение молочной железы пациентки с первичной медиастинальной В-крупно-клеточной лимфомой в дебюте заболевания (а) и после проведения полихимиотерапии (б) (компьютерная томография)
Fig. 3. Anterior-superior mediastinal tumor and isolated involvement of the mammary gland of PMBCL patient at the onset of disease (а) and after multiagent chemotherapy (б) (computed tomography)
Рис. 4. Опухоль яичника (а) и средостения (б) пациентки с первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой до начала лечения на 21-й нед беременности (магнитно-резонансная томография)
Fig. 4. Ovarian tumor (a) and mediastinum tumor (б) of PMBCL patient before treatment at the gestational age of 21 weeks (magnetic resonance imaging)
Таблица 1. Характеристика и результаты лечения пациентов с первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой с наличием отдаленных экстрамедиастинальных очагов (n = 16) Table 1. Patients characteristics and therapy results in PMBCL patients with extramediastinal involvement (n = 16)
Показатель 1 Значение
Value
Соотношение мужчины:женщины Ratio males: females 4:12
Возраст, лет Age, years Медиана Median 23-69 27
Экстрамедиастинальный очаг, n: Extramediastinal lesion, n: 1 > 1 11 5
Вовлечение костного мозга, n Bone marrow involvement, n 3
Поражение лимфатических узлов ниже диафрагмы, n The lymph nodes involvement below the diaphragm, n 0
Вовлечение органов и тканей ниже диафрагмы, n Organ and tissues involvement below the diaphragm, n 15
Опухоль средостения >6 см, n Mediastinal tumor >6 cm, n Экстрамедиастинальный очаг >6 см, n Extramediastinal lesion >6 cm, n 15 6
Остаточное образование после ПХТ, n: Residual tumor after MCT, n: в области средостения mediastinum экстрамедиастинальное extramediastinal 15 0
ЛДГ, n: LDH, n: N |N 3 13
Терапия, n: Therapy, n: m-NHL-BFM-90 ПР/прогрессия/живы CR/progression/alive R-DA-EPOCH ПР/прогрессия/живы CR/progression/alive VACOP-B ПР/прогрессия/живы CR/progression/alive 4 4/1/3 11 10/1/10 1 1/0/1
Примечание: ЛДГ — лактатдегидрогеназа, ПР — полная ремиссия, ПХТ — полихимиотерапия, N — нормальный уровень.
Note: LDH — lactate dehydrogenase, CR — complete remission, MCT — multiagent chemotherapy, N — normal level.
CS
cv
а в некоторых случаях и пересмотреть диагноз в поль- -зу ПМВКЛ (табл. 2). £
Терапию по схеме m-NHL-BFM-90 выполнили 4 (25 %) из 16 больных, в 1 случае из 4 наступила смерть от прогрессирования заболевания, у 3 из 4 больных достигнута полная ремиссия (ПР).
Протокол R-DA-EPOCH выполнили у 11 (68,7 %) из 16 пациентов, из них 2 пациентки находились на разных сроках беременности. ПР после 1 линии терапии констатировали у 6 из 11 больных, частичную ремиссию — у 4 из 11 пациентов, им была продолжена полихимиотерапия ^еха-ВЕАМ, 2 из 4 — DHAP + аутотрансплантация стволовых кроветворных клеток) и достигнута ПР. В данной группе в 1 из 11 случаев в результате прогрессирования заболевания наступила смерть.
Одной (6,3 %) больной в связи с беременностью провели полихимиотерапию по схеме \ACOP-B, а после родов продолжили лечение по схеме Dexa-BEAM и достигли ПР.
Медиана наблюдения за больными составила 25 мес.
Таким образом, прогрессирование заболевания констатировали в 2 из 16 случаев: с поражением молочной железы после выполнения курса полихимиотерапии по схеме m-NHL-BFM-90 и КМ после выполнения протокола R-DA-EPOCH.
При статистическом анализе данных, рассчитанных с использованием метода Каплана—Майера 5-летняя общая выживаемость в группе пациентов с классической ПМВКЛ, леченных по схемам R-DA-EPOCH, m-NHL-BFM-90, и в когорте больных с наличием экстрамедиастинальных очагов была сопоставима и составила 93 %. Возможно, статистических различий не получено из-за небольшого числа больных. Все неблагоприятные события (прогрессия/рецидив заболевания) в обеих группах были ранними и возникали в течение года после завершения лечения.
Важно, что если у пациента в дебюте заболевания исходные размеры опухоли средостения превышали 6 см, то всегда после завершения лечения визуализировалось остаточное образование. Если отдаленные экстрамедиастинальные очаги локализовались ниже диафрагмы и размеры их превышали 6 см, остаточное образование после завершения лечения не выявляли.
Обсуждение
Появление позитронно-эмиссионной и компьютерной томографии, расширение иммуногистохими-ческой панели и внедрение в клиническую практику молекулярных методов исследования позволяют углубить представление о классическом проявлении ПМВКЛ. У таких пациентов возможно вовлечение не только структур передневерхнего средостения и КМ, но наличие отдаленных экстрамедиастиналь-ных очагов. Включение структур вне передневерх-него средостения требует дифференции, в первую очередь от ДВКЛ, с применением стандартных
ев
cv
Таблица 2. Молекулярные данные пациентов с первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой с экстрамедиастинальным вовлечением
Table 2. Molecular data of PMBCL patients with extramediastinal involvement
= I
N ■
Пациент
Гиперэкспрессия генов (полимеразная цепная реакция)
Genes hyperexpression (polymerase chain reaction)
[альные очаги
1 TRAFl, PDL2, MAL, JAK2 Опухоль средостения + молочная железа Mediastinal tumor + breast
2 JAK2, TRAFl, PDLl/2 Пара- и ретростернальные мягкие ткани и клетчаточные пространства (в том числе аксиллярных областей и передней грудной стенки) Para- and retrosternal soft tissues (including axillary regions and anterior thoracic wall)
3 PDLl, JAK2 Опухоль средостения + изолированные очаги в обоих легких, печень, поджелудочная железа, почки Mediastinal tumor + isolated lesion in both lungs, liver, pancreas, kidney
4 JAK2, TRAFl, MAL Опухоль средостения + костный мозг Mediastinal tumor + bone marrow
5 JAK2, TRAFl Опухоль средостения + левая доля печени, костный мозг Mediastinal tumor + liver left lobe, bone marrow
б TRAFl, MAL Опухоль средостения + костный мозг Mediastinal tumor + bone marrow
l TRAFl, PDLl/2 Опухоль средостения + левая почка Mediastinal tumor + left kidney
8 TRAFl, JAK2, PDL2 Опухоль средостения + левый яичник Mediastinal tumor + left ovary
методов, а в некоторых случаях диагностики — и молекулярного анализа [7, 8].
Наиболее часто, в 68,7 % случаев, у больных верифицировали 1 экстрамедиастинальный очаг. При этом всегда при отдаленном изолированном экстра-медиастинальном поражении ниже диафрагмы вовлекались органы (поджелудочная железа, печень, почки и т. д.), а не лимфатические узлы. В 15 из 16 наблюдениий отмечены сочетанное вовлечение пе-редневерхнего средостения и отдаленные экстраме-диастинальные изолированные очаги, и только в 1 случае вовлечение мягких тканей, подкожно-жировой клетчатки, периферических лимфатических узлов не сопровождалось наличием массивной опухоли в передневерхнем средостении. Было проведено молекулярное исследование, в результате которого установлен диагноз ПМВКЛ.
Вовлечение КМ, по нашим наблюдениям, констатировано в 3 из 157 случаев. Помимо гистологического подтверждения поражения КМ, в 2 наблюдениях удалось выполнить молекулярное исследование и выявить гиперэкспрессию генов JAK2, MAL, PDL1, PDL2, TRAF1.
Заключение
Таким образом, вовлечение передневерхнего средостения с наличием отдаленных изолированных вне-медиастинальных очагов при поражении КМ не является критерием исключения диагноза ПМВКЛ. В подобных случаях необходима дифференциальная диагностика с ДВКЛ с использованием стандартных методов и молекулярного исследования. Является ли изолированное внемедиастинальное вовлечение при ПМВКЛ фактором неблагоприятного прогноза, говорить сложно из-за небольшого количества наблюдений.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Lichtenstein A.K., Levine A., Taylor C.R. et al. Primary mediastinal lymphoma
in adults. Am J Med 1980;68(4):509-14. DOI: 10.1016/0002-343(80)90294-6. PMID: 6892753.
2. Cazals-Hatem D., Lepage E., Brice P. et al. Primary mediastinal large B-cell lymphoma. A clinicopathologic study of 141 cases compared with 916 nonmediastinal large B-cell lymphomas, a GELA ("Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte") study. Am J Surg Pathol 1996;20(7):877-88.
DOI: 10.1097/00000478-199607000-00012. PMID: 8669537.
3. Rosenwald A., Wright G., Leroy K. et al. Molecular diagnosis of primary media-stinal B cell lymphoma identifies a clinically favorable subgroup of diffuse large B cell lymphoma related to Hodgkin lymphoma. J Exp Med 2003;198(6):851-862. DOI: 10.1084/jem.20031074.
PMID: 12975453.
4. Zhang B., Wang Z., Li T. et al. NF-kappa-B2 mutation targets TRAF1 to induce lymphomagenesis. Blood 2007;110(2): 743-51. DOI: 10.1182/blood-2006-1 1-058446. PMID: 17405906.
5. Meier C., Hoeller S., Bourgau C. et al. Recurrent numerical aberrations of JAK2 and deregulation of the JAK2-STAT cascade in lymphomas. Mod Pathol 2009;22(3):476-87.
DOI: 10.1038/modpathol.2008.207. PMID: 19136931.
6. Steidl C., Gascoyne R.D. The molecular pathogenesis of primary mediastial large B-cell lymphoma. Blood 2011;118(10): 2659-69. DOI: 10.1182/blood-2011-05-326538. PMID: 21700770.
7. Joos S., Granzow M., Holtgreve-Grez H. et al. Non-Hodgkin's lymphoma cell lines
are characterized by frequent aberrations on chromosomes 2p and 9p including REL and JAK2. Int J Cancer 2003;103(4):489-95. DOI: 10.1002/ijc.10845. PMID: 12478664.
8. Мангасарова Я.К., Мисюрин А.В., Магомедова А.У. и др. Молекулярная диагностика первичной медиастиналь-ной В-клеточной лимфомы и диффузной В-крупноклеточной лимфомы
с первичным вовлечением лимфатических узлов средостения. Клиническая онкогематология 2011;4:142-5. [Mangasarova Ya.K., Misyurin A.V., Magomedova A.U. et al. Molecular diagnosis of primary mediastinal B-cell lymphoma and diffuse B-large-cell lymphoma with primary involvement of mediastinum lymph nodes. Klini-cheskaya onkogematologiya = Clinical oncohematology 2011;4:142-5 (In Russ.)].
9. Twa D.D., Chan F.C., Ben-Neriah S. et al. Genomic rearrangements involving programmed death ligands are recurrent in primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood 2014;123(13):2062-5. DOI: 10.1182/blood-2013-10-535443. PMID: 24497532.
10. Bentz M., Barth T.F., Bruderlein S. et al. Gain of chromosome arm 9p
is characteristic of primary mediastinal B-cell lymphoma (MBL): comprehensive molecular cytogenetic analysis and presentation of a novel MBL cell line. Gen Chromos Cancer 2001;30(4):393-401. PMID: 11241792.
11. Huang J., Sanger G., Greiner T. et al. The t(14;18) defines a unique subset
of large B-cell lymphoma with a germinal center B-cell gene expression profile. Blood 2002;99(7):285-90.
DOI: 10.1182/blood.V99.7.2285. PMID: 11895757.
12. Barans S., Connor S., Evans P. et al. Rearrangement of the BCL-6 locus at 3q27 is an independent poor prognostic factor in nodal diffuse large B-cell lymphoma. Br J Hematol 2002;117(2): 322-32. DOI: 10.1046/j.1365 2141. 2002.03435.x. PMID: 11972514.
13. Ковригина А.М., Пробатова Н.А. Лим-фома Ходжкина и крупноклеточные лимфомы. М.: МИА, 2007. С. 108-124. [Kovrigina A.M., Probatova N.A. Hodgkin's lymphoma and large-cell lymphomas. M.: MIA, 2007. P. 108-124 (In Russ.)].
14. Yuan J., Wright G., Rosenwald A. et al. Identification of primary mediastinal large b-cell lymphoma at nonmediastinal sites by gene expression profiling. Am J Surg Pathol 2015;39(10):1322-30.
DOI: 10.1097/PAS.0000000000000473. PMID: 26135560.
15. Bishop P.C., Wilson W.H., Pearson D. et al. CNS involvement in primary mediastinal large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 1999;17(8):2479-85.
DOI: 10.1200/jco. 1999.17.8.2479. PMID: 10561312.
16. Магомедова А.У., Фастова Е.А., Ковригина А.М. и др. Поражение костного мозга при первичной медиасти-нальной В-крупноклеточной лимфоме. Терапевтический архив 2017;89(7):65-8. [Magomedova A.U., Fastova E.A., Kovrigina A.M. et al. Bone marrow involvement in primary mediastinal B-large-cell lymphoma. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic archive 2017;89(7):65-8 (In Russ.)].
DOI: 10.17116/terarkh201789765-68. PMID: 28766543.
cv
CS
cv
Вклад авторов
Я.К. Мангасарова, А.У. Магомедова: концепция и дизайн, предоставление материалов для исследования, анализ и интерпретация полученных данных, подготовка рукописи;
А.М. Ковригина, И.Э. Костина, Е.С. Нестерова, Л.Г. Горенкова, А.Е. Мисюрина, О.В. Марголин, С.К. Кравченко: предоставление материалов для исследования. Authors' contributions
Ya.K. Mangasarova, A.U. Magomedova: concept and design, provision of materials for research, analysis and interpretation of obtained data, preparation of the article;
A.M. Kovrigina, I.E. Kostina, E.S. Nesterova, L.G. Gorenkova, A.E. Misyurina, O.V. Margolin, S.K. Kravchenko: provision of materials for research.
ORCID авторов
Я.К. Мангасарова: https://orcid.org/0000-0003-1936-5934 А.У. Магомедова: https://orcid.org/0000-0003-4263-8275 А.М. Ковригина: https://orcid.org/0000-0002-1082-8659 И.Э. Костина: https://orcid.org/0000-0003-4683-4118
CS
" Е.С. Нестерова: https://orcid.org/0000-0002-6035-9547 S Л.Г. Горенкова: https://orcid.org/0000-0002-3967-9183 * А.Е. Мисюрина: https://orcid.org/0000-0002-9535-6688 ~ С.К. Кравченко: https://orcid.org/0000-0001-9086-8521 S ORCID of authors
Ya.K. Mangasarova: https://orcid.org/0000-0003-1936-5934 A.U. Magomedova: https://orcid.org/0000-0003-4263-8275 A.M. Kovrigina: https://orcid.org/0000-0002-1082-8659 ^ I.E. Kostina: https://orcid.org/0000-0003-4683-4118 £ E.S. Nesterova: https://orcid.org/0000-0002-6035-9547 S L.G. Gorenkova: https://orcid.org/0000-0002-3967-9183 £ A.E. Misyurina: https://orcid.org/0000-0002-9535-6688 g S.K. Kravchenko: https://orcid.org/0000-0001-9086-8521
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. п Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
E
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. со Financing. The study was performed without external funding.
a
cv
Статья поступила: 11.01.2018. Принята к публикации: 09.03.2018 Article received: 11.01.2018. Accepted for publication: 09.03.2018
