CC BY
106
Биомедицина • № 2, 2012, С. 98-104
9 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
Исследование сравнительной фармакокинетики широко применяемых гиполипидемических препаратов из группы статинов
А.С. Сивков
Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, Минздравсоцразвития РФ, Москва
Контактаная информация: км.н., доцент Сивков Андрей Сергеевич assivkov2010@mail.ru
У 54 здоровых испытуемых исследована сравнительная фармакокинетика широко применяемых гиполипидемических средств из группы статинов. Концентрацию Аторвастатина, активных метаболитов Симвастатина и Ловастатина определяли в плазме крови методом ВЭЖХ с УФ-спектрофотометрическим детектором.
Ключевые слова: фармакокинетика, гиперлипидемия.
В последние годы убедительно показано, что гиполипидемическая терапия существенно снижает не только риск таких осложнений атеросклероза как коронарная смерть, инфаркт миокарда и стенокардия, но и общую смертность [1, 2, 9]. Это стало возможным благодаря применению нового класса гиполипидемических препаратов-ста-тинов, которые подавляют активность 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-(ГМГ-КоА)-редуктазы, регулирующей скорость синтеза ХС. Вследствие этого снижается пул ХС в клетках печени, увеличивается экспрессия рецепторов к липопротеидам низкой плотности (ЛНП) на поверхности ге-патоцитов, стимулируется захват ими частиц ЛНП и липопротеидов очень низкой плотности (ЛОНП) из плазмы крови [1-3, 9, 12, 13].
Сравнительные данные по клинической фармакокинетике статинов представлены в работах [4, 5, 7]. Симвастатин и Ловастатин назначаются в виде неактивных лактоновых форм и в организме гидролизуются с превращением в активные метаболиты. Остальные статины изначально представляют собой фармакологически активные препараты.
Все статины быстро всасываются после приема внутрь (от 30 до 98%), причем максимальная концентрация в крови наступает в пределах 0,5-4 ч. Прием пищи не оказывает существенного влияния на всасывание Симвастатина, увеличивает концентрацию Ловастати-на в крови и снижает биодоступность других статинов. Гиполипидемическая активность статинов не зависит существенно от приема их с вечерней пищей или на ночь. После всасывания из же-
лудочно-кишечного тракта до 85% препарата захватывается печенью и лишь 5% активных метаболитов попадает в системный кровоток. Гипохолестери-немический эффект появляется уже через 3 дня после начала лечения, когда устанавливается стабильная концентрация препарата в крови. Максимальный эффект достигается через 4—6 недель. Общий холестерин (ХС) плазмы крови возвращается к исходному уровню через 1 мес. после отмены максимальных доз препарата. Терапевтический эффект довольно стабилен, явлений та-хифилаксии при длительном лечении не наблюдается.
Несмотря на уменьшение площади под кривой «концентрация-время» (АиС) при сочетании статинов и секве-странтов желчных кислот (холестира-мина или колестипола), эффект такой комбинации препаратов не снижается. Комбинация статинов с холестирами-ном теоретически обоснована и дает выраженный гиполипидемический эффект даже у больных с тяжелой наследственной гиперхолестеринемией. Некоторые авторы рекомендуют принимать ста-тины по меньшей мере через 4 ч после приема холестирамина или пищевых добавок с богатым содержанием нерастворимых волокон (пектины, овсяные отруби) во избежание фармакокинетического взаимодействия на этапе кишечного всасывания [8, 10, 11]. Не отмечено существенного влияния още-лачивающих препаратов и блокаторов Н2-рецепторов, назначаемых при повышенной кислотности желудочного сока, на фармакокинетику Аторвастатина [10, 11]. За исключением Правастатина, все статины почти полностью связываются с белками плазмы — в основном, с альбумином. Поэтому воздействие
активных, не связанных форм статинов на периферические ткани чрезвычайно мало. Печеночная экстракция статинов
— более 70%. Лекарственные взаимодействия, обусловленные вытеснением статинов из связи с белками, имеют ограниченное значение. Действие стати-нов развивается медленно, поэтому временные колебания концентрации несвязанных форм не имеют существенного значения [6, 14].
Целью настоящего исследования являлось проведение сравнительной фармакокинетики этих препаратов на здоровых добровольцах.
Материалы и методы
В качестве исследуемых гиполипиде-мических препаратов из группы статинов были Аторвастатин, Ловастатин, Симва-статин.
Для проведения сравнительной фармакокинетики в исследование было включено 54 здоровых испытуемых в возрасте от 18 до 45 лет, которые составили III группы. I группа (18 человек) принимала таблетки Липримар 20 мг («Пфайзер», Германия); II группа (18 человек) — Зокор 10 мг («Мерк Шарп Доум», Нидерланды); III группа — Мева-кор 20 мг («Мерк Шарп Доум», Нидерланды).
Все добровольцы в период за 1-14 дней до исследования проходили углубленное врачебное исследование (сбор анамнеза, врачебный осмотр, биохимическое исследование крови, общий анализ крови и мочи).
Прием препаратов осуществлялся per os утром в 8:00 в дозе 80 мг (4 таблетки по 20 мг Липримара или Мевакора, 4 таблетки по 10 мг для Зокора). Отбор крови производился из кубитальной вены
в количестве 5 мл, в стеклянные гепари-низированные пробирки, до и спустя 1; 1,5; 2; 3; 4; 6; 8; 12 и 24 ч после приема изучаемых препаратов.
Концентрацию Липримара и активных метаболитов Зокора и Мевакора в плазме крови добровольцев определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Фармакокинетические параметры рассчитывали с помощью программы KineticaTM2000 модельно-независимым методом. Рассчитывались следующие параметры: максимальная концентра-
ция C — максимальное значение из
max
измеренных; время ее достижения Tmax
— время, при котором измерялась мак-
симальная концентрация; площадь под фармакокинетической кривой — в пределах длительности наблюдений (AUC01) рассчитывали методом трапеций; соотношение С / AUC .
max 0-t
Полученные экспериментальные данные были статистически обработаны с помощью пакета Systatw5. Рассчитывались следующие статистические параметры: среднее арифметическое значение (Mean), среднее геометрическое значение (GMean), стандартное отклонение среднего результата (SD), стандартная ошибка. (SE), коэффициент вариации (CV), медиана (Median). Достоверность различий оценивали при доверительной вероятности 95%.
Таблица 1
Динамика концентрации и фармакокинетические параметры Аторвастатина в плазме крови после приема препарата
Максимальная концентрация, нг/мл // Время определения макс. концетрации после приема препарата, ч Показатель
Mean GMean SD CV Median L-95% Up-95%
1 26,3 25,1 8,2 31 25,6 - -
1,5 26,7 25,8 7,1 27 26,05 - -
2 24,8 23,9 7 28 23,95 - -
4 19,5 18,7 5,5 28 18,6 - -
6 16,2 15,7 4 25 16 - -
8 13,3 12,9 3,3 25 12,7 - -
12 6,6 - 5,2 78 8,5 - -
Фармакокинетические параметры
Cmax, нг/мл 28,4 27,5 7,5 - 27,4 24,6 84,5
T , ч max’ 1,3 1,3 0,3 - 1,5 1,2 1,5
AUC0-t, нг*ч/мл 228,8 216 78,6 - 220,1 189,7 267,9
C /AUC max 0-t 0,13 0,127 0,028 - 0,119 0,116 0,144
Таблица 2
Динамика концентрации метаболита Симвастатина в плазме крови и фармакокинетические параметры после приема препарата добровольцами II группы
Максимальная концентрация, нг/мл // Время определения макс. концетрации после приема препарата, ч Показатель
Mean GMean SD CV Median L-95% Up-95%
1 9,6 - 7 73 10,9 - -
1,5 16,9 - 7,1 42 18,1 - -
2 20,8 20 5,9 29 20 - -
4 17,3 16,6 5,2 30 17,8 - -
6 11,6 11,1 3,5 31 12 - -
8 7,6 - 3,7 48 8,3 - -
12 3,6 - 3,7 104 3,9 - -
Фармакокинетические параметры
Cmax, нг/мл 22,8 22,2 4,9 - 23 20,3 68,5
Tmax, ч 2,3 2,2 0,8 - 2 1,9 2,7
AUC0-t, нг*ч/мл 114 110,2 29,7 - 114,8 99,3 128,8
Cmax /AUCo-, 0,205 0,201 0,04 - 0,19 0,185 0,225
Результаты и их обсуждение Динамика концентрации Аторваста-тина в плазме крови и фармакокинетические параметры Аторвастатина после приема препарата, принимаемого добровольцами I группы, представлена в табл. 1 и на рис.
Как видно из представленных данных, после приема Аторвастатина концентрация препарата достигла максимума через 1,5 ч (26,71 ±7,1 нг/мл).
Фармакокинетические параметры после приема добровольцами таблеток Аторвастатина были:
С - 28,4±0,3нг/мл; Т - 1,3±0,3 ч;
max
AUC0-t - 216,0±78,6 нг*ч/мл;
С /АиСпт - 0,130±0,028.
max 0-Т
Динамика концентрации метаболита Симвастатина в плазме крови и фармакокинетические параметры после приема препарата добровольцами II группы представлена в табл. 2 и на рис.
После приема Симвастатина концентрация метаболита достигла максимума через 2 ч и составила 20,8±5,9 нг/мл. Фармакокинетические параметры после приема добровольцами таблеток Симва-статина были: С — 22,8±4,9нг/мл; Т —
max
2,3±0,8 ч; АиСм - 114,0±29,7 нг*ч/мл; С /АиСпт - 0,205±0,040.
max 0-Т
Динамика концентрации метаболита в плазме крови Ловастатина и фармакоки-
Таблица 3
Динамика концентрации метаболита Ловастатина в плазме крови и фармакокинетические параметрыпосле приема препарата добровольцами III группы
Максимальная концентрация, нг/мл // Время определения макс. концетрации после приема препарата, ч Показатель
Mean GMean SD CV Median L-95% Up-95%
1 1 21,3 20,9 4,5 20,4 - -
1,5 1,5 24,9 24,7 3,9 24,8 - -
2 2 28 27,7 4,7 27,55 - -
4 4 28,8 28,5 4,1 28,6 - -
6 6 25,8 25,5 4,4 25,9 - -
8 8 22,3 22 4,1 22,25 - -
12 12 12 11,9 1,5 12,05 - -
Фармакокинетические параметры
Cmax, нг/мл 29,6 29,3 4,5 - 29,45 26,8 32,4
Tmax, ч 3,6 3,4 0,9 - 4 3 4,1
AUC0-1, нг*ч/мл 254,9 250,2 49,8 - 253 224,7 285,2
C /AUC max 0-1 0,117 0,117 0,011 - 0,116 0,111 0,124
нетические параметры после приема препарата добровольцами II группы представлены в табл. 3 и на рис.
После приема Ловастатина концентрация метаболита достигла максимума через 4 ч и составила 28,8±4,1 нг/мл. Фармакокинетические параметры после приема добровольцами таблеток Лова-статина были: С — 29,16±4,5нг/мл;
max
Т — 3,6±0,9 ч; АиСм — 254,9±49,8 нг*ч/мл; С /АиСпт — 0,11*7 ±0,011.
max 0-Т
Выводы
Таким образом, при сравнительной оценке фармакокинетических параметров исследуемых препаратов уста-
новлено, что для Аторвастатина С
^ г maK
составляет 28,4±0,3 нг/мл, через T
і- maх
1,3±0,3 ч, при этом AUC0t составила 216,0±78,6 нг*ч/мл. Для Симваста-тина С составляет 22,8±4,9 нг/мл,
maх
через Tmaj 2,3±0,8 ч, при этом AUC0t составила 114,0±29,7 нг*ч/мл. Для Ловастатина С составляет 29,16±4,5 нг/мл,
maх
через TmM 3,6±0,9 ч и при этом AUC0t составила 254,9±49,8 нг*ч/мл.
Максимальные концентрации (С ) исследуемых лекарственных препаратов практически не отличались друг от друга, в то время как наблюдалось различное максимальное время концентрации препаратов (Т ). Тем не менее, по дан-
-■— Аторвастатнн
-•— Метаболит Снмваситина -*— Метаболит До sat та типа
Б рв№-Я, ч
Рис. Концентрация препарата Аторвастатин и метаболитов Симвастатина и Ловастатина в плазме крови здоровых добровольцев.
ным авторов [10, 11], гиполипидемиче-ский эффект всех изучаемых препаратов у пациентов достаточно выраженный, с незначительным преобладанием его у препарата Аторвастатина.
Список литературы
1. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. М: Гэотармед. 2008.
2. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств; клинико-фармакологические аспекты. М.: Рефарм. 2004.
3. Ayanian J.Z., Fuchs C.S., Stone R.M. Lovastatin and rhabdomyolysis. Ann. Intern. Med. 1988. 109: 682-683.
4. Corsini A., Bellosta S., Baetta R. et al. New insights into the pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of statins. Pharmacol. Ther. 1999. 84: 413-428.
5. Desager L.P., Horsmans Y. Clinical pharmacokinetics of the HMG-CoA reductase inhibitors. Clin. Pharmacoki-net. 1996. 31: 348-341.
6. Hamelin B.A., Turgeon J. Hydrophilicity/lipophilicity: relevance for the
pharmacology and clinical effects of HMG-CoA reductase inhibitors. Trends Pharmacol. Sci. 2008. 19: 26-37.
7. Kivisto K.T., Kantola T., Neuvonen P.J. Different effects of itraconazole on the pharmacokinetics of fluvastatin and lovastatin. Br. J. Clin. Pharmacol. 1998. 46: 49-53.
8. Lennernas H., Fager G. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of the HMG-CoA reductase inhibitors. Clin. Pharmacokinet. 1997. 32: 403-425.
9. Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N. ENGL. J. MED. 1998. 339: 1349-1357.
10. Muck W. Rational assessment of the interaction profile of atorvastatin supports its low propensity for drug interactions. Drugs, 1998, 56 (Suppl. 1): 15 - 23.
11. Richter W.O, Jacob B.G., Schwandt P. Interaction between fibre and lovas-
tatin. Lancet. 1991. 338: 706.
12. Shepherd J., Cobble S.M., Ford J. et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N. Engl. J. Med. 1995. 333: 1301-1307.
13. Stern R.H., Gibson D.M., Whitfield L.R. Cimetidine does not alter
atorvastatin pharmacokinetics or LDL-cholesterol reduction. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1998. 53: 475-478.
14. Wrighton S.A., Vandenbranden M, Ring B.J. The human drug metabolizing cytochromes P450. J. Pharmacoki-net. Biopharm. 1996. 24: 475-489.
Comparative study of the pharmacokinetics widely used lipid-lowering drugs of the statin
A.S. Sivkov
The comparative pharmacokinetics of commonly used lipid-lowering drugs of the statin was studied by 54 healthy persons. Concentration atorvastatin, the active metabolites of simvastatin and lovastatin in plasma by HPLC with UV-spectrophotometric detector were determined.
Key words: pharmacokinetics, hyperlipidemia.
