CC BY
19
УДК 616.12-005.4-085.224
влияние верапамила sr на концентрацию аторвастатина в плазме крови вольных ибс
О.В. Магницкая, Л.А. Смирнова, Б.Е. Толкачёв Волгоградский государственный медицинский университет, Волгоград, Россия
INFLUENCE OF VERAPAMILE SR ON PLASMA ATORVASTATIN CONCENTRATION OF ISCHEMIC HEART DISEASE PATIENTS
O.V. Magnitskaya, L.A. Smirnova, B.E. Tolkachev Volgograd State Medical University, Volgograd, Russia
© О.В. Магницкая, Л.А. Смирнова, Б.Е. Толкачёв, 2012
Изучено влияние верапамила SR на концентрацию аторвастатина в плазме крови больных ИБС. Терапевтический лекарственный мониторинг аторвастатина в плазме крови больных ИБС осуществлён методом жидкостной хроматографии. Мониторировали концентрацию аторвастатина (20 мг/сут) в плазме крови 15 больных ИБС исходно и после 7-дневной терапии верапамилом SR (176±62 мг/сут). Выявили достоверное увеличение индекса AUC (концентрация/время) аторвастатина на 115% на фоне терапии верапамилом SR. Терапия верапамилом SR приводит к достоверному увеличению концентрации аторвастатина у больных ИБС, что может стать причиной увеличения частоты развития нежелательных лекарственных реакций.
Ключевые слова: терапевтический лекарственный мониторинг, аторвастатин, верапамил SR, межлекарственное взаимодействие.
The purpose of the study. The assessment of the influence of verapamile SR on plasma atorvastatin concentration of ischemic heart disease patients. Material and methods of the study. Therapeutic drug monitoring of plasma atorvastatin concentration (HPLC-method) of ischemic heart disease patients was performed. The results of the study. Atorvastatin (20 mg/day) plasma concentrations were studied in 15 patients with ischemic heart disease. Initial atorvastatin pharmacokinetic curves were compared with concentration/time curves after verapamile SR (176±62 mg/day) administration.
Our data indicate that verapamile SR significantly increased AUC of atorvastatin by 115%. Sphere of application results. Clinical pharmacology, cardiology, therapy. Conclusion. Verapamile SR significantly increased plasma atorvastatin concentration of ischemic heart disease patients. The result of this drug interaction can be cause of concentration-depended atorvastatin adverse drug reactions.
Key words: atorvastatin, verapamile SR, therapeutic drug monitoring, drug interaction.
Введение
Статины (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы) - препараты базисной терапии, улучшающие долгосрочный прогноз больных ИБС [2]. Лечение статинами подразумевает достижение целевого уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), что часто требует использования высоких доз препаратов [1]. Связанное с этим увеличение плазменной концентрации статинов - фактор риска развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР), в первую очередь со стороны мышечной системы [1]. Другой фактор риска, приводящий к увеличению плазменной концентрации статинов и развитию НЛР, - межлекарственное взаимодействие. Некоторые препараты (симвастатин, ловастатин, аторвастатин) метаболизируются
CYP3A4, что ограничивает их совместное назначение с рядом лекарственных средств, являющихся ингибиторами этой ферментной системы. К таким средствам относятся антиан-гинальные препараты верапамил и дилтиазем, назначение которых в некоторых клинических ситуациях больным ИБС избежать нельзя [2]. В 2011 г. FDA резко ограничило максимальные дозы симвастатина и ловастатина при их одновременном назначении с недигидропири-диновыми антагонистами кальция вследствие увеличения числа случаев миотоксических осложнений [4]. В этой связи возможное увеличение плазменной концентрации аторвастати-на в условиях реальной клинической практики на фоне терапии верапамилом SR представляется особенно интересным.
Цель исследования
Оценить влияние верапамила SR на концентрацию аторвастатина в плазме крови больных ИБС.
Материал и методы исследования
Исследование было выполнено на клинической базе кафедры клинической фармакологии ВолгГМУ (научный консультант - академик РАМН, заслуженный деятель науки РФ Петров В.И.). После подписания информированного согласия в исследование включали мужчин 40-80 лет с верифицированным диагнозом ИБС, которые принимали аторваста-тин (Липримар, Pfizer, GOEDECKE GmbH, Германия). Критериями исключения являлись: противопоказания к назначению верапами-ла SR (атриовентрикулярная блокада II-III степени, АД < 110/70 мм рт. ст., приём бета-адреноблокаторов), курение в момент проведения исследования, ожирение (индекс массы тела ИМТ более 30 кг/м2), тяжёлая патология печени или почек, декомпенсированный сахарный диабет, сердечная недостаточность ФК III—IV (NYHA), нарушение функции щитовидной железы, необходимость назначения фторхиноло-нов, макролидов, системных кортикостероидов, диклофенака, кетоконазола.
Пациентам, включённым в исследование, проводили забор образцов крови из кубиталь-ной вены, не ранее, чем на третьи сутки утреннего приёма 20 мг аторвастатина. Забор крови осуществляли 5-кратно: непосредственно перед приёмом аторвастатина, далее через 0,44 ч, 2,12 ч, 5 ч и 12,28 ч. Далее пациентам, получавшим аторвастатин, по согласованию с лечащим врачом, назначали верапамил SR (Изоптин® СР, ABBOT GmbH & Co. KG, Германия) как анти-ангинальное и гипотензивное средство в виде утреннего приёма, дозу препарата подбирали индивидуально (средняя доза 176±62 мг/сут). Повторный забор крови по прежней схеме проводили через 7 суток терапии аторвастатином с верапамилом SR в указанных выше дозах. Другие препараты базисной терапии: аспирин, эналаприл, триметазидин.
Количественное определение аторвастатина проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) [3] на хроматографе с диодно-матричным детектором (Shimadzu, Япония), колонка Supelcosil LC-18 (5 мкм; 150 мм*4,6 мм). В качестве стандарта использовали аторвастатин кальций (LGC, Германия), в качестве внутреннего стандарта -
диклофенак натриевую соль (SIGMA, США). По построенным кривым «концентрация/время» рассчитывали фармакокинетические параметры аторвастатина: AUC — площадь под кривой «концентрация/время», Cl — клиренс аторвастатина, Vd — объём распределения аторвастатина, Cmax и Tmax — максимальную концентрацию и время её достижения.
Статистическую обработку всех результатов исследования проводили с помощью пакета программ SPSS 11.0. Полученные данные представлены в таблицах виде медианы и квартилей (Me (LQ; UQ)). Для установления внутригрупповых различий между исходными и окончательными результатами использовали критерий Вилкок-сона. Статистически значимыми считались значения р<0,05.
результаты и их обсуждение
Средний возраст пациентов, включённых в исследование (n = 15), составил 62,1±10,7 лет, средний индекс массы тела 26,8±2,9 кг/м2.
Кривые зависимости «концентрация/время» аторвастатина исходно и после назначения ве-рапамила SR представлены на рисунке 1.
На фоне терапии верапамилом SR (176±62 мг/сут) площадь под фармакокинетической кривой аторвастатина между приёмами препарата (20 мг) в состоянии равновесия достоверно увеличилась на 113%, максимальная концентрация — на 105%.
Объём распределения и плазменный клиренс статистически значимо уменьшились на 55,5 и 52,7%, соответственно (табл.).
Время, ч
Кривые «концентрация/время» аторвастатина исходно и на фоне назначения верапамила SR
Основные фармакокинетические параметры аторвастатина (20 мг) исходно и на фоне
терапии верапамилом 8Я (176±62 мг/сут)
Показатель Аторвастатин ( N = 15) Аторвастатин + Верапамил ^ = 15) р
АиС, нг х ч/мл 201,6 (189,6; 208,5) 457,5 (417,1; 471,6) 0,0006
С , нг/мл тах’ ' 17,1 (15,6; 19,6) 37,3 (32; 39,6) 0,0006
Т , ч тах7 0,44 (0,44; 2,12) 2,12 (0,44; 2,12) 0,03
С1, л/ч 13,9 (13,4; 14,8) 6,1 (5,9; 6,7) 0,0007
л £ 200,1 (167,9; 237,4) 87,0 (73,7; 95,4) 0,0006
Длительное назначение любого лекарственного средства, особенно при его использовании в составе комбинированной терапии, всегда требует высокого уровня безопасности для пациента. В отношении статинов этот вопрос наиболее остро стал обсуждаться после изъятия в 2001 г. с фармацевтического рынка препарата церивастатин. Его применение повлекло развитие около 100 случаев фатального рабдомио-лиза, а наибольшее количество эпизодов было связано с совместным назначением с гемфи-брозилом - ингибитором фермента CYP 2С8, субстратом которого являлся церивастатин [7].
Установлено, что ингибиторы CYP 450 увеличивают риск развития нежелательных лекарственных реакций статинов со стороны мышечной системы (включая рабдомиолиз) в 6 раз [10]. Учитывая, что верапамил является умеренным ингибитором CYP 450 [11], его взаимодействие с рядом статинов (ловастатин, симва-статин, аторвастатин) может быть клинически значимым.
В ранее проведённых исследованиях назначение верапамила или дилтиазема увеличивало показатель АиС симвастатина и ловастатина в 3 раза [6, 8, 9]. С аторвастатином подобных исследований описано не было. Однако общие пути метаболизма не исключали возможности получения такого результата.
Предполагая повышение концентрации
аторвастатина, мы использовали дозу 20 мг/сут. В результате совместной терапии с верапами-лом SR произошло достоверное (р < 0,001) увеличение площади под кривой «конценитрация/ время» аторвастатина на 113% и увеличение максимальной концентрации на 105%.
Увеличение концентрации аторвастатина при его комбинированном назначении с верапа-милом SR, скорее всего, связано с несколькими механизмами. Верапамил является ингибитором CYP 3А4, Р-гликопротеина и полипептида С, транспортирующего органические анионы
(ОАТР-С), приводя к снижению активности указанной ферментной системы и транспортных белков как в кишечнике, так и в печени [5, 11]. Поскольку все перечисленные системы участвуют в транспорте и метаболизме атор-вастатина [8], то снижение их активности способствует увеличению концентрации этого препарата в плазме крови, потенциально повышая риск развития миотоксических реакций.
Заключение
Таким образом, совместное назначение ве-рапамила SR с аторвастатином больным ИБС приводит к статистически значимому увеличению плазменной концентрации аторвастатина и может стать причиной развития нежелательных лекарственных реакций. Полученные результаты должны учитываться врачами при выборе режима дозирования аторвастатина в указанной клинической ситуации.
Литература
1. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза: российские рекомендации (IV пересмотр) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - Т. 8, № 6 (прил. 3). -58 с.
2. Диагностика и лечение стабильной стенокардии: российские рекомендации (второй пересмотр) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - Т. 7, № 6 (прил. 4). -40 с.
3. Особенности количественного определения аторвастатина в плазме крови пациентов с ишемической болезнью сердца / А.Ф. Рябуха, К.А. Кузнецов, О.В. Магницкая, Л.А. Смирнова, Е.А. Сучков, А.А. Ефимова, Б.Е Толкачёв // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. -2011. - Вып. 1 (37). - С. 53-55.
4. Статины: новые рекомендации по применению, дозам, противопоказаниям и взаимодействиям // Безопасность лекарств и фармаконадзор. — 2011. — №3. — С. 24-26.
5. Drug-drug interactions: 2nd ed. / edited by A. D. Rodrigues. — New York: Informa Healthcare, 2008. — 744 р.
6. Kantola, T. Erythromycin and verapamil considerably increase serum simvastatin and simvastatin acid concentrations / T. Kantola, K.T. Kivisto, PJ. Neuvonen // Clin Pharmacol Ther. — 1998. — Vol. 64, № 2. — P. 177—182.
7. National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force. Final conclusions and recommendations of the National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force / J.M. McKen-ney, M.H. Davidson, T.A. Jacobson, J.R. Guyton // Am J Cardiol. — 2006. — Vol. 97, № 8A. — P. 89C—94C. — Epub. 2006. 28 Feb.
8. Neuvonen, PJ. Drug interactions with lipid-lowering drugs: mechanisms and clinical relevance / PJ. Neuvonen, M. Niemi, J.T. Backman // Clin Pharmacol Ther. - 2006. - Vol. 80, № 6. -P. 565-581.
9. Pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between simvastatin and diltiazem in patients with hypercholesterolemia and hypertension / H. Watanabe, K. Kosuge, S. Nishio [et al.] // Life Sci. - 2004. - Vol. 76, № 3. - P. 281-292.
10. Statin safety: an assessment using an administrative claims database / M. J. Cziraky, V. J. Willey, J. M. McKenney [et al.] // Am J Cardiol. - 2006. - Vol. 97, № 8A. - P. 61C-68C. -Epub. 2006. 30 Jan.
11. Wang, Y.H. Prediction of cytochrome P450 3A inhibition by verapamil enantiomers and their metabolites / Y.H. Wang, D.R. Jones, S.D. Hall // Drug Metab Dispos. - 2004. - Vol. 32, №2. -P. 259-266.
О.В. Магницкая Тел.: 8(8442) 53-40-15 e-mail: magol73@yandex.ru
