CC BY
46
Удк 615.216.5.03:616.62-008.223-053.2].032
бнутридетрузорные инъекции ботулинического токсина типа а у детей
М. Н. Лазишвили *', С. Н. Николаев1, Л. Б. Меновщикова1, Э. А. Рудакова2
'Российский научно-исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова, г. Москва,
2Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е. А. Вагнера, г. Пермь, Россия
INTRADETRUSOR TYPE A BOTULINUM TOXIN INJECTIONS IN CHILDREN
M. N. Lazishvili1, S. N. Nikolaev1, L. B. Menovschikova1, E. A. Rudakova2
' Russian National Research Medical University named after N. I. Pirogov, Moscow, 2Perm State Academy of Medicine named after Academician E. A. Wagner, Perm, Russia
Цель. Определить эффективность внутридетрузорных инъекций ботулинического токсина типа А у детей в урологии.
Материалы и методы. Изучена эффективность внутридетрузорного введения ботулинического токсина типа А 37 больным с нейрогенной дисфункцией нижних мочевых путей, сопровождающейся внутри-пузырной гипертензией. По характеру основных нарушений резервуарной и эвакуаторной функций нижних мочевых путей больные были разделены на 3 группы: I группа — 11 детей с идиопатическим гиперактивным мочевым пузырем; II группа — 19 больных с миелодисплазией и арефлекторным мочевым пузырем с высоким внутрипузырным давлением; III группа — 7 детей с экстрофией мочевого пузыря. Результаты. Положительный результат лечения, который интерпретировался на основании изменений клинической картины течения заболевания, был достигнут у всех пациентов. Применение ботулиниче-ского токсина типа А в урологии высокоэффективно, что значительно расширяет возможности лечения дисфункций нижних мочевых путей у детей.
Ключевые слова. Нейрогенная дисфункция мочевого пузыря, ГАМП, экстрофия, ботулинический токсин типа А, внутридетрузорные инъекции, дети.
Aim. To determine the efficiency of intradetrusor type A botulinum toxin injections in children in urology. Materials and methods. Efficiency of intradetrusor type A botulinum toxin injections was studied in 37 patients with neurogenic dysfunction of inferior urinary tracts accompanied by intravesical hypertension. By the type of major disorders of reservoir and evacuation function of inferior urinary tracts, patients were divided into 3 groups: group I — 11 children with idiopathic hyperactive urinary bladder; group II — 19 patients with myelodysplasia and areflex urinary bladder with high intravesical pressure; group III — 7 children with urinary bladder extrophy.
Results. Positive result of treatment interpreted on the basis of changes in clinical picture of disease course was reached in all patients. Application of type A botulinum toxin in urology is high-efficient that significantly widens the possibilities of treatment of inferior urinary tract dysfunction in children. Key words. Neurogenic urinary bladder dysfunction, extrophy, type A botulinum toxin, intradetrusor injections.
© коллектив авторов, 2012 e-mail: pedurology@bk.ru тел. 8 (499) 254 90 28
[лазишвили М. Н. (* контактное лицо) — аспирант кафедры детской хирургии; Николаев С. Н. — доктор медицинских наук, профессор кафедры детской хирургии; Меновщикова л. Б. — доктор медицинских наук, профессор кафедры детской хирургии; Рудакова Э. А. — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой хирургических болезней детского возраста].
Введение
Проблема расстройств мочеиспускания занимает в педиатрии одно из центральных мест. Это обусловлено не только снижением качества жизни больных за счет имеющихся недержания мочи, поллакиурии, императивности или, наоборот, невозможности самостоятельно опорожнить мочевой пузырь, но и сопряжено с такими осложнениями, как инфекция мочевых путей, различные варианты нарушения уродинамики верхних мочевых путей и хроническая болезнь почек.
Расстройства функции нижних мочевых путей у больных характеризуются нарушением резервуарных и адаптационных свойств детрузора, нарушением замыкатель-ной функции сфинктера и разнообразными сочетаниями указанных нарушений, варианты которых представлены в таблице Н. Madersbacher (рис.) [10]. С позиции оценки состояния верхних мочевых путей наиболее неблагоприятными вариантами являются те, что сопровождаются постоянной или интер-митирующей внутрипузырной гипертензией. Именно в этой группе наиболее часто встречаются пузырно-зависимые формы пузырно-мочеточникового рефлюкса и мегауретера, осложняющиеся хронической болезнью почек [2, 6]. Основными методами лечения этой группы больных являются методики сниже-
О О №1М1МИПЙа1 О О
ипАСтаЯЧТ Ноплжиуп Оугнаг« С'»-н
Рис.Классификация нейрогеннъа дисфункций нижних мочевых путей (Madersbacher Н, 1990)
ния внутрипузырного давления, увеличения резервуарной функции мочевого пузыря, что возможно достигнуть при помощи уро-терапии, физиолечения, назначаются фарма-копрепараты, обладающие холинолитиче-ским действием, улучшающие гемодинамику в стенке детрузора, мембраностабилизато-ры [4, 7, 13].
Фармакотерапия является ведущим методом лечения у данной группы пациентов. Однако она не всегда в полной мере отвечает критериям эффективности и переносимости лекарственных препаратов, а у детей имеет еще и возрастные ограничения. Это обусловливает поиск как новых формул лекарственных средств с селективным действием, так и новых способов их введения.
В последние годы для лечения нейроген-ных дисфункций мочевого пузыря, сопровождающихся внутрипузырной гипертензи-ей и малым объемом мочевого пузыря, используются инъекции в детрузор ботулини-ческого токсина типа А, механизм действия которого заключается в пресинаптической блокаде М-холинорецепторов, что приводит к хемоденервации гладкомышечных волокон детрузора [8]. В отличие от применяемых ранее с целью денервации перидуральных новокаиновых и маркаиновых блокад, при использовании ботулинического токсина типа А длительность денервации значительно выше и достигает 6—8 месяцев [8]. Хороший миорелаксирующий эффект препарата подтверждается результатами его применения в неврологии и косметологии, а крайне низкая частота генерализованных и локальных осложнений на фоне обратимости полученных результатов позволили начать применение ботулинического токсина типа А в детской урологии [5, 9, 11]. В России единственным лекарственным препаратом, содержащим ботулинический токсин типа А и разрешенным к применению в урологии, является Лантокс производства Ланчжоу-
ского института биологической продукции, китай (ФС № 2008/289 от 30 декабря 2008 года).
лантокс представляет собой стерильную лиофилизированную форму очищенного бо-тулинического токсина типа А (БТА), полученного из культуральной среды бактерий СШпШитЬоМтит. В качестве стабилизатора молекулы БТА в этом препарате использован желатин, что позволяет достигнуть большой прочности трехмерной структуры молекулы. Повышение стабильности молекулы БТА позволяет ограничить нежелательную диффузию препарата и, соответственно, уменьшить используемые дозы и обеспечить локальность действия. 1 Ед лантокса эквивалентна 1 Ед Ботокса.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
за период с февраля 2010 года по февраль 2012 года БТА использовался в лечении 37 больных (21 мальчик и 16 девочек) с ней-рогенной дисфункцией нижних мочевых путей, сопровождающейся внутрипузырной гипертензией. Возраст детей от 2 дней до 16 лет (средний возраст 6 лет 11 мес.). больные предъявляли жалобы на учащенное мочеиспускание и недержание мочи.
По характеру основных нарушений ре-зервуарной и эвакуаторной функций нижних мочевых путей больные были разделены на 3 группы:
I группа — 11 детей с идиопатическим гиперактивным мочевым пузырем;
II группа — 19 больных с миелодисплази-ей и арефлекторным мочевым пузырем с высоким внутрипузырным давлением;
III группа — 7 детей с экстрофией мочевого пузуря.
Программа доклинического исследования проводилась в соответствии с рекомендациями Международного общества по удер-
жанию мочи у детей (ICCS) и включала в себя, наряду с общеклиническим исследованием, микроскопическое и культуральное исследование мочи, ультразвуковое исследование верхних (выявление признаков обструктив-ной уропатии) и нижних мочевых путей, включая определение остаточной мочи. При подозрении на наличие скрытых форм миелодисплазии выполнялись рентгеновский снимок пояснично-крестцового отдела позвоночника/МРТ или (у детей первых лет жизни) нейровизуализация соответствующего отдела спинного мозга и спинномозгового канала. При наличии признаков обструк-тивной уропатии выполнялось рентген-урологическое исследование.
Оценка уродинамики нижних мочевых путей начиналась с заполнения в течение 72 часов дневника мочеиспусканий, в котором регистрировались время и объем выделенной и потерянной мочи, определялись частота эпизодов недержания мочи и продолжительность «сухих» промежутков, наличие ургентности, а также регистрировались акты дефекации с указанием на наличие запоров и/или каломазания. Аппаратное уро-динамическое исследование включало как неинвазивные (трехкратная урофлоуметрия с определением остаточной мочи, выявление парадоксальных движений тазового дна с помощью УЗИ и урофлоуметрия в сочетании с электромиографией мышц промежности), так и инвазивные методы — определение максимальной цистометрической емкости, регистрация непроизвольных сокращений детрузора, их амплитуда; цистометрия также выполнялась с фармакопробой М-холиноли-тиком (0,1%-ный раствор атропина). Для оценки замыкательного аппарата проводилась профилометрия уретры с кашлевой пробой. Уровень спинального поражения уточнялся с помощью ЭМГ тазового дна с исследованием сакральных вызванных потенциалов. Всем пациентам проводилось анке-
тирование с целью оценки качества жизни до и через 1, 3, 6 и 12 месяцев после лечения. Балльная оценка степени тяжести нарушений мочеиспускания проводилась по квалимет-рическим таблицам (табл. 1) [4].
Следует отметить, что на первом году жизни все пациенты из II группы перенесли первичную герниопластику по поводу мие-ломенингоцеле с локализацией последнего в пояснично-крестцовом отделе. Детям из III группы на первом году жизни была выполнена пластика мочевого пузыря местными тканями.
Лечение включало поведенческую терапию, БОС-терапию и физиолечение. холино-литическую терапию получали 28 больных, у 9 больных из-за непереносимости холино-литиков фармакотерапия не проводилась.
длительность лечения составила от 6— 12 месяцев до 15 лет, однако в этой группе детей даже комплексное лечение давало лишь временный, нестойкий эффект. У пациентов сохранялось недержание мочи (несмотря на периодическую катетеризацию) либо катетеризацию приходилось осуществлять через 45—60 минут, что значительно ухудшало качество жизни пациентов. Кроме того, у всех больных с арефлекторно-неадаптированным мочевым пузырем имелись признаки нарушения уродинамики верхних мочевых путей и инфекционных осложнений. Поэтому с целью устранения внутрипузырной гипер-тензии и восстановления резервуарной функции мочевого пузыря пациентам был предложен альтернативный метод лечения — внутридетрузорное введение БТА. Процедура проводилась с разрешения этического комитета Российского государственного медицинского университета и после заполнения родителями информированного согласия.
Доза БТА выбиралась из расчета 5—10 ЕД на килограмм веса, но не более 150 ЕД на одну процедуру. Манипуляция проводилась под наркозом. Лечебную дозу разводили
в 5—15 мл физиологического раствора (10 ЕД в 1 мл) и вводили в 20—25 точек по задне-боковой стенке мочевого пузыря, за исключением зоны треугольника Льето. У детей от 3 до 5 лет — по 2,5 ЕД на каждый вкол, у детей старше 5 лет — по 5 ЕД на вкол (суммарная доза — не более 150 ЕД). Для инъекции использовались иглы № 23 G, глубина инъекции не превышала 3 мм. С целью профилактики инфекционных осложнений накануне и после манипуляции больной получал фосфомицинтрометамол в возрастной дозировке. Надо отметить, что ни в одном случае при эндоскопическом внутридетрузорном введении препарата «Лантокс» не было выявлено каких-либо технических сложностей или осложнений. В раннем послеоперационном периоде у одного ребенка отмечалась умеренная макрогематурия, купированная инфузион-ной и гемостатической терапией уже к 3-м суткам после манипуляции. В среднем послеоперационное пребывание пациента в стационаре составило 7 дней.
Следует отметить, что у 2 детей в III группе введение БТА в площадку мочевого пузыря проводилось за 14 дней до операции (пластика мочевого пузыря местными тканями), а у одного ребенка — интраопера-ционно.
контрольное обследование проводилось на 1, 2, 4, 12, 24-й неделе и через 1 и 1,5 года после процедуры. Эффективность лечения оценивалась по результатам клинической картины, по анализу результатов дневника мочеиспусканий с указанием на эпизоды недержания мочи, наличие ургентности, длительность «сухих» промежутков и периодичность катетеризации. Также оценивалось наличие мочевого синдрома и с помощью УЗИ — состояние верхних мочевых путей. Функциональное исследование уродинамики включало урофлоуметрию с определением остаточной мочи и ретроградную цистомет-рию.
Таблица 1
Таблица оценки синдрома императивного мочеиспускания (ГАМП)
Ф. И. О._Пол_Дата рождения_
Дата заполнения_
Симптомы Состояние Баллы
1. Императивный позыв на мочеиспускание Нет 0
Не каждый день 1
Каждый день 1—2 раза 2
Каждый день несколько раз 3
2. Императивное недержание мочи Нет 0
Не каждый день 1
Каждый день 1—2 раза 2
Каждый день несколько раз 3
3. Непроизвольное мочеиспускание во время сна Нет 0
Не каждый месяц 1
Несколько раз в месяц 5
Несколько раз в неделю 10
Каждую ночь 1 раз 15
Каждую ночь несколько раз 20
4. Ритм спонтанных мочеиспусканий А) Число мочеиспусканий в сутки
5—8 0
9—10 1
11—12 2
13—14 3
15—16 4
17—18 5
19—20 6
20 и более раз 7
Б) Средний эффективный объем мочевого пузыря, мл
Средний объем мочевого пузыря, мл Возраст
4—7 лет 8—11 лет 12—14 лет
До 50 4 5 6
51—75 3 4 5
76—100 2 3 4
101—125 1 2 3
126—150 0 1 2
151—175 — 0 1
176—200 — — 0
5. Диурез с 18 до 6 часов (по отношению к суточному), % До 40 0
От 41 до 50 1
От 51 до 60 2
От 61 и больше 3
6. Лейкоцитурия Нет 0
В анализе мочи по Нечипоренко 1
В общем анализе мочи 2
Суммарный балл
результаты и их обсуждение
Положительный результат лечения, который интерпретировался на основании изменений клинической картины течения заболевания, был достигнут у всех пациентов. У детей I группы отмечено во всех случаях исчезновение ургентности и ургентного недержания мочи, увеличение объема мочевого пузыря, уменьшение внутрипузырного давления. У больных II группы эффективный объем мочевого пузыря увеличился в среднем на 220%. Максимальное детрузор-ное давление снизилось, частота периодической катетеризации уменьшилась до 4— 6 раз в день, а «сухие» промежутки увеличились до 2,5—3 часов, что несомненно является показателем значительного улучшения качества жизни пациентов (табл. 2).
Таблица 2
Результаты лечения. Стабилизация основных уродинамических параметров
Показатель До лечения После лечения
Объем мочевого пузыря, мл 30-100 80-280
Max детрузорное давление, см H2O 43±32 20±12
Частота периодической катетеризации 10 4-6
У пациентов III группы эффективный объем мочевого пузыря увеличился в среднем на 250—280%, максимальное внутри-детрузорное давление снизилось. У одного пациента, которому ботулинический токсин типа А (Лантокс) вводился интраоперацион-но, не достигнут положительный эффект после оперативной коррекции порока вследствие расхождения послеопрерацион-ных швов.
Однако у 4 пациентов из I группы, 5 из II группы и 1 пациента из III группы через
6—9 мес. значительно снизилась эффективность терапии БТА, что потребовало повторного введения лантокса.
В настоящее время метод инъекционного внутридетрузорного введения БТА рассматривается как наиболее перспективный в лечении терапевтически резистентных случаев нейрогенной гиперактивности детрузора у детей.
Выводы
Наш первоначальный опыт применения инъекционного метода внутридетрузорного введения БТА (Лантокс) у детей подтверждает высокую эффективность и техническую доступность проведения инъекций в детрузор при отсутствии побочных эффектов после введения БТА.
Растущий клинический опыт свидетельствует, что временная хемоденервация с полным или частичным подавлением нейро-нальной активности, приводящая к расслаблению мышечных структур нижних мочевых путей, может быть достигнута с минимальным риском для здоровья больных.
Лантокс значительно расширяет возможности лечения дисфункций нижних мочевых путей у детей, являясь у некоторых альтернативой операций аугментации мочевого пузыря и операций постоянного дренирования.
Библиографический список
1. Вишневский Е. Л. Достижения и перспективы развития детской нейроурологии. Российский вестник перинатологии и педиатрии 1998; 1: 44—48.
2. Гусева Н. Б. Коррекция нарушений функции мочевого пузыря в консервативном и оперативном лечении детей с недержанием мочи при миелодисплазии: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Москва 2007.
3. Гусева Н. Б, Гельдт В. Г. Особенности клинического проявления недержания мочи у детей с миелодисплазией: Материалы Пленума правления Российского общества урологов. Ярославль 2001; 208—209.
4. Казанская И. В, Вишневский Е. Л, Игнатьев О. Р., Гусева Н. Б. Роль М-холи-нолитиков в реабилитации детей с расстройствами мочеиспускания при ГАМП. Вопросы современной педиатрии 2006; 5 (2): 64—66.
5. Меновщикова Л. Б, Коварский С. Л, Лази-швили М. Н. Первый опыт применения бо-тулинического токсина в детской урологии. Вестник экспериментальной и клинической хирургии (приложение) 2011; 68: 69.
6. Николаев С. Н. Реконструктивные хирургические вмешательства в комплексном лечении недержания мочи у детей с мие-лодисплазией: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Москва 1996.
7. Новикова Е. В. Применение интерфе-рентных токов в комплексной терапии хронического пиелонефрита у детей:
автореф. дис. ... канд. мед. наук. Москва 2002.
8. Орлова О. Р., Яхно Н. Н. Применение Бо-токса (токсина ботулизма типа А) в клинической практике. Москва 2001; 205.
9. CorcosJ., Al-Taweed W., Robichaud C. Botulinum toxin as an alternative treatment to bladder augmentation in children with neurogenic bladder due to myelomeningocele. J. Urol. 2004; 171:181.
10. Madersbacher H. The various types of neurogenic bladder dysfunction: an update of current therapeutic concepts. Paraplegia 1990; 28: 217-229.
11. Schulte-Baukloh H, Knispel H. H, Michael T. Botulinum-A toxin in the treatment of neurogenic bladder in children. Pediatrics 2002; 110: 420-421.
12. Tarcan T, Bauer S, Olmedo E. et al. Long-term follow-up of newborn with myelodys-plasia and normal urodynamic findings: Is it necessary? J. Urol. 2001; 165: 564-567.
13. Van Gool J. D, Dik P., de Jong T P. Bladder-sphincter dysfunction in myelomeningocele. Eur. J. Pediatr. 2001; 160: 414-420.
Материал поступил в редакцию 06.09.2012
