CC BY
17Лимфомы
© Коллектив авторов, 2014
Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома у беременных
Я.К. МАНГАСАРОВА1, Е.А. БАРЯХ1, В.И. ВОРОБЬЕВ1, А.Б. ХЛАВНО1, А.У. МАГОМЕДОВА1, Р.Г. ШМАКОВ2, С.К. КРАВЧЕНКО1
1ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва; 2ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
Primary mediastinal large B-cell lymphoma in pregnant women
Ya.K. MANGASAROVA1, E.A. BARYAKH1, V.I. VOROBYEV1, A.B. KHLAVNO1, A.U. MAGOMEDOVA1, R.G. SHMAKOV2, S.K. KRAVCHENKO1
'Hematology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow; 2Acad. V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow
Резюме
Цель исследования. Разработать тактику ведения беременных с первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой (ПМВККЛ) и оценить токсичность проведенного лечения для матери и плода.
Материалы и методы. С 2004 по 2014 г. в ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России проходили лечение 94 больных с В-крупноклеточной лимфомой средостения, из них у 7 (7,4%) заболевание дебютировало на фоне беременности. Индукционная терапия проводилась по программе VACOP-B или R-EPOCH. С консолидирующей целью в послеродовом периоде через 3—4 нед выполнялась полихимиотерапия (ПХТ) по программе R+Dexa-BEAM с последующей лучевой терапией (ЛТ) на область резидуального образования средостения в суммарной очаговой дозе 36 Гр. С целью оценки природы остаточного образования выполняли позитронно-эмиссионую томографию (ПЭТ) через 1 мес после индукционного и консолидирующего курса ПХТ.
Результаты. У 5 из 7 пациенток с диагнозом ПМВККЛ во II—III триместре беременности проводилась ПХТ по программе VACOP-B, 2 из 7 — по схеме R-EPOCH, 7 пациенткам с консолидирующей целью проводили ПХТ по схеме R+Dexa-BEAM. ЛТ в суммарной очаговой дозе 36 Гр на область остаточного образования средостения выполнена 5 из 7 пациенток. После индукционного лечения в группе пациенток VACOP-B у 4 из 5 достигнута частичная ремиссия, у 1 из 5 констатировано прогрессирование заболевания. В группе R-EPOCH у 2 из 2 больных достигнута частичная ремиссия. После выполненного протокола лечения в группе VACOP-B/Dexa-BEAM/ЛТ констатирован ранний рецидив в 1 из 5 случаев. У пациенток с прогрессированием заболевания и ранним рецидивом проводилась трансплантация аутологичных стволовых клеток крови с эффектом. Родились 7 детей: 3 мальчика и 4 девочки. Медиана массы тела составила 2182 г (от 1700 до 3600 г), медиана роста 47 см (от 40 до 53 см). У 2 новорожденных, рожденных от женщин, которые получали ХТ по схеме R-EPOCH, диагностировали внутриутробную пневмонию в результате респираторного дистресс-синдрома, что, возможно, связано с недоношенностью плода и применением ритуксимаба. У 1 ребенка, рожденного пациенткой, которая включена в протокол лечения по схеме VACOP-B, при рождении констатировали тромбоз верхней полой вены. Медиана наблюдения за пациентками и рожденными детьми составила 35 (от 15 до 64) мес.
Заключение. В результате разработанного алгоритма лечения и ведения беременных все пациентки живы без признаков опухоли, а дети здоровы, без пороков и признаков отставания в развитии.
Ключевые слова: первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома, беременность, полихимиотерапия, R-EPOCH, VACOP-B, Dexa-BEAM.
Aim. To elaborate a management tactic for pregnant women with primary mediastinal large B-cell lymphoma (PMLBL) and to assess the toxicity of its treatment to the mother and fetus.
Subjects and methods. In 2004 to 2014, the Hematology Research Center, Ministry of Health of Russia, treated 94 patients with mediastinal large B-cell lymphoma, 7 (7.4%) of them developed the disease during pregnancy. Induction therapy was performed according to the VACOP-B or R-EPOCH program. For consolidation, polychemotherapy (PCT) was made after 3-4 weeks postpartum in accordance with the R+Dexa-BEAM program, followed by radiotherapy (RT) applied to a residual mediastinal mass in a total focal dose of 36 Gy. To assess the nature of the residual mass, positron emission tomography was carried out 1 month following the induction and consolidation cycles of PCT.
Results. PCT was performed in 5 and 2 of the 7 patients diagnosed with PMLBCL in the second and third trimesters according to the VACOP-B and R-EPOCH programs, respectively; for consolidation, PCT was done using the R+Dexa-BEAM regimen in 7 patients: 10 men and 29 women whose ages were 18 to 60 years (median age 30 years); in 5 of the 7 patients, RT was applied to the residual mediastinal region in a total focal dose of 36 Gy.
After induction treatment, 4 of 5 the patients in the VACOP-B group achieved partial remission; one of the 5 patients was stated to have disease progression. In the R-EPOCH group, 2 of the 2 patients achieved partial remission. After performing the treatment protocol, an early recurrence was recorded in 1 of the 5 cases in the VACOP-B/Dexa-BEAM/RT group. Effective autologous stem cell transplantation was carried out in patients with disease progression and early recurrence. Seven children (3 boys and 4 girls) were born. Their median body weight was 2182 g (1700 to 3600 g); the median height was 47 cm (40 to 53 cm). Two neonatal infants born to women who had received CT using the R-EPOCH regimen were diagnosed as having intrauterine pneumonia resulting from respiratory distress syndrome, which might be associated with fetal prematurity and the use of rituximab. One baby born to a patient who had been included in the VACOP-B treatment protocol was stated to have superior vena cava at birth. The median follow-up of the patients and born infants was 35 months (15 to 64 months).
Conclusion. Due to the elaborated algorithm for the treatment and management of pregnant women, all the patients are alive without tumor signs and their babies are healthy without signs of development defects and retardation.
Key words: primary mediastinal large B-cell lymphoma, pregnancy, polychemotherapy, R-EPOCH, VACOP-B, Dexa-BEAM.
КС — кесарево сечение ПМВККЛ — первичная медиастинальная В-крупноклеточ-
КТ — компьютерная томография ная лимфома
ЛТ — лучевая терапия ПХТ — полихимиотерапия
МРТ — магнитно-резонансная томография ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография
ОВ — общая выживаемость УЗИ — ультразвуковое исследование
Лимфопролиферативные заболевания — наиболее частые среди гематологических заболеваний, выявляемых у беременных (1 случай на 1000—6000 беременностей) [1]. В практике врача сложным является вопрос о возможности применения полихимиотерапии (ПХТ) при лимфоме во время беременности. Выбор тактики ведения таких пациенток зависит от основного заболевания, срока беременности, объема поражения, соматического статуса, возможного проникновения препаратов через плацентарный барьер и тератогенного воздействия на плод. В некоторых случаях, преимущественно при лимфоме Ходжкина, возможно отложить начало ПХТ до родоразрешения. В других ситуациях, как у пациенток с первичной медиасти-нальной В-крупноклеточной лимфомой (ПМВККЛ), необходимо немедленное лечение в связи с агрессивным течением заболевания [2, 3]. На момент верификации диагноза у пациенток с ПМВККЛ в 80% случаев развивается синдром сдавления верхней полой вены, что обусловливает необходимость начала лечения по витальным показаниям [4].
Диагностика ПМВККЛ у беременных должна проводиться в полном объеме с использованием гистологических, иммуногистохимических и молекулярных данных. Только подтвержденный диагноз позволяет выбрать адекватную схему ПХТ и достигнуть максимального эффекта [5, 6]. Как на этапе верификации диагноза, так и в дальнейшем, при оценке эффективности химиотерапии у беременных, существуют ограничения в использовании лабораторных методик. Выполнение компьютерной томографии (КТ), особенно брюшной полости, у беременных сопряжено с лучевой нагрузкой на плод. Считается, что
Сведения об авторах:
Барях Елена Александровна — к.м.н., с.н.с. отд-ния химиотерапии и интенсивной терапии гематологических заболеваний; e-mail:ebaryakh@gmail.com
Воробьев Владимир Иванович — врач-гематолог отд-ния химиотерапии и интенсивной терапии гематологических заболеваний; e-mail: morela@mail.ru
Хлавно Анна Борисовна — аспирант отд-ния химиотерапии и интенсивной терапии гематологических заболеваний Магомедова Аминат Умарасхабовна — д.м.н., в.н.с. отд-ния химиотерапии и интенсивной терапии гематологических заболеваний; e-mail: maminat@mail.ru
Шмаков Роман Георгиевич — д.м.н., зав. родильным отд-нием; e-mail: mdshmakov@mail.ru
Кравченко Сергей Кириллович — к.м.н., доц., зав. отд-нием химиотерапии гематологических и интенсивной терапии заболеваний; e-mail: krav@blood.ru
доза менее 10 Рад безопасна для плода, т.е. риск развития неблагоприятных исходов при такой дозе составляет 1% [7—9]. Следует учитывать, что некоторые исследования необходимо выполнять многократно. Поэтому по возможности следует избегать КТ брюшной полости, внутривенной урографии, радионуклидных методов и заменять их ультразвуковым исследованием (УЗИ) и магнитно-резонансной томографией (МРТ), т.е. диагностические методы должны выполняться по принципу «приемлемости риска» [10].
Проведение химиотерапии на ранних сроках (в I триместре) беременности в большинстве случаев противопоказано в связи с развитием мальформации у плода. Начиная с фетальной фазы беременности, возможно применение ПХТ, так как к этому времени происходит закладка всех органов плода, и плацентарный барьер частично препятствует проникновению химиопрепаратов в органы и ткани плода [11, 12]. По данным большинства публикаций, у детей пациенток, получавших химиотерапию во II и III триместре беременности, пороки развития плода констатируются не более чем в 1,3% случаев, что не превышает число пороков в общей популяции [13, 14]. Срок родоразрешения зависит от состояния матери, плода и осложнений в результате проведенной ПХТ. Миелосупрес-сивная терапия не должна проводиться за 3 нед до предполагаемого родоразрешения в целях минимизации риска развития инфекционных и геморрагических осложнений [15]. При преждевременном родоразрешении, после 33— 34 нед беременности, метод родоразрешения зависит от паритета пациентки, состояния плода и родовых путей. Предпочтительными у женщин с гематологическим заболеванием, особенно у повторнородящих, являются роды через естественные родовые пути. Однако при наличии акушерских и/или гематологических показаний родораз-решение проводится путем кесарева сечения (КС). Частота КС у женщин с лимфомами выше, чем в общей популяции, и составляет 37%, что часто связано с необходимостью досрочного родоразрешения [3].
Сообщение о первой успешно завершившейся беременности у больной с лимфопролиферативным заболеванием, протекавшей на фоне ПХТ, описано в 1977 г. J. Ortega [16]. В мировой практике описаны единичные случаи проведения химиотерапии (R-СНОР, СНОР,
Контактная информация:
Мангасарова Яна Константиновна — к.м.н., врач-гематолог отд-ния химиотерапии и интенсивной терапии гематологических заболеваний; 125167 Москва, Новый Зыковский пр-д, д. 4; e-mail: v.k.jana@mail.ru
R-HCVAD, MACOP-B) пациенткам с диагнозом ПМВККЛ в период беременности. Все рожденные дети были практически здоровы [14, 17—19].
Существует ограниченное количество противоречивых сообщений о безопасности и эффективности применения иммунохимиотерапии, содержащей ритуксимаб, во время беременности. Химерное моноклональное антитело CD20 проникает через плацентарный барьер, тем самым может оказывать влияние на В-лимфоциты плода с возможным риском развития внутриутробной инфекции. Однако в литературе есть сообщение лишь об одном случае временной лимфоцитопении у новорожденного после использования ритуксимаба [20]. В других наблюдениях у беременных, получавших лечение с включением ритукси-маба, родились здоровые дети [21—23].
Одной из первых программ ПХТ, использовавшейся для лечения больных ПМВККЛ, была схема CHOP, применение которой позволяло достигнуть ремиссий в 13— 35% случаев. Обращали внимание частое развитие резистентности к химиотерапии (35%) и короткая продолжительность жизни больных (17—25 мес). Сочетание СНОР и ЛТ увеличило медиану жизни до 26 мес [24].
Лечение пациенток ПМВККЛ по программам третьего поколения (МАСОР-В, VACOP-B, РгоМАСЕ-Су1аВОМ и т.д.) в сочетании с лучевой терапией (ЛТ) позволило улучшить результаты, 10-летняя общая выживаемость (ОВ) составила 71% [7, 25]. Проведение высокодозной терапии в сочетании с ЛТ привело к увеличению 10-летней ОВ до 89% [6, 7].
K. Dunleavy [26] опубликовал данные о высокой эффективности ПХТ по схеме R-EPOCH без ЛТ. При этом ОВ составила 100% при медиане наблюдения 4 года. Многие авторы обращают внимание на то, что первая линия терапии ПМВККЛ является наиболее важной, так как прогрессирование и рецидив основного заболевания плохо поддаются лечению и имеют неблагоприятный прогноз [27, 28].
На момент верификации диагноза размеры опухоли при ПМВККЛ в большинстве случаев превышают 7,5 см. После ПХТ в 40—60% случаев сохраняется остаточное образование, размеры которого могут не меняться длительное время или постепенно уменьшаться. Рецидив заболевания при наличии остаточного образования возникает в 30—40% случаев [7, 29]. Для верификации природы остаточного образования чаще всего применяются сцинтигра-фия с 67Ga и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) [29]. ПЭТ выполняют не ранее чем через 4—8 нед после последнего цикла ПХТ. Однако данный метод является неспецифичным. В проспективном исследовании С. Moskowitz [30], включавшем 94 пациента, после ПХТ выполняли ПЭТ для решения вопроса о дальнейшей тактике лечения. У 38 (40%) пациенток с позитивным результатом ПЭТ выполнена биопсия. Из них у 33 (87%) данных, подтверждающих наличие опухоли, не получено и только у 5 (13%) по результатам гистологического исследования доказана опухоль. В дальнейшем у 28 (74%) из 38 женщин сохранялась полная ремиссия заболевания.
Таким образом, в связи с ограниченным количеством сообщений о лечении ПМВККЛ у беременных остается много открытых вопросов: тактика ведения пациенток данной группы, выбор программы лечения, оценка осложнений, возникших в результате проведенной ПХТ на
фоне беременности и после родоразрешения, состояние здоровья новорожденных.
Цель исследования — разработка тактики ведения беременных с ПМВККЛ и оценка токсичности проведенного лечения для матери и плода.
Материалы и методы
С 2004 по 2014 г. в ФГБУ «Гематологический научный центр» проходили лечение 94 больных (в их числе 63 женщины) с В-крупноклеточной лимфомой средостения, из них у 7 (7,4%) пациенток заболевание дебютировало во II—III триместрах беременности. Ведение беременных осуществляли совместно с сотрудниками ФГБУ НЦ АГиП им. В.И. Кулакова. Диагностика ПМВККЛ основывалась на особенностях клинического течения заболевания, гистологической картине и иммунофенотипе опухолевых клеток. С целью верификации диагноза беременным пациенткам выполняли торакоскопию в 1 случае, трансторакальную игольную биопсию в 2, медиастиноскопию в 1, биопсию периферического лимфатического узла в 3. У всех пациенток на момент верификации диагноза размеры опухоли средостения превышали 10 см и констатирован синдром сдавления верхней полой вены. Все относились к группе промежуточного высокого риска по aa-IPI. Медиана возраста составила 30 (от 23 до 32) лет, медиана срока беременности — 22 (18—29) нед.
Распространенность опухолевого процесса на момент установления диагноза и начала химиотерапии оценивали по результатам КТ и/или МРТ органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства, молочных желез, средостения, трепанобиопсии с гистологическим и цитологическим исследованиями костного мозга. Стадию заболевания устанавливали по классификации Ann Arbor.
Оценку эффективности ПХТ проводили согласно критериям Международной рабочей группы (International Working Group) 2007 г. [8].
Индукционная терапия включала ПХТ по схемам VACOP-B или R-EPOCH. С консолидирующей целью через 3—4 нед после родоразрешения проводили ХТ по программе R+Dexa-BEAM с последующей ЛТ на область резидуального образования средостения. Для оценки природы остаточного образования через 1 мес после индукционного и консолидирующего лечения выполняли ПЭТ.
Результаты
Медиана наблюдения за пациентками и рожденными детьми составила 35 (15—64) мес. У 5 из 7 пациенток с диагнозом ПМВККЛ проведена ПХТ по программе VACOP-B, 2/7 — по схеме R-EPOCH. ПЭТ после индукционного курса ПХТ (VACOP-B, R-EPOCH) выполнена 4 женщинам. Учитывая отсутствие полной ремиссии заболевания после индукционных курсов ПХТ и невыполнение протокола лечения в связи с родоразрешением (удлинение интервалов между курсами), с консолидирующей целью проводили ПХТ по схеме R+Dexa-BEAM + ЛТ. Лечение возобновляли через 3—4 нед после родов с целью минимизации инфекционных осложнений. ПЭТ после ПХТ по схеме R+Dexa-BEAM проведена 6 больным.
После индукционного лечения в группе пациенток VACOP-B у 4 из 5 достигнута частичная ремиссия, у 1 констатировано прогрессирование заболевания. В группе R-EPOCH у 2 из 2 больных достигнута частичная ремиссия. В послеродовом периоде лечение по схеме R+Dexa-BEAM получили 7 из 7 пациенток. В 4 случаях из 7 проведено 2 курса Dexa-BEAM, у 3 пациенток — 3 цикла: 1 — в связи с невозможностью выполнения ЛТ на область ре-зидуального образования средостения, 1 — из-за прогрес-
Таблица 1. Результаты лечения
Пациентка возраст, годы
Срок беременности, нед
ПХТ до родов
Роды, пол, рост, оценка по шкале Апгар, состояние здоровья
Ответ/ПЭТ
ПХТ после родов
Ответ/ПЭТ
ОВ,
мес
№1; 26 29 VACOP-B (3 нед) Самостоятельные роды 34 нед. Девочка 1729 г, 47 см, 6/7 баллов. Жива, здорова ЧО/ПЭТ+ Dexa-BEAM №2 ЛТ ЧР, ПЭТ+ 64+
№2; 30 22 VACOP-B (12 нед) КС, 32 нед. Девочка 2182 г, 45 см, 7/8 баллов. Жива, здорова ЧО/ ПЭТ+ Dexa-BEAM №2 ЛТ ЧР, ПЭТ+ 53+
№3; 30 18 VACOP-B (12 нед) Самостоятельные в 36 нед. Мальчик 2235 г, 43 см, 8/8 баллов. Жив, здоров ЧО/ПЭТ+ Dexa-BEAM №2 ЛТ ЧР, ПЭТ+ 48+
№4; 29 21 VACOP-B (6 нед) КС, 32 нед (гестоз, угроза внутриутробной гибели плода). Девочка 3600 г, 53 см., 4/5 баллов. Жива, здорова. При рождении констатирован тромбоз верхней полой вены ЧО Dexa-BEAM №3 Ранний рецидив, R-GIMOX/R-HMA №3 +ауто-ТСКК (ВЕАМ). ЧР, ПЭТ- 29+
№5; 30 17 VACOP-B (12 нед) КС, 32 нед. Девочка 1830 г, 47 см, 7/8 баллов. Жива, здорова ПРог R-DHAP №1, R-Dexa-BEAM №3 ауто-ТСКК (ВЕАМ), ЛТ ПР, ПЭТ- 21+
№6; 23 21 R-EPOCH №5 КС, 36 нед. Мальчик 2433 г, 48 см, 6/8 баллов по. При рождении констатирована внутриутробная пневмония. Жив, здоров ЧО, ПЭТ+ R-Dexa-BEAM №2 ПР, ПЭТ- 18+
№7; 32 25 R-EPOCH №2 КС, 30 нед (угроза преждевременных родов). Мальчик 1700 г, 40 см, 6/7 баллов. При рождении констатирована внутриутробная пневмония. Жив, здоров ЧО R-Dexa-BEAM №3 ЛТ ЧР, ПЭТ+ 15+
Примечание. ауто-ТСКК — трансплантация аутологичных стволовых клеток крови; ЧО — частичный ответ; ПР — полная ремиссия; ПРог — прогрессирование.
сирования основного заболевания, 1 — вследствие выполнения на этапах индукции (до родоразрешения) всего 2 курсов ПХТ К-ЕРОСН. Ритуксимаб включали в схему Dexa-BEAM у 3 из 7 пациенток. ЛТ в суммарной очаговой дозе 36 Гр на область остаточного образования средостения проведена 5 пациенткам. После выполненного протокола лечения ранний рецидив констатирован только у 1 из них в группе УАСОР-В/Эеха-ВЕАМ. Результаты представлены в табл. 1.
Индукционная терапия по схеме УАСОР-В у 2 пациенток из 5 осложнилась развитием пневмоцистной пневмонии, в связи с чем во время беременности проводилась терапия бисептолом 100 мг/кг/сут (в расчете на сульфаме-токсазол). У 1 больной из 2, получавшей лечение по программе К-ЕРОСН, диагностирован сепсис. У 3 пациенток из 7 констатирован тромбоз внутренней яремной вены, в связи с чем проводилась антикоагулянтная терапия (в 1 случае низкомолекулярным гепарином, в 2 — нефракцио-нированным гепарином с круглосуточным введением) под контролем коагулограммы. Во всех случаях констатировано появление признаков реканализации тромба. Данные представлены в табл. 2.
На момент завершения ПХТ при оценке данных ПЭТ обращала внимание высокая частота наличие позитивных результатов, в 4 из 6 случаев, без признаков прогрессии основного заболевания, что затрудняло интерпретацию остаточного медиастинального образования и выбор тактики лечения. Данный феномен, вероятно, связан с биологией опухоли и макрофагальной реакцией [29]. Несмотря на наличие ПЭТ-позитивного остаточного медиастинального образования, все пациентки живы без признаков прогрессирования с медианой наблюдения 35 (15—64) мес.
На протяжении всей беременности проводили динамическое наблюдение за состоянием плода. После каждого курса ПХТ выполняли УЗИ (оценивали массоростовые параметры плода, количество околоплодных вод, состояние плаценты), проводили допплерометрию маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровотока. Следует отметить, что, несмотря на проведение ПХТ, а в некоторых случаях и антибактериальной терапии, не зарегистрировано ни одного случая задержки развития, гипоксии или антенатальной гибели плода. Роды у 2 женщин были через естественные родовые пути на сроке 34 и 36 нед, у 5
Таблица 2. Оценка токсичности и инфекционных осложнений ПХТ до и после родоразрешения
Параметры
Осложнения
до родов (n=7)
после родов (n=7)
Пневмоцистная пневмония Пневмония другой этиологии Некротическая энтеропатия Мукозит
Анальная трещина Сепсис:
грамположительная флора грамотрицательная флора Герпетическая инфекция Тромбоз внутренней яремной вены Лейкопения 4-й степени (лейкоциты <1,0-109/л) Тромбоцитопения 4-й степени (тромбоциты <25-10'/л) Анемия 4-й степени (гемоглобин <65 г/л) Нефротоксичность Гепатотоксичность
2 из 7 0
2 из 7
0 0
0
1 из 7
0
3 из 7 1 из 7
0 0 0 0
0
2 из 7 4 из 7 4 из 7 2 из 7
1 из 7
0
1 из 7 0 из 7 7 из 7 7 из 7 7 из 7 0 0
пациенток — путем операции КС на 30, 32, 32, 32 и 36-й неделях. Операция КС в 2 случаях выполнена на сроке 32 нед в связи с необходимостью проведения высокодозной ПХТ после завершения запланированного индукционного курса, у 1 больной — на сроке 32 нед из-за развития тяжелого гестоза, у 1 пациентки — на сроке 30 нед в связи с сепсисом, вызванным грамположительной микрофлорой, и угрозой преждевременных родов.
Родились 7 детей: 3 мальчика и 4 девочки. Медиана массы тела составила 2182 (от 1700 до 3600) г, медиана роста 47 (от 40 до 53) см. Не отмечено ни одного порока развития плода. У 2 из 7 новорожденных, рожденных от женщин, которые получали ПХТ по схеме R-EPOCH, диагностировали внутриутробную пневмонию на фоне респираторного дистресс-синдрома, что, возможно, связано с недоношенностью плодов и применением ритуксимаба. У 1 ребенка, рожденного от пациентки, которая включена в протокол лечения по схеме VACOP-B, при рождении констатировали тромбоз верхней полой вены.
Обсуждение
Проведение высокодозной ПХТ или R-EPOCH у больных с диагнозом ПМВККЛ позволяет достигнуть длительных ремиссий заболевания более чем в 90% случаев [26, 31]. Тактика ведения беременных с опухолью средостения зависит от многих факторов: срока беременности, течения основного заболевания и состояния плода. В I триместре в большинстве случаев рекомендуется прерывание беременности по медицинским показаниям в связи с тератогенно-стью химиопрепаратов. Во II—III триместрах возможно применение ПХТ, так как плацентарный барьер сформирован и произошла закладка всех органов плода. Кроме того, прерывание беременности на поздних сроках может привести к геморрагическим и гнойно-воспалительным осложнениям, а также нанести психологическую травму пациентке. К тому же это откладывает начало лечения, что при агрессивном течении заболевания и наличии угрожаю-
щих жизни осложнений сопряжено с худшим прогнозом для пациентки. Ведение пациенток с лимфомами, выявленными во время беременности, направлено на спасение жизни и матери, и плода. С одной стороны, проведение вы-сокодозных курсов ПХТ у беременных приводит к высокому риску развития аномалии плода и преждевременным родам, с другой — отказ от адекватной терапии ухудшает прогноз для матери.
В нашем исследовании использовался следующий алгоритм лечения пациенток ПМВККЛ во время беременности: в индукции ремиссии до родоразрешения проводилась терапия по схемам VACOP-B или R-EPOC; с консолидирующей целью в послеродовом периоде через 3—4 нед после родоразрешения проводилась ХТ по программе R+Dexa-BEAM с последующей ЛТ на резидуальное образование средостения в суммарной очаговой дозе 36 Гр. Переход от схемы VACOP-B к R-EPOCH в индукционном периоде связан с 2 из 5 неудачами в лечении (1 — ранний рецидив, 1 — прогрессия заболевания), а также с появлением результатов K. Dunleavy [26], свидетельствующих о высокой эффективности программы R-EPOCH при ПМВККЛ. Обращает внимание, что в 2 случаях при применении ритуксимаба на фоне беременности у детей констатирована внутриутробная пневмония. Возможно, данное осложнение связано с недоношенностью и респираторным дистресс-синдромом. Для оценки влияния ритук-симаба на развитие инфекционных осложнений у плода необходимо большее количество наблюдений.
Заключение
У пациенток с лимфомами во время II—III триместра беременности должна проводиться ПХТ без прерывания беременности, что дает возможность спасти 2 жизни. В результате разработанного алгоритма лечения и ведения беременности все пациентки живы без признаков опухоли, а дети практически здоровы, без пороков и признаков отставания в развитии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Surbone A., Peccatori F., Paulidis N. et al. Cancer and pregnancy. Springer-Verlag Berlin Heidelberrg 2008: 254.
2. Cardonick E, Iacobucci A. Use of chemotherapy during human pregnancy. Lancet Oncol 2004; 5: 283—289.
3. Шмаков Р.Г. Беременность и лимфомы: тактика ведения, принципы диагностики и лечения. Акуш и гин 2011; 3: 86—92.
4. Руководство по гематологии. Под ред. А.И. Воробьева. Т. 2. М: Ньюдиамед. 2003: 98—100.
5. Pentheroudakis G., Pavlidis N. Cancer and pregnancy: poena magna, not any-more. Eur J Cancer 2006; 42: 126—140.
6. Мангасарова Я.К. Молекулярная диагностика диффузной В-крупноклеточной лимфомы с первичным вовлечением лимфатических узлов средостения и первичной медиасти-нальной В-крупноклеточной лимфомы: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 2012.
7. Zinzani P.L., Martelli M, Bertini M. et al. Induction chemotherapy strategies for primary mediastinal large B-cell lymphoma with sclerosis: a retrospective multinational study on 426 previously untreated patients. Haematologica 2002; 87: 1258—1264.
8. Cheson B.D., Pfistner B, JuweidM.E. et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25 (5): 579—586.
9. Cohen-Kerem R., Nulman I., Abramow-Newerly M. et al. Diagnostic radiation in pregnancy: perception versus true risks. J Obstet Gynaecol Can 2006; 28: 43—48.
10. KalH.B., StruikmansH. Radiotherapy during pregnancy: fact and fiction. Lancet Oncol 2005; 6: 328—333.
11. Doll D.C., Ringenberg Q.S., Yarbro J.W. Antineoplastic agents and pregnancy. Semin Oncol 1989; 16: 337—346.
12. Glantz J.C. Reproductive toxicology of alkylating agents. Obstet Gynecol Surv 1994; 49: 709—715.
13. Germann N, Goffinet F, Goldwasser F. Anthracyclines during pregnancy: embryo-fetal outcome in 160 patients. Ann Oncol 2004; 15: 146—150.
14. Aviles A., Neri N. Hematological malignancies and pregnancy: a final report of 84 children who received chemotherapy in utero. Clin Lymphoma 2001; 2: 173—177.
15. Pohlman B., Macklis R.M. Lymphoma and pregnancy. Semin Oncol 2000; 27: 657—666.
16. Ortega J. Multiple agent chemotherapy including bleomycin of non-Hodgkin's lymphoma during pregnancy. Cancer 1977; 40: 2829—2835.
17. Perez C.A., Amin J., Aguina L.M. et al. Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma during Pregnancy. Case Rep Hematol 2012; 2012: 197347.
18. Fanale M.A., Lai C.M., Rimes S.A. et al. Positive Maternal-Fetal Outcomes with Treatment of Lymphoma During Pregnancy: UT MD Anderson Cancer Center Prospective Experience. Blood Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012; 120: 3670.
19. Мангасарова Я.К., Магомедова А.У., Кравченко С.К., Шмаков Р.Г. Диффузные В-крупноклеточные лимфосаркомы и беременность: терапевтическая тактика. Гематол и трансфузиол 2011; 2: 18—20.
20. Kimby E, Sverrisdottir A., Elinder G. Safety of rituximab therapy during the first trimester of pregnancy: a case history. Eur J Hae-matol 2004; 72: 292—295.
21. Robinson A.A., Watson W.J., Leslie K. Targeted treatment using monoclonal antibodies and tyrosine-kinase inhibitors in pregnancy. Lancet Oncology 2007; 8: 738—743.
22. Ojeda-Uribe M., Gilliot C, Jung G. et al. Administration of rituximab during the first trimester of pregnancy without consequences for the newborn. J Perinat 2006; 26: 252—255.
23. Decker M, Rothermundt C, Hollander G. et al. Rituximab plus CHOP for treatment of diffuse large B-cell lymphoma during second trimester of pregnancy. Lancet Oncol 2006; 7: 693—694.
24. Lazzarino M, Orlandi E, Paulli M. et al. Treatment outcome and prognostic factors for primary mediastinal (thymic) B-cell lymphoma: a multicenter study of 106 patients. J Clin Oncol 1997; 15: 1646—1653.
25. Mazzarotto R., Boso C., Vianello F. et al. Primary mediastinal large B-cell lymphoma: results of intensive chemotherapy regimens (MACOP-B/VACOP-B) plus involved field radiotherapy on 53 patients. A single institution experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 68: 823—829.
26. Dunleavy K. Addition of rituximab to DA-EPOCH negated need for radiotherapy in primary mediastinal B-cell lymphoma. N Engl J Med 2013; 368: 1408—1416.
27. Savage K.J., Monti S., Kutok J.L. et al. The molecular signature of mediastinal large B-cell lymphoma differs from that of other diffuse large B-cell lymphomas and shares features with classical Hodgkin lymphoma. Blood 2008; 102: 3871—3879.
28. Cairoli R., Grillo G., Tedeschi A. et al. Efficacy of an early intensification treatment integrating chemotherapy, autologous stem cell transplantation and radiotherapy for poor risk primary mediasti-nal large B cell lymphoma with sclerosis. Bone Marrow Transplant 2002; 29: 473—477.
29. Zinzani P.L., Zompatori M., Bendandi M. et al. Monitoring bulky mediastinal disease with gallium-67, CT-scan and magnetic resonance imaging in Hodgkin's disease and high-grade non-Hodgkin's lymphoma. Leuk Lymphoma 1996; 22: 131—135.
30. Moskowitz C.H., Schoder H., Teruya-Feldstein J. et al. Risk-adapted dose-dense immunochemotherapy determined by interim FDG-PET in advanced-stage diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 2010; 28: 1896—1903.
31. Мангасарова Я.К., Магомедова А.У., Кравченко С.К. и др. Восьмилетний опыт лечения агрессивных В-крупноклеточ-ных лимфом средостения. Тер арх 2013; 7: 50—56.
Поступила 20.02.2014
