CC BY
51
ДРУГИЕ РАЗДЕЛЫ ОФТАЛЬМОЛОГИИ
УДК 616.832-004.2
Е.П. АНДРУСЯКОВА1, А.Ю. САФОНЕНКО2, Е.Э. ИОЙЛЕВА1
1НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» имени акад. С.Н. Федорова», 127486, г. Москва, Бескудниковский бульвар, д. 59а
2Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова, 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/1
Вопросы нейродегенерации и демиелинизации при рассеянном склерозе по данным оптической когерентной томографии
Андрусякова Елена Петровна — очный аспирант отдела офтальмоонкологии и радиологии, тел. +7-926-870-87-86, е-mail: andr@proandro.ru, ORCID ID: 0000-0003-1190-2811
Сафоненко Александра Юрьевна — очный аспирант кафедры глазных болезней, тел. +7-963-639-18-80, е-mail: ia567@mail.ru, ORCID ID: 0000-0001-8048-4268
Иойлева Елена Эдуардовна — доктор медицинских наук, профессор, ученый секретарь, тел. (499) 488-85-24, e-mail: nauka@mntk.ru, ORCID ID: 0000-0001-5943-2463
В ряде исследований достоверно показано, что показатели качества жизни больных с рассеянным склерозом (РС) коррелируют со структурной целостностью архитектоники сетчатки, измеренной с помощью ОКТ. Истончение слоя RNFL, наблюдаемое при ОКТ исследовании больных с РС, связано с целым рядом клинических проявлений болезни, зависящих от прогрессирования демиелинизации и нейродегенерации. Прогрессивная потеря аксонов зрительного нерва у пациентов с РС без OН была продемонстрирована многочисленными исследованиями. Авторы сообщили, что каждый год наблюдения ассоциировался в среднем, с уменьшением толщины RNFL на 2 мкм. Снижение уровня ретинальных ГК может быть зафиксировано раньше, чем потеря RNFL. В МНТК «Микрохирургия глаза» было проведено исследование по оценке ОКТ-параметров диска зрительного нерва у пациентов с РС и доказано, что поражение ганглиозных клеток начинается уже при манифесте заболевания и истончение RNFL в глазах у пациентов с РС выявлено еще до снижения остроты зрения.
Ключевые слова: рассеянный склероз, оптическая когерентная томография, оптический неврит, слой нервных волокон, ганглиозные клетки, магнитно-резонансная томография.
DOI: 1032000/2072-1757-2018-16-4-149-152
(Для цитирования: Андрусякова Е.П., Сафоненко А.Ю., Иойлева Е.Э. Вопросы нейродегенерации и демиелинизации при рассеянном склерозе по данным оптической когерентной томографии. Практическая медицина. 2018, том 16, № 4, C. 149-152)
E.P. ANDRUSYAKOVA1, A.Yu. SAFONENKO2, E.E. IOYLEVA1
1S. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution, 59а Beskudnikovsky Blvd, Moscow, Russian Federation, 127486
2A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, 20/1 Delegatskaya Str., Moscow, Russian Federation, 127473
Issues of neurodegeneration and demyelination in MS according to optical coherence tomography
150 ^tL ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Том 16, №4. 2018
Andrusyakova E.P. — postgraduate student of Ophthalmo-oncology and Radiology Department, tel. +7-926-870-87-86, e-mail: andr@proandro.ru, ORCID ID: 0000-0003-1190-2811
Safonenko A.Yu. — postgraduate student of Eye Diseases Department, tel. +7-963-639-18-80, e-mail: ia567@mail.ru, ORCID ID: 0000-0001-8048-4268
Ioyleva E.E. — D. Sc. (medicine), Professor, Academic Secretary, tel. (499) 488-85-24, e-mail: nauka@mntk.ru, ORCID ID: 0000-0001-5943-2463
Scientific studies have reliably shown that the quality of life indicators of patients with MS correlate with the structural integrity of the retina architectonics measured by OCT. The thinning of the RNFL layer observed in OCT in patients with MS is associated with a number of clinical manifestations of the disease, depending on the progression of demyelination and neurodegeneration. Progressive loss of the optic nerve axons in patients with MS without optic neuritis has been demonstrated by numerous studies. The authors reported that each year of observation was associated, on average, with a decrease in the thickness of RNFL by 2 pm. Reduction of the level of retinal ganglion cells can be registered earlier than the loss of RNFL. In S. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution, a study was performed to evaluate the OCT parameters of the optic nerve disc in patients with MS and it was proved that the ganglion cells lesion begins as early as at the manifestation of the disease, while the RNFL thinning in the eyes of patients with MS is revealed before the visual acuity is reduced.
Key words: multiple sclerosis, optical coherence tomography, optical neuritis, layer of nerve fibers, ganglion cells, magnetic resonance imaging.
(For citation: Andrusyakova E.P., Safonenko A.Yu., Issues of neurodegeneration and demyelination in MS according to optical coherence tomography. Practical Medicine. 2018, Vol. 16, no. 4 , P. 149-152)
В связи с инвалидизацией большого числа трудоспособного населения, большие расходы на диагностику, лечение, реабилитацию, делают проблему рассеянного склероза (РС) социально и экономически значимой. В последние годы отмечается рост заболеваемости, расширяются возрастные рамки и возраст, в котором дебютирует РС, от 10 до 59 лет. Доступные методы лечения, в основном, направлены на иммунную систему и не являются достаточно эффективными...
Рассеянный склероз (РС) — хроническое деми-елинизирующее воспалительное аутоиммунное заболевание центральной нервной системы (ЦНС) с прогрессирующей нейродегенерацией [1, 2], которое затрагивает структуры зрительного пути. Параллельно протекают два патологических процесса: демиелинизация — очаговое воспаление с образованием периваскулярных воспалительных инфильтратов в головном и спинном мозге и нейро-дегенерация, проявляющаяся диффузным повреждением аксонов и апоптозом нейронов. Демиели-низация связана с обострениями, тогда как потеря аксонов считается основной причиной хронической необратимой неврологической инвалидности [3].
Патогенез РС до сих пор полностью не изучен. Проблема актуальна, так как причина нейродегене-рации и демиелинизации не доказана.
С помощью современных чувствительных методов можно с высокой точностью выявить мор-фофункциональные изменения всех отделов зрительного анализатора при РС, а также оценить эффективность лечения.
В качестве неинвазивного метода визуализации оптическая когерентная томография (ОКТ) широко используется во всем мире для клинической диагностики некоторых глазных заболеваний. Кроме того, ОКТ используется для изучения и исследования РС. Технология ОКТ позволяет изучить структуру сетчатки на клеточном уровне.
Одним из наиболее распространенных клинических проявлений РС у молодых пациентов является оптический неврит (ОН), возникающий в качестве
симптома дебюта РС у 19-25% пациентов [4, 5], и около 70% у пациентов с подтвержденным диагнозом РС [6].
ОН характеризуется полной или частичной потерей зрения, вызванной воспалением и блоком проведения импульса в демиелизированных аксонах ганглиозных клеток (ГК). Зрение в значительной степени восстанавливается после ликвидации воспаления и перераспределения ионных каналов вдоль демиелинизированных аксонов зрительного нерва [7], но остаточный зрительный дефект может сохраняться.
На ОКТ наблюдается критическая потеря аксонов и демиелинизация во время и после острого ОН. Были предложены различные механизмы этого повреждения [8], в том числе влияние различных веществ, продуцируемых активными иммунными и глиальными клетками [9, 10], и ишемически опосредованное аксональное повреждение [8]. Аксоны при остром воспалении продолжают дегенерировать в течение нескольких месяцев (как ретроградно, так и антеградно) [10], и для полного проявления атрофии аксонов требуется значительное время [11]. Что можно наблюдать в сравнении с контрольной группой и пациентами не перенесшими ОН в анамнезе.
Первоначальные исследования ОКТ были сосредоточены на измерении перипапиллярного слоя нервных волокон (RNFL), который представляет собой внутриглазную (немиелинизированную) часть аксонов ГК, и продемонстрировали значительную потерю аксонов ГК после эпизода ОН [12]. Американские ученые сообщили о почти полной потере всего объема RNFL. После одного эпизода ОН, толщина RNFL снижается в среднем на 20 мкм [13]. Если атаки ОН повторяются, в RNFL развивается прогрессирующее истончение слоя по сравнению с глазами, в которых был только один эпизод ОН (64,2 против 86,3 мкм) [14]. В МНТК «Микрохирургия глаза» в 2018 г. было проведено исследование 144 пациентов по оценке ОКТ-параметров диска зрительного нерва у пациентов с РС и доказано, что
нн
поражение ганглиозных клеток начинается уже при манифесте заболевания [15].
Однако, из-за отека на начальных стадиях, оценка полного истончения RNFL задерживается на несколько месяцев, поэтому внимание на себя обращает слой ГК, который представлен телами ретинальных ГК и не подвергается отеку во время острого воспаления [16]. Было выявлено, что истончение в ГК очень рано развивается и в основном завершается через месяц после начала ОН [17]. Снижение уровня ретинальных ГК может быть зафиксировано раньше, чем потеря RNFL, и объем потери RNFL более обширный, чем ретинальных ГК (25% против 12%) [18]. Вероятно, это связано с маскирующим эффектом комбинированного измерения ретинальных ГК / ВПС (внутренний плек-сиформный слой), поскольку толщина ВПС существенно не изменяется.
Таким образом, у большинства пациентов перенесших ОН имеются участки демиелинизации, которые могут сохраняться в течение многих лет, что приводит к значительно более медленному проведению импульсов вдоль демиелинированной части зрительного нерва [19]. Кроме того, демиелинизи-рующий процесс делает аксоны более уязвимыми к повреждению [9] и потенциально вызывает аксо-нальную дегенерацию [8].
Все большее число исследований показывает значительную аксональную и нейронную потерю ретинальных ГК (измеренную, как истончение RNFL и слоя ретинальных Гк) без ОН в глазах у пациентов с РС [20-23]. Опубликованные исследования показали среднее истончение RNFL около 7 мкм в глазах пациентов с РС и без ОН относительно глаз контрольной группы [4]. Прогрессивная потеря аксонов — волокон зрительного нерва у пациентов с РС без ОН была продемонстрирована многочисленными исследованиями [21]. Авторы сообщили, что каждый год наблюдения ассоциировался в среднем, с уменьшением толщины RNFL на 2 мкм. Выявили значительное снижение толщины RNFL только в височном квадранте [52], в то время как в других исследованиях было обнаружено истончение RNFL во всех квадрантах RNFL [13] или в верхнем и нижнем квадрантах [25], которые коррелировали с соответствующими полями зрения [26]. В дальнейших исследованиях сообщалось о прогрессирующей нейронной и аксональной потере ретинальных ГК у пациентов с РС без ОН [27]. Этиология атрофии аксонов и прогрессирующих потерь ретинальных ГК при РС без ОН неизвестна. Возможные причины — это диффузный нейродегенеративный процесс, влияющий на ретинальные ГК и их аксоны, и субклиническое воспаление или вторичные эффекты хронической демиелинизации в зрительном пути. Еще одна потенциальная причина потери ретинальных ГК и аксонов в здоровом глазу у пациентов с РС — ретроградная транссинаптическая дегенерация после ОН [28].
Атрофия перипапиллярного RNFL и макулярного RNFL наблюдалась в глазах с РС и ОН в анамнезе, так и без него в сравнении с контрольными глазами. Атрофия перипапиллярного RNFL выявлена при неврите зрительного нерва, связанном с РС. Истончение RNFL в глазах у пациентов с РС еще до снижения зрения была показана в работе МНТК «Микрохирургия глаза» [15, 35].
Гистологические исследования демонстрируют значительные патологические изменения в клетках сетчатки, дистальнее слоя ретинальных ГК, вклю-
чая биполярные клетки и фоторецепторы [29]. В то время как структурная оценка in vivo ОКТ наружной сетчатки приводила к противоречивым результатам [30]. Функциональный анализ, основанный на электроретинографии, показал снижение функции дистальнее слоя ретинальных ГК сетчатки у пациентов с РС [13]. Эти изменения обусловлены либо первично воспалительными, либо дегенеративными изменениями в сетчатке или ретроградной трансси-наптической дегенерацией после потери ретинальных ГК вызванной острым ОН. Другие исследования не показали никаких доказательств ретроградной транссинаптической дегенерации за слоем ГК сетчатки путем измерения слоев биполярных клеток с использованием изображений ОКТ при ОН [31]. Внутренний ядерный слой был не только тоньше, но во многих случаях был более толстым (по сравнению с глазами контрольной группы) и обратно пропорционален потере ГК [32].
Истончение слоя RNFL, наблюдаемое при ОКТ исследовании больных с РС, связано с целым рядом клинических проявлений болезни, зависящих от прогрессирования демиелинизации и нейродегене-рации.
В неврологии широко распространен нейровизу-ализационный метод исследования, МРТ, наиболее чувствительный для диагностики РС. МРТ в сравнение с компьютерной томографией (КТ), позволяет распознать очаги поражения в структурах головного мозга в 10 раз эффективнее. Чувствительность МРТ при РС оценивается в 95-99%. В 2001 г. международная экспертная группа определила критерии для диагностики РС. Последнее уточнение критериев Мак-Дональда опубликовано в 2011 г., и в настоящее время интерпретация полученных результатов оценивается согласно критериям 2011 г. [33]. Методом МРТ возможна целостная оценка структур головного и спинного мозга при РС, в т.ч. и зрительных путей. МРТ с контрастированием является стандартным диагностическим методом исследования, при отсутствии изменений на МРТ, диагноз РС исключают.
Заключение
Научные исследования достоверно установили, что показатели качества жизни больных с РС значительно коррелируют со структурной целостностью архитектоники сетчатки, измеренной с помощью ОКТ. Использование методов МРТ и ОКТ для подтверждения и детального изучения структурных изменений зрительного анализатора в значительной степени способствует изучению особенностей ней-родегенеративных механизмов при РС, что приводит к быстрому накоплению знаний о зрительных нарушениях при рассеянном склерозе [34-36]. Следует отметить, что ни один из новейших высокотехнологичных методов визуализации, применяемых в офтальмологии, не является сам по себе достаточным для диагностики поражения зрительного анализатора при РС. Несмотря на то, что современные методы визуализации являются многофункциональными, каждый из них оценивает лишь определенный участок зрительного пути. Комплексное применение методов диагностики позволит получить наиболее достоверную картину структурно-функциональных особенностей зрительного анализатора у пациентов с РС. Однако, на протяжении длительного времени в рамках различных клинических исследований РС так и не были окончательно установлены специфичные маркеры при пораже-
л
ITREMP0RARY ISSUES Of OPHTHALMOLOGE
m
152 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Том 16, №4. 2018
нии зрительного анализатора вследствие рассеянного склероза, поэтому необходимо дальнейшее изучение данной проблемы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Prineas J. Pathology of multiple sclerosis in Handbook of Multiple Sclerosis, Cook S., editor., ed. (Marcel Dekker, New York, 2011). — P. 289-324.
2. Motl R.W., Pilutti L.A. The benefits of exercise training in multiple sclerosis // Nat. Rev. Neurol. — 2012. — 8 (9). — P. 487-497
3. Waxman S.G. Multiple Sclerosis as a Neuronal Disease. — Amsterdam: Elsevier Academic Press, 2005.
4. Toosy A.T., Mason D.F., Miller D.H. Optic neuritis // Lancet Neurol. — 2014. — Vol. 13. — P. 83-99.
5. SorensenT.L., Frederiksen J.L., Bronnum-Hansen H., Petersen H.C. Optic neuritis as onset manifestation of multiple sclerosis // Neurology. — 1999. — Vol. 53. — P. 473-478.
6. Rizzo J.F., Lessell S. Risk of developing multiple sclerosis after uncomplicated optic neuritis: a long-term prospective study // Neurology. — 1988. — Vol. 38. — P. 185-190.
7. Smith K.J., Waxman S.G. The conduction properties of demyelinated and remyelinated axons. In: Waxman S.G., ed. Multiple Sclerosis as Neuronal Disease. — Amsterdam: Elsevier Academic Press, 2005. — P. 85-100.
8. Peterson J., Kidd D., Trapp B.D. Axonal degeneration in multiple sclerosis: the histopathological evidence. In: Waxman S.G., ed. Multiple Sclerosis as a Neuronal Disease. — Amsterdam: Elsevier, 2005. — P. 165-184.
9.Kornek B., Storch M.K., Weissert R., et al. Multiple sclerosis and chronic autoimmune encephalomyelitis: a comparative study of axonal injury in active, inactive and remyelinated lesons // Am. J. Pathol. — 2000. — Vol. 157. — P. 267-276.
10. Lu F., Selak M., O'Connor J. et al. Oxidative damage to mutochondrial DNA and activity of mytochondrial enzymes in cronic active lesion of multiple sclerosis // J. Neurol. Sci. — 2000. — Vol. 177. — P. 95-103.
11. Compston A. Mechanisms of axon-glial injury of the optic nerve // Eye. — 2004. — 18. — P. 1182-1187.
12. Petzold A., de Boer J.F., Schippling S., et al. Optical coherence tomography in multiple sclerosis: a systematic review and metaanalysis // The Lancet (Neurol). — 2010. — 9. — P. 921-932.
13. Klistorner A., Arvind H., Garrick R., et al. Interrelationship of optical coherence tomography and multifocal visual evoked potential after optic neuritis // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2010. — 51. — P. 2770-2777.
14. Costello F., Coupland S., Hodge W., et al. Quantifying axonal loss after optic neuritis with optical coherent tomography // Ann Neurol. — 2006. — 59. — P. 963-969.
15. Ioyleva E., Krivosheeva M. (Иойлева Е., Кривошеева М.) Microperimetry by optic nerve atrophy // Acta ophthalmologica. — 2017. — №9. — P. 95 (S259). DOI:10.1111/j.1755-3768.2017.0T044
16. Syc S., Saidha S., Newsome S.D., et al. Optical coherence tomography segmentation reveals ganglion cell layer pathology after optic neuritis // Brain. — 2011. — 135. — P. 521-533.
17. Kupersmith M.J., Garvin M.K., Wang J., et al. Retinal ganglion cell layer thinning within one month of presentation for optic neuritis // Mult Scler. — 2016. — 22. — P. 641-8.
18. AL-Louzi O.A., Bhargava P., Newsome S.D., et al. Outer retinal changes following acute optic neuritis // Mult Scler. — 2016. — 22. — P. 362-72.
19. Klistorner A., Arvind H., Garrick R., et al. Remyelination of optic nerve lesions: spatial and temporal factors // Mult Scler. — 2010. — 16. — P. 786-795.
20. Talman L.S., Bisker E.R., Sackel B.S., et al. Longitudinal study of vision and retinal nerve fiber layer thickness in multiple sclerosis // Ann. Neurol. — 2010. — 67. — P. 749-760.
21. Henderson A.P., Trip S.A., Schlottmann P.G., et al. A preliminary longitudinal study of the retinal nerve fiber layer in progressive multiple sclerosis // J. Neurol. — 2010. — 257. — P. 1083-91.
22. Costello F., Hodge W., Pan Y.I., et al. Differences in retinal nerve fiber layer atrophy between multiple sclerosis subtypes // J. Neurol. Sci. — 2009. — 281. — P. 74-79.
23. Иойлева Е.Э., Кривошеева М.С., Смирнова М.А. Результаты обследования пациентов с оптическим невритом в дебюте рассеянного склероза // Вестник ОГУ. — 2014. — №12. — С. 143-146.
24. Gundogan F.C., Demirkaya S., Sobaci G. Is optical coherence tomography really a new biomarker candidate in multiple sclerosis? // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2007. — 48. — P. 5773-5781.
25. Feng L., Shen J., Jin X., Li J., Li Y. The evaluation of the retinal nerve fiber layer in multiple sclerosis with special-domain optical coherence tomography // Ophthalmologica. — 2013. — 230. — P. 116-120.
26. Trip A., Schlottmann P.G., Jones S.J., et al. Retinal nerve fiber layer loss and visual disfunction in optic neuritis // Ann. Neurol. — 2005. — 58. — P. 383-391.
27. Narayanan D., Cheng H., Bonem K.N., et al. Tracking changes over time in retinal nerve fiber layer and ganglion cell-inner plexiform layer thickness in multiple sclerosis // Mult Scler. — 2014. — 20. — P. 1331-1341.
28. Gabilondo I., Martinez-Lapiscina E.H., Martinez-Heras E., et al. Trans-synaptic axonal degeneration in the visual pathway in multiple sclerosis // Ann Neurol. — 2014. — 75. — P. 98-107.
29. Green I.J., McQuaid S., Hauser S.L. et al. Ocular pathology in multiple sclerosis: retinal atrophy and inflammation irrespective of disease duration // Brain. — 2010. — 133. — P. 1591-1601.
30. Saidha S., Sotirchos E.S., Ibrahim M.A., et al. Microcystic macular oedema, thickness of the inner nuclear layer of the retina, and disease characteristics in multiple sclerosis: a retrospective study // Lancet Neurol. — 2012. — 11. — P. 963-972.
31. Sriram P., Graham S.L., Wang C., et al. Transsynaptic retinal degeneration in optic neuropathies: optical coherence tomography study // Invest. Ophthalmol. Vis Sci. — 2012. — 53. — P. 1271-1275.
32. Kaushik M., Wang C.Y., Barnett M.H., et al. Inner nuclear layer thickening is inversley proportional to retinal ganglion cell loss in optic neuritis // PLoS One. — 2013. — 8. — P. e78341.
33. Garcia-Martin E., Rodriguez-Mena D., Herrero R., et al. Neuro-ophthalmologic evaluation, quality of life, and functional disability in patients with MS.
34. Gabilondo I., Martinez-Lapiscina E.H., Martinez-Heras E., et al. Trans-synaptic axonal degeneration in the visual pathway in multiple sclerosis // Ann. Neurol. — 2014. — Vol. 75. — P. 98-107.
35. Иойлева Е.Э., Кривошеева М.С., Макаренко И.Р. Исследование асимметрии параметров диска зрительного нерва при рассеянном склерозе по данным ОКТ// Вестник Тамбовского университета. Серия: Естественные и технические науки. — 2016. — Т. 21, №4. — С. 1559-1563.
36. Ratchford J.N., Saidha S., Sotirchos E.S., et al. Active MS is associated with accelerated retinal ganglion cell/inner plexiform layer thinning // Neurology. — 2013. — Vol. 80. — P. 47-54.
