CC BY
35УДК 616-002.828
ВНЕКЛЕТОЧНЫЕ ИММУННЫЕ ЛОВУШКИ ПРИ МИКОЗАХ (ОБЗОР)
Липницкий А.В. (г.н.с.)*, Маркин А.М. (и.о. зав. лаб.), Шаров Т.Н. (н.с.), Топорков А.В. (директор института), Викторов Д.В. (зам. директора)
Волгоградский научно-исследовательский противочумный институт Роспотребнадзора, Волгоград, Россия
© Коллектив авторов, 2017
В обзоре литературы приведены данные о нейтрофильных внеклеточных ловушках (NETs), осуществляющих захват и уничтожение некоторых патогенных грибов. Обсуждена роль кооперации NETs с классическим фагоцитозом в иммунном ответе человека. Представлен современный взгляд на механизмы образования и фунгицид-ный эффект внеклеточных ловушек нейтрофилов (нетоз) и других иммунных клеток при кандидозе, аспергиллезе, криптококкозе и па-ракокцидиоидомикозе.
Ключевые слова: внеклеточные ловушки, нетоз, патогенные грибы, Candida albicans, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Paracoccidioides brasiliensis
EXTRACELLULAR IMMUNE TRAPS IN THE MYCOSIS (REVIEW)
Lipnitsky A.V. (chief scientific collaborator), Markin A.M. (head of laboratory), Sharov T.N. (scientific collaborator), Toporkov A.V. (head of the institute), Victorov D.V. (deputy director)
Volgograd Research Institute for Plaque Control, Volgograd, Russia
© Collective of authors, 2017
In the literature review data of neutrophil extracellular traps (NETs) carrying out capture and killing of some pathogenic fungi has been presented. The role of NETs cooperation with classic phagocytosis in human immune response is discussed. A contemporary view on mechanisms of formation and fungicidal effect of extracellular traps of neutrophils (netosis) and other immune cells in candidosis, aspergillosis, cryptococcosis and paracoccidioidomycosis is given.
Key words: Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Cryptococcus neoformans, netosis, neutrophil extracellular traps, Paracoccidioides brasiliensis, pathogenic fungi
Контактное лицо: Липницкий Анатолий Васильевич, e-mail: microgrib.lab@yandex.ru
В 2004 году в журнале «Science» была опубликована работа Бринкманн с соавт. [Brinkmann V., et al. Science. 2004. V.303], существенно изменившая наши представления об иммунном ответе человека. Авторы впервые представили ранее неизвестный механизм действия нейтрофильных гранулоцитов, связанный с высвобождением из них волокнистых структур, названных нейтрофильными внеклеточными ловушками - neutrophil extracellular traps (NETs). Эти структуры состоят из деконденсированной ДНК, а также ги-стонов и антимикробных белков, таких как эластаза, миелопероксидаза и катепсин G. Механизм «запуска» NETs, обозначенный как «нетоз» (netosis) [1], является внеклеточным способом киллинга микроорганизмов. Он может инициироваться грамположительными и грамотрицательными бактериями, вирусами, простейшими и грибами. Предполагают, что этот процесс характерен для всех позвоночных - от рыб до человека [2] и играет важную роль в ограничении инфекционного процесса.
В ряде зарубежных и отечественных обзоров литературы достаточно широко освещены вопросы формирования и характеристики NETs при инфекционных заболеваниях бактериальной природы [3-8]. Однако систематизированные сведения о значении NETs при микозах отсутствуют.
В настоящей работе представлен анализ зарубежных публикаций, посвященных этой проблеме.
Долгое время полагали, что единственной антимикробной программой нейтрофилов являются фагоцитоз и дегрануляция [9, 10]. Открытие NETs показало, что нейтрофилы могут осуществлять антимикробное действие избирательно в отношении патогенов с различными свойствами. Так, по данным N. Branzk [11], в отличие от классического фагоцитоза, при котором в течение 30-40 минут нейтрофилы захватывают максимальное количество дрожжевых клеток Candida albicans, нетоз - более медленный процесс, который начинается приблизительно через 4 часа после контакта NETs с клетками гриба. Фагоцитоз стимулирует быстрое слияние азурофильных гранул нейтрофилов с фагосомой и высвобождение NETs. По мнению авторов, при контакте нейтрофилов с клетками, которые слишком велики для захвата фагоцитами, отсутствие фагосом позволяет NETs медленно высвободиться из цитозоля альтернативным путем, исключающим слияние мембраны. Этот механизм помогает фагоцитам различать крупные и мелкие патогены. Поскольку клетки C. albicans и гифы A. fumigatus не способны подвергаться фагоцитозу в связи с их крупными размерами, полагают, что образование NETs является эффективной стратегией, позволяющей предотвратить диссеминацию этих грибов в организме.
При изучении кандидозной инфекции выявили, что продукция NETs активируется после распознавания в-глюкана, входящего в состав клеточной стенки гриба, при взаимодействии с рецептором комплемента (CR3), расположенного на поверхности фагоцитирующих клеток [12]. Не исключено участие в этом процессе рецептора дектин-1 или других паттерн-распознаю-щих рецепторов (PRR3).
Нейтрофилы, завершившие фагоцитоз или осуществившие нетоз, погибают. Хроматин остается конденсированным при контакте с небольшими дрожжевыми
клетками, но деконденсируется при взаимодействии с более крупными гифами C. albicans и других грибов. Возможно, содержимое некоторых азурофильных ней-трофилов «просачивается» во внеклеточное пространство в период фагоцитоза. Однако большинство NETs остаются внутри нейтрофилов и не секретируются, т.е. азурофильные гранулы не сливаются с плазматической мембраной во время этого длительного процесса. Таким образом, небольшие микробы, которые образуют зрелую фаголизосому, не являются достаточными стимулами для нетоза. Как указывают исследователи [11], «фагоцитоз действует как контрольно-пропускной пункт (checkpoint), который определяет, действительно ли нейтрофилы будут развертывать NETs», и размер микроба - критический фактор, регулирующий нетоз в ответ на инфицирование грибами и бактериями.
NETs могут обеспечить иммунную защиту человека в ответ на внедрение патогенов, способных «уклониться» от фагоцитоза путем образования крупных агрегатов [13-15] или волокнистых форм, препятствующих фагоцитозу [16]. Некоторые авторы полагают, что существуют и другие механизмы, запускающие нетоз. Так, после фагоцитоза Mycobacterium tuberculosis не происходит слияния внутриклеточных органелл с фа-госомой или имеет место даже разрушение фагосомы [17, 18], что приводит к индукции нетоза.
Известно, что C. albicans входит в состав микро-биоты человека. Гриб колонизирует желудочно-кишечный и урогенитальный тракты, ротовую полость, кожу. Однако при иммуносупрессии он может диссе-минировать в различные ниши организма, вызывая кандидоз - опасное для жизни инвазивное заболевание. Получены данные о роли при кандидозе внеклеточных иммунных ловушек, стимулированных не только нейтрофилами, но и другими клеточными элементами. Так, отмечают, что тучные клетки (must cells) первыми в организме входят в контакт с C. albicans. Они мигрируют из крови в кожу, где происходит их окончательная дифференциация путем быстрой де-грануляции и образования цитоплазматических везикул. Имеются сведения об участии тучных клеток в киллинге бактерий [19-22]. Однако их роль в защите от кандидоза и других микозов почти не изучена [23]. Тучные клетки экспрессируют молекулы, в частности воспалительные цитокины, хемокины и включаются в иммунную защиту организма. Толл-подобные рецепторы (TLRs) участвуют в распознавании патогенных грибов и в очищении от них организма человека [24]. Активация рецепторов лектина С-типа, а частности дектина 1, компонентами грибов также стимулирует защитное действие тучных клеток. Специфические лиганды таких рецепторов способны стимулировать тучные клетки путем высвобождения активных форм кислорода (reactive oxigen species - ROS) [25] и таких медиаторов, как гистамин, простагландин, лейкотри-ен и триптоза. Тучные клетки в состоянии уменьшить на 30% жизнеспособность C. albicans в течение 3 часов после инфицирования. При этом они высвобождали провоспалительные цитокины, такие как IL-8, а позднее - IL-16 [26].
Образование тучными клетками внеклеточных иммунных ловушек наблюдают при аутоиммунных, кожных и бактериальных инфекциях [27]. Однако су-
ществует мнение, что образуемые тучными клетками внеклеточные ловушки, хотя и захватывают клетки C. albicans, но не убивают их [28]. В отличие от бактерий, жизнеспособность клеток C. albicans была лишь временно ограничена под действием ДНК-сети тучных клеток. Предполагают, что клетки C. albicans могли находиться внутри тучных клеток, которые затем разрушались грибом.
Основным этиологическим агентом оппортунистического микоза - криптококкоза является Cryptococcus neoformans var. neoformans. Другая разновидность гриба - Cryptococcus neoformans var. gattii вызывает заболевание реже, прежде всего, в странах с жарким климатом [29]. Единственная известная нам работа, характеризующая NETs при криптококкозе, выполнена с C. gattii [30]. Была исследована мышиная модель, имитирующая легочный криптококкоз человека, путем интраназальной инокуляции гриба. Авторы показали, что образование NETs не коррелировало с киллингом возбудителя. Большее число внеклеточных ловушек наблюдали в препаратах с клетками гриба, менее чувствительными к киллингу нейтрофилами, в результате ингибирования или уклонения от их действия [31]. Была также подтверждена роль капсулы гриба в подавлении киллинга, инициированного NETs, что ранее было показано в отношении клеток Streptococcus pneumoniae, которые уклонялись от микробицидного действия NETs в легких и в последующем вызывали системную инфекцию [32].
Отмечено, что нейтрофилы играют основную роль в защите организма от микозов, вызванных Aspergillus spp. A. fumigatus - оппортунистический патоген, широко распространенный в мире. Инфицирование грибом обычно происходит при ингаляции спор (конидий). Инвазивный аспергиллез (ИА) встречается преимущественно у иммунокомпрометированных субъектов с нейтропенией или функциональными дефектами фагоцитов, обуславливающими, в частности, развитие хронической гранулематозной болезни. Относительно слабый фунгицидный эффект терапевтических средств приводит к высокой летальности пациентов с ИА [33].
Существенным для эффективной защиты против микоза является врожденный иммунный ответ. Толл-подобные рецепторы и лектиновые рецепторы С-типа (CLRs) на фагоцитах выявляют поверхностные лиган-ды A.fumigatus [34-36]. Однако механизмы, с помощью которых нейтрофилы человека узнают и уничтожают клетки A. fumigatus, оставались мало изученными. Лишь недавно были подробно представлены детали функционирования нейтрофилов, включая образование NETs и киллинг конидий и гиф A. fumigatus ([37]. Rohm et al. [38] на модели легочного аспергиллеза установили, что для стимуляции NETs необходимо действие фагоцитарной NADPH-оксидазы (Rhox), осуществляющей запуск продукции метаболитов ROS. Тем не менее, по данным Gasendau et al. [39], индуцированные A. fumigatus NETs не принимают участие в киллинге гриба.
Впервые была показана роль плазмоцитоидных дендритных клеток (pDCs) в связывании и подавлении роста гиф A. fumigatus [40]. Взаимодействие pDCs и A. fumigatus индуцировало образование внеклеточных ловушек, содержащих ДНК и гистон H3. Эти структуры соответствовали таковым у NETs. При этом рецеп-
тор pDCs дектин 2, но не дектин 1, участвовал в распознавании гиф гриба, высвобождении TNF-a, IFN-a и антимикотической активности.
Значительный интерес представляет изучение иммунных внеклеточных ловушек как механизмов защиты при инфицировании людей возбудителями особо опасных (эндемических) микозов (кокцидиоидомико-за, гистоплазмоза, бластомикоза, паракокцидиоидоми-коза). В отличие от оппортунистических грибов, они являются первичными патогенами, вызывающими заболевание иммунокомпетентных субъектов. Эти грибы обладают диморфной структурой в виде сапробной (мицелиальной) фазы во внешней среде и дрожжепо-добной (тканевой, паразитической) фазе в организме инфицированных людей и животных. Тем не менее, лишь в 2015 г. появились работы, посвященные изучению NETs при паракокцидиоидомикозе (ПКМ) - системном микозе, эндемичном для большинства стран Латинской Америки с преобладанием в Бразилии, Колумбии, Венесуэле и Аргентине [41]. Спорадические случаи ПКМ описаны в странах Европы, США, Японии у индивидуумов, прибывших из эндемических регионов [42-44]. Заболевание возникает после вдыхания конидий, находящихся в почве, воде и на поверхности растений. В легких споры гриба трансформируются в тканевую фазу, которая распространяется в другие органы. Врожденный иммунный ответ играет существенную роль при ПКМ. На экспериментальных моделях показано, что острый воспалительный процесс возникает на ранних стадиях заболевания с включением фагоцитоза, в основном нейтрофилами и макрофагами [45-48]. При этом отмечали снижение количества грибных клеток в легких [49]. В процессе фагоцитоза выявлена высокая активность NADPH-оксидазы, эндогенной пероксидазы и кислой фосфатазы. Однако полагают, что эти механизмы недостаточны для кил-линга гриба [50]. Обнаружено, что некоторые цитоки-ны (IL-8, IL-15, IFN-y), гранулоцито-макрофаго-коло-ниеобразующий фактор (GM-CSF), TNF-a повышают фунгицидную активность фагоцитов [51, 52]. S. Mejia et al. [53] впервые показали, что нейтрофилы человека могут образовывать NETs после взаимодействия с обоими морфотипами P. brasiliensis (конидии и дрожжевые клетки). Однако конидии стимулируют этот процесс независимо от продукции ROS, тогда как в дрожжевой фазе он в определенной степени зависит от ROS, связанной с активацией NADPH-оксидазы. В качестве контрзащиты гриб может продуцировать молекулы антиоксидантов, которые противодействуют ок-сидантам, продуцируемым иммунными клетками [54, 55]. Фермент AOX (альтернативная оксидаза), недавно описанный у P brasilinsis, может участвовать в подобном механизме защиты [56]. По данным авторов, ин-гибирование нетоза с помощью AOX позволяет грибу
уклониться от иммунной защиты хозяина. Подтверждено, что под действием DPI (diphenyleneiodonium chloride) происходит ингибирование NETs. По другим данным, механизм уклонения от действия NETs может быть также связан с продукцией микробных нуклеаз, способных деградировать NETs, а также экспрессией некоторых молекул на мембране или клеточной стенке, препятствующих их действию [53]. Отметим, что образование NETs было выявлено при использовании двух штаммов P. brasiliensis с различной вирулентностью, однако их характеристики отличались. Авторы заключают, что белки, присутствующие в NET-структурах, могут иметь фунгистатический эффект в отношении дрожжевых клеток P. brasiliensis, возможно, путем ограничения выработки железа или кальция (лактоферрин и калпротектин соответственно) [54]. Тем не менее, недостаточно известно о реальном участии NETs в патогенезе ПКМ и защите от микоза, как и в механизмах уклонения гриба от иммунной защиты [58].
Таким образом, анализ современных публикаций свидетельствует о том, что нейтрофилы, а также некоторые другие типы иммунных клеток могут образовывать внеклеточные ловушки при инфицировании человека различными патогенными микроорганизмами, в том числе грибами. Наряду с действием факторов классического фагоцитоза, они участвуют в защите от распространения заболевания. Механизмы их про-тективности связаны с ДНК, антимикробными пептидами, ядерными и цитоплазматическими белками. Однако образование подобных структур in vitro и in vivo пока изучено лишь у нескольких грибных патогенов - C. albicans, A. fumigatus, A. nidulans, C. gattii и P brasiliensis. Они включаются в киллинг грибов, хотя последние обладают механизмом уклонения от их действия, т.е. после захвата в ловушки не погибают. Полагают, что за этот период происходит мобилизация других иммунных клеток, которые устремляются к месту инфицирования и подавляют рост грибов. Следовательно, две основные эффекторные функции внеклеточных ловушек - временный захват патогена, препятствующий его диссеминации в организме хозяина, и прямое антимикробное действие. В недавних работах показано, что в процесс образования внеклеточных ловушек при микозах включаются незначительное количество иммунных клеток - 1-5% [11, 40].
Несомненно, что процесс образования иммунными клетками человека внеклеточных иммунных ловушек как стратегия, дополняющая функции классического фагоцитоза, в настоящее время не подвергается сомнению. Тем не менее, многие вопросы относительно механизмов и эффективности их действия при микозах подлежат дальнейшему изучению.
ЛИТЕРАТУРА
1. SteinbergB.E., Grinstein S. Unconventional roles of the NADPH oxidase: signaling, ion homeostasis, and cell death. Sci. 2007; 379: 11.
2. Yipp B.G., Kubes P. NETosis: how vital is it? Blood. 2013; 122: 2784-2794.
3. Fuchs T.A., Abed U., Goosmann, C., et al. Novel cell death program leads to neutrophil extracellular traps. J. Cell Biol. 2007; 176: 231-241.
4. Pilsczek F.H., Salina D., Poon K.K., et al. A novel mechanism of rapid nuclear neutrophil extracellular trap formation in response to Staphylococcus aureus. J. Immunol. 2010; 185:7413-7425.
5. Papayannopoulos V., Metzler K.D., Hakkim A., Zychlinsky A. Neutrophil elastase and myeloperoxidase regulate the formation of neutrophil extracellular traps. J Cell Biol. 2010; 191: 677-691.
6. Воробьева Н.В., Пинегин Б.В. Нейтрофильные внеклеточные ловушки: механизмы образования, роль в норме и при патологии. Биохимия. 2014; №79: 1581-1591. [Vorobeva N.V., Pinegin B.V. Neytrofilnyie vnekletochnyie lovushki: mehanizmyi obrazovaniya, rol v norme i pri patologii. Biohimiya. 2014; №79: 1581-1591. (In Russ)]
7. Долгушин И.И., Маякова В.Б. Участие внеклеточных нейтрофильных ловушек в защитных и патологических реакциях организма. Российский иммунологический журнал. 2015; №9: 164-170. [Dolgushin I.I., Mayakova V.B. Uchastie vnekletochnyih neytrofilnyih lovushek v zaschitnyih i patologicheskih reaktsiyah organizma. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal. 2015; №9: 164-170. (In Russ)]
8. Кравцов А.Л. Роль нейтрофильных внеклеточных ловушек при особо опасных бактериальных инфекциях. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2016; №4: 95-104. [Kravtsov A.L. Rol neytrofilnyih vnekletochnyih lovushek pri osobo opasnyih bakterialnyih infektsiyah. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii. 2016; №4: 95104. (In Russ)]
9. Borregaard N. Neutrophils, from marrow to microbes. Immunity. 2010; 33: 657-670.
10. Amulic B., Cazalet C., Hayes G.L., et al. Neutrophil function: from mechanisms to disease. Annu. Rev. Immunol. 2012; 30: 459489.
11. Branzk N., Lubojemska A., Hardison S.E., et al. Neutrophils sense microbial size and selectively release neutrophil extracellular traps in response to large pathogens. Nature immunology. 2014; 15 (11): 1017-1025.
12. Byrd A.S., O'Brien X.M., Johnson C.M., et al. An extracellular matrix-based mechanism of rapid neutrophil extracellular trap formation in response to Candida albicans. J Immunol. 2013; 190: 4136-4148.
13. Domenech M., Ramos-Sevillano E., Garcia E., et al. Biofilm formation avoids complement immunity and phagocytosis of Streptococcus pneumoniae. Infect. Immun. 2013; 81: 2606-2615.
14. Walker J.N., Crosby H.A., Spaulding A.R., et al. The Staphylococcus aureus ArlRS two-component system is a novel regulator of agglutination and pathogenesis. PLoS Pathog. 2013; 9 (12).
15. McAdow M., Kim H.K., DeDent A.C., et al. Preventing Staphylococcus aureus sepsis through the inhibition of its agglutination in blood. PLoS Pathog. 2017; 10.
16. Prashar A., Bhatia S., Gigliozzi D., et al. Filamentous morphology of bacteria delays the timing of phagosome morphogenesis in macrophages. The Journal of Cell Biology. 2013; 203 (6): 1081-1097.
17. Deretic V. Autophagy, an immunologic magic bullet: Mycobacterium tuberculosis phagosome maturation block and how to bypass it. Future Microbiol. 2008; 3 (5): 517-524.
18. Simeone R., Bobard A., Lippmann J., et al. Phagosomal rupture by Mycobacterium tuberculosis results in toxicity and host cell death. PLoS Pathog. 2012; 8 (2).
19. von Kockritz-Blickwede M., Goldmann O.,Thulin P. et al. Phagocytosis-independent antimicrobial activity of mast cells by means of extracellular trap formation. Blood. 2008; 111: 3070-3080.
20. Cruse G., Fernandes V.E.,de Salort J.,et al. Human lung mast cells mediate pneumococcal cell death in response to activation by pneumolysin. J. Immunol. 2010; 184: 7108-7115.
21. Rodriguez A.R., Yu J.J., Guentzel M.N., et al. Mast cell TLR2 signaling is crucial for effective killing of Francisella tularensis. J Immunol. 2012; 188: 5604-5611.
22. Scheb-Wetzel M., Rohde M., Bravo A., Goldmann O. New insights into the antimicrobial effect of mast cells against Enterococcus faecalis. Infect Immun. 2014; 82: 4496-4507.
23. Urb M., Sheppard D.C. The role of mast cells in the defense against pathogens. PLoS Pathog. 2012; 8.
24. Inoue M., Shinohara M.L. Clustering of pattern recognition receptors for fungal detection. PLoS Pathog. 2014; 10.
25. Yang Z., Marshall J.S. Zymosan treatment of mouse mast cells enhances dectin-1 expression and induces dectin-1-dependent reactive oxygen species (ROS) generation. Immunobiology. 2009; 214: 321-330.
26. Wernersson S., Pejler G. Mast cell secretory granules: armed for battle. Nat. Rev. Immunol. 2014; 14: 478-494.
27. Lin A.M., Rubin C.J., Khandpur R., et al. Mast cells and neutrophils release IL-17 through extracellular trap formation in psoriasis. Journal of immunology. 2011; 187 (1): 490-500.
28. Lopes J.P., Stylianou M., Nilsson G., Urban GF_Opportunistic pathogen Candida albicans elicits a temporal response in primary human mast cells. Scientific Reports. 2015; 5.
29. Springer D.J., Chaturvedi V. Projecting global occurrence of Cryptococcus gattii. Emerg Infect Dis. 2010; 16: 14-20.
30. Springer D.J., Ren P., Raina R., et al. Extracellular fibrils of pathogenic yeast Cryptococcus gattii are important for ecological niche, murine virulence and human neutrophil interactions. PLoS ONE. 2010; 5 (6).
31. Urban C.F., Lourido S., Zychlinsky A. How do microbes evade neutrophil killing? Cell Microbiol. 2006; 8: 1687-1696.
32. Wartha F., Beiter K., Albiger B., et al. Capsule and D-alanylated lipoteichoic acids protect Streptococcus pneumoniae against neutrophil extracellular traps. Cell Microbiol. 2007; 9: 1162-1171.
33. Hohl T.M., Feldmesser M. Aspergillus fumigatus: principles of pathogenesis and host defense. Eukaryot Cell. 2007; 6: 1953-1963.
34. Rubino I., Coste A., Le Roy D., et al. Species-specific recognition of Aspergillus fumigatus by Toll-like receptor 1 and Toll-like receptor 6. J. Infect Dis. 2012; 205: 944-954.
35. Sun H., Su X., Wu X.D., et al. Dectin-2 is predominately macrophage restricted and exhibits conspicuous expression during Aspergillus fumigatus invasion in human lung. Cell Immunol. 2013; 284: 60-67.
36. Carrion S.J, Shao H.T., Leal S.M., et al. The RodA hydrophobin on Aspergillus fumigatus spores masks dectin-1- and dectin-2-dependent responses and enhances fungal survival in vivo. J. Immunol. 2013; 191: 2581-2588.
37. Bruns S., Kniemeyer O., Hasenberg M., et al. Production of extracellular traps against Aspergillus fumigatus in vitro and in infected lung tissue is dependent on invading neutrophils and influenced by hydrophobin RodA. PLoS Pathog. 2010; 29.
38. Röhm M., Grimm M.J., D'Auria A.C., et al. NADPH oxidase promotes neutrophil extracellular trap formation in pulmonary aspergillosis. Infect Immun. 2014; 82: 1766-1777.
39. Gazendam R.P.,Hamme J.L.,Tool A.T.,et al. Human neutrophils use different mechanisms to kill Aspergillus fumigatus conidia and hyphae: evidence from phagocyte defects. Journal of Immunology. 2016; 196 (3): 1272-1283.
40. Loures F. V., Röhm M., Lee C.K., Santos E., et al. Recognition of Aspergillus fumigatus hyphae by human plasmacytoid dendritic
cells is mediated by dectin-2 and results in formation of extracellular traps. PLoS Pathog. 2015; 11 (2).
41. Colombo A.L., Tobón A., Restrepo A., et al. Epidemiology of endemic systemic fungal infections in Latin America // Med Mycol. - 2011. - Vol. 49. - P. 785-798.
42. Bousquet A., Dussart C., Drouillard I., et al. Imported mycosis: a review of paracoccidioidomycosis. Med Mal Infect. 2007; 3: 210-214.
43. Mayayo E., López-Aracil V., Fernández-Torres B., et al. Report of an imported cutaneous disseminated case of paracoccidioidomycosis. Rev. Iberoam. Micol. 2007; 24 (1): 44-46.
44. Alsharif M., Martin A.U., Shelton J.B., Pambuccian S.E. Paracoccidioides brasiliensis in a liquid-based Papanicolaou test from a pregnant woman: report of a case. Diagn Cytopathol. 2008; 36 (8): 557-560.
45. Nicola A.M., Casadevall A., Goldman D.L. Fungal killing by mammalian phagocytic cells. Curr. Opin. Microbiol. 2008; 11 (4): 313-317.
46. Bordon-Graciani A., Dias-Melicio L.A., Acorci-Valerio M.J., et al. Inhibitory effect of PGE 2 on the killing of Paracoccidioides brasiliensis by human monocytes can be reversed by cellular activation with cytokines. Med Mycol. 2012; 50 (7): 726-734.
47. Rodrigues D.R., Fernandes R.K., Balderramas H.A., et al. Interferon-gamma production by human neutrophils upon stimulation by IL-12, IL-15 and IL-18 and challenge with Paracoccidioides brasiliensis. Cytokine. 2014; 69 (1): 102-109.
48. Balderramas H.A., Penitenti M., Rodrigues D.R., et al. Human neutrophils produce IL-12, IL-10, PGE2 and LTB4 in response to Paracoccidioides brasiliensis. Involvment of TLR2, mannose receptor and dectin-1. Cytokine. 2014; 67 (1): 36-43.
49. González A., Restrepo A., Cano L.E. Pulmonary immune responses induced in BALB/c mice by Paracoccidioides brasiliensis conidia. Mycopathologia. 2008; 165: 313-330.
50. Dias M.F., Mesquita J., Filgueira A. L., De Souza W. Human neutrophils susceptibility to Paracoccidioides brasiliensis: an ultrastructural and cytochemical assay. Med Mycol. 2008; 46: 241-249.
51. Rodrigues D.R., Dias-Melicio L.A., Calvi S.A., et al. Paracoccidioides brasiliensis killing by IFN-y, TNF-a and GM-CSF activated human neutrophils: role for oxygen metabolites. Med Mycol. 2007; 45: 27-33.
52. Tavian E.G., Dias-Melicio L.A., Acorci M.J., et al. Interleukin-15 increases Paracoccidioides brasiliensis killing by human neutrophils. Cytokine. 2008; 41: 48-53.
53. Mejia S.P., Cano L.E., Lopez J.A., et al. Human neutrophils produce extracellular traps against Paracoccidioides brasiliensis. Microbiology. 2015; 161: 1008-1017.
54. Dantas A.S., Andrade R.V., de Carvalho M.J., et al. Oxidative stress response in Paracoccidioides brasiliensis: assessing catalase and cytochrome c peroxidase. Mycol. Res. 2008; 12: 747-756.
55. Maricato J.T., Batista W.L., Kioshima E.S., et al. The Paracoccidioides brasiliensis gp70 antigen is encoded by a putative member of the flavoproteins monooxygenase family. Fungal Genet Biol. 2010; 47:179-189.
56. Ruiz O.H., Gonzalez A., Almeida A.J., et al. Alternative oxidase mediates pathogen resistance in Paracoccidioides brasiliensis infection. PLoS Negl Trop Dis. 2011; 5.
57. Urban C.F., Ermert D., Schmid M., et al. Neutrophil extracellular traps contain calprotectin, a cytosolic protein complex involved in host defense against Candida albicans. PLoS Pathog. 2009; 5.
58. Della Coletta A.M., Bachiega T.F., de Quaglia J.C., et al. Neutrophil extracellular traps identification in tegumentary lesions of patients with paracoccidioidomycosis and different patterns of NETs generation in vitro. PLoS Neglected Tropical Diseases. 2015; 9 (9).
Поступила в редакцию журнала 15.04.2017
Рецензент: Н.В. Шабашова
