CC BY
31
2. Петров В. И. // Вестник ВолгГМУ. — 2011. — № 2. — С. 3—8.
3. Петров В. И. // Фармацевтический вестник. — 2005. — № 25 (388).
4. Рафальский В. В., Шевелев А. Н., Довгань Е. В., Де-ревицкий А. В. // Справочник поликлинического врача. — 2011. — № 6. — С. 14—19.
5. Рогова Н. В., Шмидт Н. В., Стаценко В. И. и др. // Вестник ВолгГМУ. — 2011. — № 4 (40). — С. 109—114.
6. Руководство IDSA/ESCMID 2011 г.
Контактная информация
Геворкян Марина Владимировна — заочный аспирант кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсами клинической фармакологии ФУВ, клинической аллергологии ФУВ, Волгоградский государственный медицинский университет, e-mail: gevorkyan_mv@mail.ru
УДК 616.12-005.4-085.224
ВЛИЯНИЕ ВЕРАПАМИЛА SR НА КОНЦЕНТРАЦИЮ АТОРВАСТАТИНА В ПЛАЗМЕ КРОВИ БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА
О. В. Магницкая, Л. А. Смирнова, А. Ф. Рябуха, К. А. Кузнецов,
Е. А. Сучков, А. А. Ефимова, Б. Е. Толкачев
Волгоградский государственный медицинский университет, кафедра клинической фармакологии и интенсивной терапии
Мониторировали концентрацию аторвастатина (20 мг/сут) в плазме крови 15 больных ишемической болезнью сердца исходно и после 7-дневной терапии верапамилом SR (176 ± 62) мг/сут. Выявили достоверное увеличение AUC аторвастатина на 115 % на фоне терапии верапамилом SR.
Ключевые слова: терапевтический лекарственный мониторинг, аторвастатин, верапамил SR, межлекарственное взаимодействие.
INFLUENCE OF VERAPAMILE SR ON PLASMA ATORVASTATIN CONCENTRATION
OF ISCHEMIC HEART DISEASE PATIENTS
O. V. Magnitskaya, L. A. Smirnova, A. F. Ryabucha, K. A. Kuznetsov,
E. A. Suchkov, A. A. Yefimova, B. E. Tolkachev
Atorvastatin (20 mg/day) plasma concentrations were studied in 15 patients with ischemic heart disease. Initial atorvastatin pharmacokinetic curves were compared with concentration/time curves after verapamil SR (176 ± 62) mg/day administration. It was revealed that verapamil SR significantly increased AUC of atorvastatin by 115 %.
Key words: atorvastatin, verapamil SR, therapeutic drug monitoring, drug interaction.
Статины (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы) — препараты базисной терапии, улучшающие долгосрочный прогноз больных ишемической болезнью сердца (ИБС) [1]. Лечение статинами подразумевает достижение целевого уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), что часто требует использования высоких доз препаратов [2]. Связанное с этим увеличение плазменной концентрации статинов — фактор риска развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР), в первую очередь со стороны мышечной системы [2]. Другой фактор риска, приводящий к увеличению плазменной концентрации статинов и развитию НЛР, — межлекарственное взаимодействие. Некоторые препараты (симвастатин, ловастатин, аторвастатин) метаболизиру-ются CYP3A4, что ограничивает их совместное назначение с рядом лекарственных средств, являющихся ингибиторами этой ферментной системы. К таким средствам относятся антиангинальные препараты верапамил и дилтиазем, назначения которых больным ИБС в
некоторых клинических ситуациях нельзя избежать [1]. В 2011 г. FDA резко ограничило максимальные дозы сим-вастатина и ловастатина при их одновременном назначении с недигидропиридиновыми антагонистами кальция вследствие увеличения числа случаев миотоксичес-ких осложнений [4]. В этой связи возможное увеличение плазменной концентрации аторвастатина в условиях реальной клинической практики на фоне терапии верапа-милом SR представляется особенно интересным.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Оценить влияние верапамила SR на концентрацию аторвастатина в плазме крови больных ИБС.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследование было выполнено на клинической базе кафедры клинической фармакологии ВолгГМУ (научный консультант—академик РАМН, з. д. н. РФ В. И. Петров). После подписания информированного согласия в ис-
Выпуск 4 (44). 2012
43
следование включали мужчин 40—80 лет с верифицированным диагнозом ИБС, которые принимали аторва-статин (Липримар, Pfizer, GOEDECKE GmbH, Германия). Критериями исключения являлись: противопоказания к назначению верапамила SR (атриовентрикулярная блокада II—III степени, АД < 110/70 мм рт. ст., прием бета-адреноблокаторов), курение в момент проведения исследования, ожирение [индекс массы тела (ИМТ) более 30 кг/м2], тяжелая патология печени или почек, декомпенсированный сахарный диабет, сердечная недостаточность функциональный класс (ФК) III—IV (NYHA), нарушение функции щитовидной железы, необходимость назначения фторхинолонов, макролидов, системных кортикостероидов, диклофенака, кетоконазола.
Пациентам, включенным в исследование, проводили забор образцов крови из кубитальной вены, не ранее, чем на 3-и сутки утреннего приема 20 мг аторва-статина. Забор крови осуществляли 5-кратно: непосредственно перед приемом аторвастатина, далее через 0,44 ч; 2,12; 5 и 12,28 ч. Далее пациентам, получавшим аторвастатин, по согласованию с лечащим врачом назначали верапамил SR (Изоптин® СР, ABBOT GmbH & Co. KG, Германия) как антиангинальное и гипотензивное средство в виде утреннего приема, дозу препарата подбирали индивидуально [средняя доза (176 ± 62) мг/сут]. Повторный забор крови по прежней схеме проводили через 7 суток терапии аторвастатином с верапамилом SR в указанных выше дозах. Другие препараты базисной терапии: аспирин, эналаприл, триметазидин.
Количественное определение аторвастатина проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) [3] на хроматографе с диодно-матричным детектором (Shimadzu, Япония), колонка Supelcosil LC-18 (5 мкм; 150 мм*4,6 мм). В качестве стандарта использовали аторвастатин кальций (LGC, Германия), в качестве внутреннего стандарта—диклофенак натриевую соль (SIGMA, США). По построенным кривым «концентрация/время» рассчитывали фармакокинетические параметры аторвастатина: AUC — площадь под кривой «концентрация/время», Cl — клиренс аторвастатина, Vd — объем распределения аторвастатина, Cmax и Tmax—максимальную концентрацию и время ее достижения.
Статистическую обработку всех результатов исследования проводили с помощью пакета программ SPSS 11.0. Полученные данные представлены в таблицах виде медианы и квартилей [Me (LQ; UQ)]. Для установления внутригрупповых различий между исходными и окончательными результатами использовали критерий Вилкоксона. Статистически значимыми считались значения р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Средний возраст пациентов, включенных в исследование (n = 15), составил (62,1 ± 10,7) лет, средний ИМТ (26,8 ± 2,9) кг/м2.
Кривые зависимости «концентрация/время» атор-вастатина исходно и после назначения верапамила SR представлены на рис.
Время, ч
Рис. Кривые «концентрация/время» аторвастатина исходно и на фоне назначения верапамила SR
На фоне терапии верапамилом SR (176 ± 62) мг/ сут. площадь под фармакокинетической кривой аторвастатина между приемами препарата (20 мг) в состоянии равновесия достоверно увеличилась на 113 %, максимальная концентрация — на 105 %.
Объем распределения и плазменный клиренс статистически значимо уменьшились на 55,5 и 52,7 %, соответственно (табл.).
Основные фармакокинетические параметры аторвастатина (20 мг) исходно и на фоне терапии верапамилом SR (176 ± 62) мг/сут.
Показатель Аторвастатин (п = 15) Аторвастатин + Верапамил SR (п = 15) Р
AUC, нг*ч/мл 201,6 (189,6; 208,5) 457,5 (417,1; 471,6) 0,0006
^ax, нг/мл 17,1 (15,6; 19,6) 37,3 (32; 39,6) 0,0006
Tmax, ч 0,44 (0,44; 2,12) 2,12 (0,44; 2,12) 0,03
Cl, л/ч 13,9 (13,4; 14,8) 6,1 (5,9; 6,7) 0,0007
Vd, л 200,1 (167,9; 237,4) 87,0 (73,7; 95,4) 0,0006
Длительное назначение любого лекарственного средства, особенно при его использовании в составе комбинированной терапии, всегда требует высокого уровня безопасности для пациента. В отношении статинов этот вопрос наиболее остро стал обсуждаться после изъятия в 2001 г. с фармацевтического рынка препарата церивастатин. Его применение повлекло развитие около 100 случаев фатального раб-домиолиза, а наибольшее количество эпизодов было связано с совместным назначением с гемфибрози-лом — ингибитором фермента CYP 2C8, субстратом которого являлся церивастатин [7].
44
Выпуск 4 (44). 2012
Установлено, что ингибиторы CYP 450 увеличивают риск развития нежелательных лекарственных реакций статинов со стороны мышечной системы (включая рабдомиолиз) в 6 раз [5]. Учитывая, что верапамил является умеренным ингибитором CYP 450 [10], его взаимодействие с рядом статинов (ловастатин, симваста-тин, аторвастатин) может быть клинически значимым.
В ранее проведенных исследованиях назначение верапамила или дилтиазема увеличивало показатель AUC симвастатина и ловастатина в 3 раза [8, 9]. С атор-вастатином подобных исследований описано не было. Однако, общие пути метаболизма не исключали возможности получения такого результата.
Предполагая повышение концентрации аторвас-татина, мы использовали дозу 20 мг/сут. В результате совместной терапии с верапамилом SR произошло достоверное (р < 0,001) увеличение площади под кривой «концентрация/время» аторвастатина на 113 % и увеличение максимальной концентрации на 105 %.
Увеличение концентрации аторвастатина при его комбинированном назначении с верапамилом SR, скорее всего, связано с несколькими механизмами. Вера-памил является ингибитором CYP 3А4, P-гликопротеина и полипептида С, транспортирующего органические анионы (OATP-C), приводя к снижению активности указанной ферментной системы и транспортных белков как в кишечнике, так и в печени [6, 10]. Поскольку все перечисленные системы участвуют в транспорте и метаболизме аторвастатина [8], то снижение их активности способствует увеличению концентрации этого препарата в плазме крови, потенциально повышая риск развития миотоксических реакций.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, совместное назначение верапа-мила SR с аторвастатином больным ИБС приводит к статистически значимому увеличению плазменной концентрации аторвастатина и может стать причиной развития нежелательных лекарственных реакций. Полученные результаты должны учитываться врачами при вы-
боре режима дозирования аторвастатина в указанной клинической ситуации.
ЛИТЕРАТУРА
1. Диагностика и лечение стабильной стенокардии: российские рекомендации (второй пересмотр) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2008. — Т 7, № 6 (прил. 4). — 40 с.
2. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза: российские рекомендации (IV пересмотр) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2009. — Т. 8, № 6 (прил. 3). — 58 с.
3. Рябуха А. Ф., Кузнецов К. А., Магницкая О. В. и др. // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. — 2011. — Вып. 1 (37). — С. 53—55.
4. Статины: новые рекомендации по применению, дозам, противопоказаниям и взаимодействиям // Безопасность лекарств и фармаконадзор. — 2011. — №3. — С. 24—26.
5. Cziraky M. J., Willey V. J., McKenney J. M., et al. // Am J Cardiol. — 2006. — Vol. 97, № 8A. — P. 61—68. — Epub. 2006. 30 Jan.
6. Drug-drug interactions: 2nd ed. / edited by A. D. Rodrigues. — New York: Informa Healthcare, 2008. — 744 р.
7. McKenney J. M., Davidson M. H., Jacobson T A., et al. // Am J Cardiol. — 2006. — Vol. 97, № 8A. — P. 89—94. — Epub. 2006. 28 Feb.
8. Neuvonen P. J., Niemi M., Backman J. T. // Clin. Pharmacol. Ther. — 2006. — Vol. 80, № 6. — P 565—581.
9. Watanabe H., Kosuge K., Nishio S., et al. // Life Sci. — 2004. — Vol. 76, № 3. — P 281—292.
10. Wang Y. H., Jones D. R., Hall S. D. // Drug Metab Dispos. — 2004. — Vol. 32, № 2. — P 259—266.
Контактная информация
Магницкая Ольга Валерьевна — д. м. н., профессор кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсами клинической фармакологии ФУВ, Волгоградский государственный медицинский университет, e-mail: magol73@yandex.ru
Выпуск 4 (44). 2012
45
