CC BY
82
Получена: 2 сентября 2017 / Принята: 22 сентября 2017 / Опубликована online: 31 октября 2017 УДК 618.33+618.291-07
ВЛИЯНИЕ УРОВНЯ СОДЕРЖАНИЯ АССОЦИИРОВАННОГО С БЕРЕМЕННОСТЬЮ ПЛАЗМЕННОГО БЕЛКА-А (РАРР-А) НА РАЗВИТИЕ НАРУШЕНИЙ РОСТА ПЛОДА
Анар С. Кыстаубаева 1, http://orcid.org/0000-0002-8712-3307 Гульяш А. Танышева 1, http://orcid.org/0000-0002-9074-6302 Меруерт Г. Шарипова 1,
Салтанат С. Кырыкбаева 2, http://orcid.org/0000-0001-6151-6025 Юлия М. Семенова 3, http://orcid.org/0000-0003-1324-7806 Ион Бологан 4
Государственный Медицинский университет города Семей,
1 Кафедра интернатуры по акушерству и гинекологии;
2 Кафедра общественного здравоохранения;
3 Кафедра хирургических дисциплин; г. Семей, Казахстан;
4 Государственный университет медицины и фармации имени Н. Тестемицану, Кафедра акушерства и гинекологии № 1, г. Кишинев, Молдова
Введение: Поиск методов, позволяющих прогнозировать нарушения роста плода, являются актуальными для современного акушерства. Ассоциированный с беременностью плазменный белок-А (РАРР-А), вырабатывается трофобластом и используется как один из предикторов хромосомных мутаций у плода. В последние годы изучается связь между снижением содержания РАРР-А в первом триместре беременности и последующим развитием ЗВУР. В Казахстане принятыми границами нормы РАРР-А является содержание МоМ в пределах 0,5-2,05.
Цель исследования: Выявить взаимосвязь между уровнем содержания РАРР-А в анализе первого пренатального биохимического скрининга и развитием ЗВУР плода.
Методы: Дизайн исследования - случай-контроль. Ход исследования одобрен этическим комитетом ГМУ г. Семей (протокол №4 от 14.10.2015 года). Критериями включения в исследование являлось наличие результатов первого пренатального скрининга. Основную группу составили 72 случая родов с синдромом ЗВУР. Контрольную группу составили 288 случаев родов без ЗВУР. Исходы в каждой группе оценивались в зависимости от уровня МоМ РАРР-А: ниже 0,5 или в пределах 0,5-2,05. При анализе результатов использованы описательные статистики, сравнение номинальных данных с представлением х2 Пирсона, рассчитано отношение шансов.
Результаты: В проведенном исследовании, беременность, осложненная ЗВУР, в 43 % случаев сопровождалась гипертензивными состояниями, в 25% случаев плацентарными нарушениями, в 3,5 раза чаще имели место угрожающие состояния плода. Перинатальная смертность в группе ЗВУР составила 11,1%, в контрольной группе 0,3%.
Отношение шансов развития ЗВУР при снижении уровня МоМ РАРР-А ниже 0,5 составило 5,46; 95% ДИ (2,80; 10,68), что означает, что шансы развития ЗВУР у беременных с МоМ РАРР-А ниже 0,5 в 5,46 раз выше, чем у беременных с нормальным показателем.
Обсуждение: В последние годы сочетание низкого уровня РАРР-А и развития нарушений роста плода изучается активно. В Казахстане до 90% беременных проходят тест в первом триместре беременности, следовательно его использование для прогнозирования ЗВУР не повлечет дополнительных затрат.
Заключение: Уровень МоМ РАРР-А, может быть использован как один из предикторов синдрома ЗВУР в сочетании с другими методами.
Ключевые слова: Задержка внутриутробного развития, РАРР-А, скрининг.
Summary
THE INFLUENCE OF PREGNANCY-ASSOCIATED PLASMA PROTEIN A (PAPP-A) ON INTRAUTERINE GROWTH RESTRICTION
Anar S. Kystaubayeva 1, http://orcid.org/0000-0002-8712-3307 Gulyash A. Tanysheva 1, http://orcid.org/0000-0002-9074-6302 Meryert G. Sharypova 1,
Saltanat. S. Kyrykbaeva 2, http://orcid.org/0000-0001-6151-6025 Yuliya M. Semenova 3, http://orcid.org/0000-0003-1324-7806 Ion Bologan 4
Semey State Medical University,
1 Department of internship in obstetrics and gynecology;
2 Department of Public Health;
3 Department of surgical diseases; Semey, Kazakhstan;
4 State University of Medicine and Pharmacy named after N. Testemitanu, Department of obstetrics and gynecology Nr 1,
Chisinau, Moldova.
Introduction: the search of methods enabling to predict fetal growth impairment is an important issue for modern obstetrics. Pregnancy-associated plasma protein А (РАРР-А) is considered to be one of the predictors of fetal chromosomal mutations. The associations between reduced РАРР-А levels in first pregnancy trimester and the development of intrauterine growth restriction (IUGR) is being extensively studied over the last years. The current normal range of РАРР-А in Kazakhstan is considered to be 0,5-2,05.
Aim: to study the associations between РАРР-А levels in first pregnancy trimester and the development of IUGR.
Methods: this was the case-control study. The study group comprised 72 cases with IGR. The control group comprised 288 cases without IUGR. To study outcomes, the РАРР-А levels were dichotomized as below 0,5 and within 0,5-2,05 range. The data analysis included descriptive statistics, comparison of nominal data with Pearson's chi -square and odds ratio.
Results: the pregnancy associated with IGR was combined with hypertension in 43% of cases, placental impairment in 25% of cases, and was 3,5 times more likely to threaten the fetus state. The perinatal mortality in study group was equal to 11.1%, and in the control group it composed 0,3%.
The odds ratio to have IGR was 5,46 (95% CI 2.80; 10.68) for women with РАРР-А level below 0,5, which means that for this category of pregnant women the chance to develop intrauterine growth retardation was 5,46 times higher than for women with normal PAPP-A range.
Discussion: the associations between РАРР-А levels and IGR are being extensively studied over the last years. Currently around 90% of pregnant women have this test in first pregnancy trimester, which means that its implementation to predict the development of IGR will cause no additional costs. Conclusions: РАРР-А levels may be used as the predictors of IGR, along with other methods.
Keywords: intrauterine growth restriction, PAPP-A, screening.
Туйшдеме
ЖУКТ1Л1ККЕ БАЙЛАНЫСТЫ ПЛАЗМАЛЫК А - АКУЫЗЫ (РАРР-А) М0ЛШЕРШ1Н ¥РЫКТЫИ ДАМУ Б¥ЗЫЛЫСТАРЫНА ЭСЕР1
Анар С. Кыстаубаева 1, http://orcid.org/0000-0002-8712-3307 Гульяш А. Танышева 1, http://orcid.org/0000-0002-9074-6302 Меруерт Г. Шарипова 1,
Салтанат С. Кырыкбаева 2, http://orcid.org/0000-0001-6151-6025 Юлия М. Семенова 3, http://orcid.org/0000-0003-1324-7806 Ион Бологан 4
Семей каласынык Мемлекеттiк медицина университетi,
1 Акушерия жэне гинекология бойынша интернатура кафедрасы,
2 Когамдьщ денсаулык сактау кафедрасы
3 Хирургиялык аурулар кафедрасы Семей каласы, Казакстан
4Н. Тестемицану атындагы Медицина жэне Фармация мемлекетпк университетi, №1 акушерия жэне гинекология кафедрасы, Кишинев каласы, Молдова
Юр^пе: ¥рыктыц даму каутш болжайтын тэсiлдердi iздестiру, заманауи акушерлЫц взектi сурактарыныц бiрi болып табылады. ЖYктiлiк кезiнде трофобластпен вндiрiлетiн плазмалык А-акуызы (РАРР-А), урыктыц хромосомдык мутацияларын аныктау предикторы тYрiнде кецшен колданылады. Соцгы жылдары жYктiлiктiц I Yшайлыfында РАРР-А мвлшершН твмендеуi жэне артынын урыктыц жатырiшiлiк дамуыныц тежел^ (¥Ж1ДТ) арасындагы байланыс зерттелуде. ^азакстанда РАРР-А-ныц белгiленген шекарасында МоМ мвлшерi 0,5-2,05-ке тец.
Зерттеу максаты: ЖYктiлiктiц I Yшайлыfында тапсырылатын биохимиялык скринигтег РАРР-А мвлшерi мен ¥Ж1ДТ дамуыныц бiр бiрiмен байланысын аныктау.
Эдютерк «Жагдай - бакылау» зерттеуi жYргiзiлдi. Зерттеу барысы Семей калалык ММУ-нН этикалык комитетiмен макулданган (№ 4 хаттама, 14.10.2015 ж).
Зерттеуге косу критериясы: ЖYктiлiктiц I Yшайлыfында жYргiзiлген пренатальды скриниг нэтижесi болуы. Непзп топта ¥Ж1ДТ синдромымымен аякталган 72 босану. Тексеру тобында ¥Ж1ДТ синдромы болмаган 288 босану. Эр бiр топтыц нэтижесi МоМ РАРР-А мвлшерше сэйкес багаланган, ол 0,5-тен твмен немесе 0,5-2,05-ке тец. Нэтижелердi талдау кезшде сипаттама статистикасы колданылган, онда х2 Пирсон усынган номинальды деректермен мYмкiндiк катынасы саналган.
Нэтижелер: осы зерттеуде ¥Ж1ДТ синдромымен аскынган жYктiлiктердiц 43% гипертензивтi жагдайлармен, 25% жагдайда плацентарлы бузылыстармен катар болган жэне урыктыц кауiптi жагдайлары 3,5 рет жи кездескенi айкындалды. ¥Ж1ДТ синдромы бар топта перинатальдыг влiм житт 11,1%-ды кураган, ал тексеру тобында ол кврсетюш 0,3%-га тец. МоМ РАРР-А 0,5-тен твмен болган жагдайда, ¥Ж1ДТ синдромы дамуы бойынша мYмкiндiк катынасы 5,46 болады; 95% СИ (2,80; 10,68), ол жYктi эйелде МоМ РАРР-А мвлшерi 0,5-тен твмен болса, онда калыпты мвлшердеп жYктi эйелдерге караганда 5,46 ретке жогары екенiн бiлдiредi.
Талкылау: Соцгы жылдары РАРР-А-ныц мвлшершН твмендеуi мен урыктыц дамуыныц бузылыстарыныц косарланып кездес^ белсендi зерттелуде. ^азахстанда жYктi эйелдердН 90%-на дейiн I ушайлыкта тесттеуден втедi, сондыктан мунда ¥Ж1ДТ синдромын болжау косымша каражатты кажет етпейдк
Корытынды: ЖYктiлiк кезiнде МоМ РАРР-А мвлшерш аныктау, баска да тэстдермен бiрге ¥ЖIДТ синдромыныц предикторы ретшде колданылуына болады.
Мацызды свздер: ¥рынтын жатыршлк дамуынын тежелу.РАРР-А, скрининг.
Библиографическая ссылка:
Кыстаубаева А.С., Танышева Г.А., Шарипова М.Г., Кырыкбаева С.С., Семенова Ю.М., Ион Бологан Влияние уровня содержания ассоциированного с беременностью плазменного белка - А (РАРР-А) на развитие нарушений роста плода / / Наука и Здравоохранение. 2017. №5. С. 55-66.
Kystaubayeva A.S., Tanysheva GA, Sharypova M.G., Kyrykbaeva S.S., Semenova Yu.M., Ion Bologan The influence of pregnancy-associated plasma protein А (РАРР-А) on intrauterine growth restriction. Nauka i Zdravookhranenie [Science & Healthcare]. 2017, 5, pp. 55-66.
Кыстаубаева А.С., Танышева Г.А., Шарипова М.Г., Кырыкбаева С.С., Семенова Ю.М., Ион Бологан ЖYктiлiкке байланысты плазмалык А - акуызы (РАРР-А) мелшершщ урыктыц даму бузылыстарына эсерi / / Гылым жэне Денсаулык сактау. 2017. №5. Б. 55-66.
Введение
Прогнозирование и ранняя диагностика нарушений роста плода является важным этапом антенатального наблюдения. Несмотря на стремительный прогресс биомедицинских технологий, в настоящее время, не существует достоверных, высокочувствительных, малоинвазивных и недорогих скрининговых тестов для диагностики малого к гестационному срока плода (МГВП) и задержки внутриутробного развития (ЗВУР) плода [13]. До сегодняшнего дня не совсем ясен патогенез развития нарушений роста плода, что осложняет поиск методов точной диагностики и патогенетически обоснованного лечения. Известно, что сердечно-сосудистая дезадаптация сопровождается нарушением инвазии спиральных артерий в трофобласт, что приводит к снижению фетоплацентарного кровотока и дисфункции плаценты [12], [13]. Сложность управления нарушениями в фетоплацентарной системе обусловлена тем, что в отличие от других сосудистых бассейнов она не подлежит вегетативной регуляции. Сосудистое сопротивление в плацентарном кровотоке регулируют гуморальные медиаторы, синтезирующиеся эндотелием самого плацентарного комплекса [12]. При развитии ЗВУР происходит дисбаланс вазоактивных медиаторов, что приводит к вазоконстрикции и остановке или развитию реверсного диастолического кровотока в артериях пуповины [12]. Морфологическое исследование плацентарного комплекса детей с ЗВУР демонстрирует наличие патологии ангиогенеза, аномально тонких и вытянутых терминальных ворсин хориона с неразвитым ветвлением [12], сокращение объема интервиллезного пространства, отсутствие
паренхимы и нескольких ворсин хориона [7]. Известно, что преэклампсия, задержка внутриутробного роста плода, перинатальные потери и преждевременные роды, которые происходят до 32-й недели беременности, очень тесно связаны с патологией плаценты [8].
Ассоциированный с беременностью плазменный белок-а (РАРР-А) относится к цинк-зависимым металлопротеазам [13], [15]. Вырабатывается синцитиотрофобластом и экстраворсинным цитотрофобластом на протяжении всей беременности [15]. Концентрация его в сыворотке крови беременных женщин определяется начиная с 28-го дня беременности, резко возрастает в течение первого триместра и постоянно повышается до конца беременности [15], [6]. Низкий уровень содержания РАРР-А при нормальном кариотипе плода является независимым прогностическим фактором неблагоприятных исходов беременности, в том числе преждевременных родов, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, нарушений роста плода, преэклампсии и других состояний [12], [15], [5], [14], [4], [11]. Сочетание с увеличенными значениями толщины воротникового пространства, вероятно указывает на пороки развития плода и наличие генетических синдромов [11]. При этом сочетание снижения МоМ РАРР-А ниже 0,4 в сочетании с снижением роста плода ниже 10 процентиля повышает риск рождения ребенка с МГВП в 6 раз [8].
При трактовке анализа учитывается не истинное значение РАРР-А, а его корректированное по медиане значение или МоМ. Пороговые значения МоМ РАРР-А, являющиеся критическими, различны в
работах разных исследователей. Встречаются указания на показатели допустимой нижней границы МоМ РАРР-А от 0,3 [8] , 0,4 [3] до 0,7 [10] у разных авторов.
В Казахстане, как и во многих других странах, РАРР-А используется в качестве одного из биохимических маркеров хромосомных аномалий, при первом пренатальном скрининге или «двойном тесте». Забор крови проводится в сроках гестации от 10 недель до 14 недель [2]. При этом норма содержания РАРР-А определена как МоМ 0,52,05. Данный анализ используется в качестве предиктора генетических синдромов и анеуплоидий, поэтому диагностическое значение имеет отношение между МоМ РАРР-А и МоМ хориноического гонадотропина (ХГЧ). Дополнительным диагностическим маркером является УЗИ показатель толщины воротникового пространства (ТВП). В качестве пердиктора нарушений роста плода маркер не используется.
Цель исследования: Выявить взаимосвязь между уровнем содержания РАРР-А в анализе первого пренатального биохимического скрининга и развитием ЗВУР плода.
Материалы и методы: Дизайн исследования - случай контроль [1].
В качестве материалов исследования мы использовали статистическую документацию родильных стационаров города Семей за 2015 год, ф. № 096/у «История родов», результаты первого биохимического скрининга по РАРР-А.
Расчет основной и контрольной выборок мы провели исходя из генеральной совокупности, за которую приняли все случаи живорождения в г. Семей за 2015 год - а именно 6007 случаев. При расчете выборки, мы использовали пакет программ ЕрМо 6 версии [1].
Уровень статистической значимости задан в принятом для медицинских исследований диапазоне и составил p=0,05. Мощность исследования задана на уровне 80%. Ориентировочная доля случаев в контрольной группе задана как 10%, так как в среднем общая распространенность синдрома ЗВУР в популяции по данным литературы составляет до 10% от всех случаев родов. Для увеличения мощности исследования
соотношение «контролей» и случаев было рассчитано как 4:1 [1].
При расчете выборок мы получили следующие цифры предполагаемого количества участников в группах: для основной группы с наличием синдрома ЗВУР -64 случая, для группы контролей - 256 случаев.
По статистической отчетности родильных домов г. Семей за 2015 год количество случаев детей с синдромом ЗВУР всего составило 84, из которых результаты первого скрининга имели 72 человека. Учитывая незначительное отклонение от требуемого количества пациентов, все они были включены в основную группу. Контрольную группу составили новорожденные, рожденные в срок от одноплодной беременности в родильных домах г. Семей за период с января по декабрь 2015 года включительно, с наличием результатов первого пренатального скрининга. Соотношение случаев и контролей мы оставили прежним 1:4, соответственно контрольную группу составили 288 случаев родов.
Статистическая обработка данных проведена в пакете прикладных программ SPSS, 20 версии, EpiInfo, 6 версии. Для определения состава выборок применены описательные статистики, проведено сравнение номинальных данных с представлением х2 Пирсона. Для определения взаимосвязи между содержанием РАРР-А и развитием ЗВУР в последующем, рассчитано отношения шансов. Все данные были проверены на подчинение закону нормального распределения. В тех данных, где распределение не отличалось от нормального, среднее (М) представлено с указанием 95% доверительного интервала. При отклонениии распределения данных от нормального распределения, среднее представлено медианой (Ме), с указанием межквартильного интервала.
Результаты:
Возраст женщин в основной группе в среднем составил 28,38 лет, 95%ДИ (26,97; 29,80), что на 1,53 лет больше, чем у женщин контрольной группы Ме=26,85 (Q1=23,27; Q3=31,62). По росту и весу беременные обеих групп сопоставимы (таблица 1).
Таблица 1.
Антропометрические характеристики беременных и новорожденных в основной и контрольной группах. ____
группа ЗВУР (n=72) Контрольная (n=288)
M (Me) SD M (Me) SD
Возраст, лет 28,38 95%ДИ (26,97; 29,80) 6,024 26,85 (Q1=23,27;Q3=31,62) 5,37
Рост, см 160,56 95%ДИ (159,04;162,07) 6,44 160,0 (Q1=156,0;Q3=165,0) 6,47
Вес, кг 58 (Q1=50,0;Q3=73,75) 14,59 57,35 (Q1=52,0;Q3=67,9) 12,8
Вес новорожденного, кг 2090,0 (Q1=1420,0;Q3=2300,0) 634,17 3500,0 (Q1 =3200,0; Q3=3880,0) 471,2
Рост новорожденного, см 45 (Q1=38,5;Q3=47,5) 6,24 53 (Q1=51,0;Q3=54,0) 2,33
В обеих группах беременные казахской национальности составили большинство -более 70%: в основной группе - 75% (54 из 72), в контрольной - 78,1% ( 225 из 288). Количество жительниц города превалировало над количеством жительниц сельской местности в основной группе - 70,8% (51 из 72) в контрольной - 83% (239 из 288). В целом, по основным социальным характеристикам группы также сопоставимы (таблица 2).
Основные сведения по паритету беременных так же отражены в таблице 2. В группе с ЗВУР количество первородящих женщин составило 54,2% (п = 39), в контрольной группе 45,1% (п = 130). В группе ЗВУР четыре и более беременности имели 18% (13 из 72 ) беременных, из них 4-ая - у 46,2% (6 из 13), 5-ая у 30,8% (4 из 13), 6-ая у 23,1% (3 из 13).
В контрольной группе четыре и более беременностей имели 23,6% (68 из 288) беременных, из них 4-я - у 52,9% (36 из 68), 5-ая - у 26,5% (18 из 68), 6-ая - у 10,3% (7 из 68), 7-ая - у 5,9% (4 из 68), 8-ая - у 2,9% (2 из 68),11-ая у 1,5% (1 из 68) женщин.
Доля новорожденных мужского пола в группе ЗВУР на 13,8 % больше (х2=5,96; р=0,01) чем новорожденных женского пола и составила 56,9% (41 из72) и 43,1% (31 из 72) соответственно. В контрольной группе доля младенцев мужского пола составила - 41% (118 из 288), женского пола - 59% (170 из 288).
Анализ осложнений беременности в обеих группах (рисунок 1) показал более высокие показатели всех осложнений в группе ЗВУР по
сравнению с контрольной. Гипертензивные состояния, то есть преэклампсия (ПЭК), гестационная гипертензия (ГГ) и хроническая артериальная гипертензия (ХАГ) чаще осложняют течение беременности в группе ЗВУР (х2=43,51; р=0,001). Их частота составила 43,1 % (п = 31), при этом 55,8 % (18 из 31) из которых составляет преэклампсия тяжелой степени. В группе контролей частота развития гипертензивных состояний составила 8,3 % (24 из 288), случаев преэклампсии тяжелой степени зарегистрировано не было. Вторым по частоте встречаемости состоянием является плацентарная недостаточность (ПН). Она зарегистрирована у 25 % (18 из 72) беременных в группе ЗВУР, что в 3,4 раза выше (х2= 18,7; р=0,001), чем у беременных из группы контроля 7,3% (21 из 288). При этом частота нарушений в маточно-плодово-плацентарном кровотоке второй степени (сохранен конечно-диастолический кровоток) в основной группе составила 12,5% (9 из 72), третей степени (отсутствие кровотока или реверсный диастолический кровоток) - 2,8% (2 из 72), в контрольной группе нарушения второй степени составили 1 % (3 из 288), нарушений третей степени зарегистрировано не было.
Маловодие, тесно сязано с нарастающими плацентарными нарушениями и является одним из подтверждающих признаков развития ЗВУР у плода. В нашем исследовании маловодие зарегистрировано у 11,1% (8 из 72) беременных с ЗВУР и всего в 0,7% (2 из 288) случаев в основной группе. Так
же угрожающие состояния плода (УСП) во время беременности и родов в группе ЗВУР развивались в 3,5 раза чаще чем в контрольной. Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (ПОНРП)
отмечена только в группе ЗВУР. Перинатальная смертность (ПС) в основной группе составила 11,1% (8 из 72) по сравнению с 0,3% (1 из 288) в контрольной группе.
Таблица 2.
Социальные и акушерские характеристики беременных в основной и контрольной группах.
ЗВ n УР % Контре n жьная %
Национальность Казашки 54 75 225 78,1
Русские 13 18,1 48 16,7
Другие 5 6,9 15 5,2
Место проживания Город 51 70,8 239 83,0
Село 21 29,2 49 17
Образование Высшее 34 47,2 126 43,8
Среднее 3 4,2 22 7,6
Студенты 33 45,8 123 42,7
Нет сведений 2 2,8 17 5,9
Работа Есть 40 55,6 180 62,5
Нет 31 43,0 101 35,1
Нет сведений 1 1,4 7 2,4
Семейное положение В браке 58 80,6 251 87,2
Одинокие 14 19,4 37 12,8
Паритет
Беременность *min - 1; max - 6; **min - 1; max - 11; Первая 30 41,7 93 32,3
Вторая 18 25,0 80 27,8
Третья 11 15,3 47 16,3
Четыре и более 13 18,0 68 23,6
Роды *min - 1; max - 4; **min - 1; max - 6; Первые 39 54,2 130 45,1
Вторые 22 30,6 102 35,4
Третьи 10 13,9 42 14,6
Четыре и более 1 1,4 14 4,9
Аборты *min - 0; max - 5; **min - 0; max - 7; нет 54 75,0 207 71,9
1 13 18,1 47 16,3
2 и более 5 7,0 34 11,8
Пол ребенка мальчик 41 56,9 118 41,0
девочка 31 43,1 170 59,0
*- группа ЗВУР
** - группа контрольная
Рисунок 1 Осложнения беременности в основной и контрольной группах (%).
В группе ЗВУР, беременные с содержанием количества всех женщин, в группе контролей МоМ РАРР-А от 0-0,49 составили более трети менее 10% (рисунок 2)
Контроль
91%
10-0,49 ■ 0,5 и выше
Рисунок 2. Количество беременных в группах в зависимости от содержания МоМ РАРР-А.
В нашем исследовании преждевременные роды в группе ЗВУР встречаются чаще чем контрольной группе (х2= 213,66; р=0,001). По срокам родоразрешения в группах было следующее распределение: в группе ЗВУР 70,8 % (51 из 72) родов представлены преждевременными родами, 66,6 % (34 из 51) из них произошли в сроках до 34 недель, т.е.
Распределение по срокам родоразрешения.
до достижения зрелости легких плода (таблица 3).
В группе контролей нет случаев родоразрешения до 34 недель. Количество случаев преждевременных родов составило 1,7% (5 из 288), все остальные роды произошли в доношенном сроке.
Таблица 3.
ЗВУР Контроль
МоМ РАРР-А
Сроки родоразрешения В общем 0-0,49 (n=26) 0,5 и выше (n=46) В общем 0-0,49 (n=27) 0,5 и выше (n=261)
22 недели -27 недель бдней 12,5% (n=9) 11,5% (n=3) 13,0% (n=6) 0 0 0
28 недель -33 недели бдней 34,7% (n=25) 34,6% (n=9) 34,8% (n=16) 0 0 0
34 недели -36 недель 6 дней 23,6% (n=17) 15,4% (n=4) 28,3% n=13) 1,7% (n=5) 7,4% (n=2) 1,1% (n=3)
37 недель и выше 29,2% (n=21) 38,5% (n=10) 23,9% (n=11) 98,3% (n=283) 92,6% (n=25) 98,9% (n=258)
Для определения взаимосвязи между уровнем содержания в сыворотке крови беременной МоМ РАРР-А и развитием синдрома ЗВУР при последующем течении беременности, мы расчитали шансы и их
отношение [1]. В таблице 4 отражено фактическое количество беременных имеющих или не имеющих снижение МоМ РАРР-А ниже 0,5 в обеих группах.
Таблица 4.
Количество беременных с наличием и отсутствием «фактора риска».
Исход
ЗВУР Контроли Всего
Фактор риска Действовал A B A + B
МоМ РАРР-А 26 46 72
0-0,49 Не действовал C D C + D
27 261 288
Всего A + C B + D A + B + C + D
53 307 360
Расчет отношения шансов проведен в программе EpiInfо, 6 версии (рисунок 3). Результаты расчетов показали наличие связи между уровнем содержания МоМ РАРР-А в сыворотке беременных женщин в первом триместре беременности и развитием синдрома ЗВУР в последующем на уровне
Х2=32,8; р=0,001. При этом отношение шансов развития ЗВУР при снижении уровня МоМ РАРР-А ниже 0,5 = 5,46 95% ДИ (2,80; 10,68), что означает, что шансы развития ЗВУР у беременных с МоМ РАРР-А на уровне 0-0,49, в 5,46 раз выше, чем у беременных с нормальным показателем МоМ РАРР-А.
D:\Epi_lnfo\STATCALC.EXE □ X
Epilnfo Uersion 6 Statcalc November 1993
+ Disease
26 46
27 261
Odds ratio = 5.46 <2.80 <OR< 10.68> Cornfield 95x confidence limits for OP Relative risk = 3.8E <2.40 <RP< 6.18> Taylor Series 95x confidence limits for RR Ignore relative risk if case control study.
Chi—Squares P—values
Uncorrected Mante1-Haenszel Vates corrected
32.80 32.70 30.70
0.0000000 40.0000000 + 0.0000000 -4-
F2 More Strata; <Enter> No More Strata; F10 Quit
Рисунок 3. Расчет отношения шансов в группах.
Обсуждение: Диагностика нарушений роста плода является одним из актуальных вопросов антенатального наблюдения.
У внутриутробного ребенка или новорожденного с синдромом ЗВУР исход зависит от промежутка времени от диагностики состояния до момента родоразрешения: чем быстрее от диагностики
задержки внутриутробного роста произошли роды, тем благоприятней прогноз [9]. При этом, диагностические мероприятия как правило затягиваются во времени, так как постановка диагноза требует наблюдения во времени, проведения повторных диагностических тестов, их анализ.
При планировании нашего исследования, мы задались вопросом, возможно ли использовать результаты анализов первого биохимического скрининга, а именно РАРР-А, как предиктор развития ЗВУР? Ведь исследование взаимосвязи между снижением уровня РАРР-А и последующим развитием нарушения роста плода изучается авторами во многих странах на протяжении последнего десятилетия.
Пренатальный биохимический скрининг прочно внедрен в рамки антенатального ухода в Казахстане. Основной его целью является выявление группы риска по развитию хромосомных аномалий у плода. Скрининг состоит из двух этапов: «двойного» теста, включающего в себя анализ на уровень содержания в-субъединицы ХГЧ и РАРР-А; «тройного» теста, включающего в себя определение уровня в-субъединицы ХГЧ, альфафетопротеина (АФП) и свободного эстриола. Исследование для женщин является бесплатным и подразумевает, что все беременные женщины, прошедшие диспансеризацию в первом триместре беременности, должны быть обследованы в рамках скрининга. По данным генетической лаборатории Перинатального Центра г. Семей, в 2015 году было проведено 14266 пренатальных диагностических тестов, среди них «Двойной тест» - 7170 случаев, «Тройной тест» 7096 случаев. Учитывая, что по г. Семей случаев живорождения за 2015 год зарегистрировано 6007, перинатальная смертность составила 12,5%о
(http://medinfo.kz/), в среднем до 90% беременных проходят пренатальный скрининг.
Результаты расчетов в нашем исследовании показали, что существует взаимосвязь между низким уровнем МоМ РАРР-А и развитием ЗВУР в последующем, что совпадает с результатами исследований других авторов [8], [15], [5].
Выводы
Беременные женщины с содержанием МоМ РАРР-А в результатах первого биохимического пренатального скрининга на уровне 0-0,49 имеют шансы развития ЗВУР плода в 5,46 раз больше, чем беременные, у которых данный показатель находится в пределах нормы. Анализ применяется в качестве скринингового
метода, и результаты его могут быть использованы врачами практического здравоохранения как один из предикторов возможного развития нарушений роста плода в сочетании с другими методами, применяемыми при антенатальном уходе.
Конфликт интересов: Коллектив авторов заявляет об отсутствии потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием статьи.
Вклад авторов:
Кыстаубаева А.С., Шарипова М.Г. -постановка исследования, набор материалов.
Танышева Г.А., Семенова Ю.М., Бологан И. -общее руководство, коррекция выводов.
Кыстаубаева А.С., Кырыкбаева С.С. -статистический анализ.
Литература:
1. Гржибовский А.М., Иванов С.В., Горбатова М.А. Исследования типа «случай-контроль» в здравоохранении // Наука и Здравоохранение, 2015. № 4. P. 5-17.
2. Об утверждении Правил организации скрининга. Приказ № 704 Министра здравоохранения Республики Казахстан от 9 сентября 2010 года. URL: http://adilet.zan.kz/rus/docs/V1000006490 (Дата обращения: 31.07.2017).
3. Angelova M., Todorov I., Kovachev E. Early Prognostic Factors for the Progress of Preeclampsia - Our Experience in the Period 2010-2011 // Open access Maced. J. Med. Sci. ID Design Press, 2016. Vol. 4, № 3. P. 420-422.
4. Balci S. Predictive values of maternal serum PAPP-A level, uterine artery Doppler velocimetry, and fetal biometric measurements for poor pregnancy and poor neonatal outcomes in pregnant women // J. Turkish Ger. Gynecol. Assoc. Turkish German Gynecological Association, 2016. Vol. 17, № 3. P. 143-149.
5. Bilagi A. et al. Association of maternal serum PAPP-A levels, nuchal translucency and crown-rump length in first trimester with adverse pregnancy outcomes: retrospective cohort study // Prenat. Diagn. 2017. Vol. 37, № 7. P. 705-711.
6. CheChowska M. et al. Serum pregnancy-associated plasma protein A levels in the first, second and third trimester of pregnancy: relation to newborn anthropometric parameters and maternal tobacco smoking // Arch. Med. Sci.
Termedia Publishing, 2016. Vol. 12, № 6. P. 1256-1262.
7. Jackson M.R. et al. Reduced placental villous tree elaboration in small-for-gestational-age pregnancies: relationship with umbilical artery Doppler waveforms // Am. J. Obstet. Gynecol. 1995. Vol. 172, № 2 Pt 1. P. 518-525.
8. Kirkegaard I., Henriksen T.B., Uldbjerg N. Early fetal growth, PAPP-A and free p-hCG in relation to risk of delivering a small-for-gestational age infant // Ultrasound Obstet. Gynecol. John Wiley & Sons, Ltd., 2011. Vol. 37, № 3. P. 341347.
9. Monaghan C., Thilaganathan B. Fetal Growth Restriction (FGR): How the Differences Between Early and Late FGR Impact on Clinical Management? // J. Fetal Med. Springer India,
2016. Vol. 3, № 3. P. 101-107.
10. Odibo A.O. et al. First-trimester serum analytes, biophysical tests and the association with pathological morphometry in the placenta of pregnancies with preeclampsia and fetal growth restriction // Placenta. 2011. Vol. 32, № 4. P. 333-338.
11. Patil M., Panchanadikar T.M., Wagh G. Variation of papp-a level in the first trimester of pregnancy and its clinical outcome // J. Obstet. Gynaecol. India. Springer, 2014. Vol. 64, № 2. P. 116-119.
12. Su E.J. Role of the fetoplacental endothelium in fetal growth restriction with abnormal umbilical artery Doppler velocimetry // Am. J. Obstet. Gynecol. 2015. Vol. 213, № 4. P. S123-S130.
13. Sung K.U. et al. Maternal serum placental growth factor and pregnancy-associated plasma protein A measured in the first trimester as parameters of subsequent pre-eclampsia and small-for-gestational-age infants: A prospective observational study // Obstet. Gynecol. Sci. Korean Society of Obstetrics and Gynecology,
2017. Vol. 60, № 2. P. 154-162.
14. Uysal G. et al. Is there any relationship between low PAPP-A levels and measures of umbilical vein and placental thickness during first trimester of pregnancy? // North. Clin. Istanbul. 2017. Vol. 4, № 1. P. 60-65.
15. Yu M. et al. Novel function of pregnancy-associated plasma protein A: promotes endometrium receptivity by up-regulating N-fucosylation // Sci. Rep. Nature Publishing Group,
2017. Vol. 7, № 1. P. 5315.
References:
1. Grzhibovskij A.M., Ivanov S.V., Gorbatova M.A. Issledovaniya tipa «sluchai-kontrol'» v zdravookhranenii [Case-control studies in health care]. Nauka i Zdravookhranenie [Science and Health]. 2015. № 4. P. 5-17. [in Russian]
2. Ob utverzhdenii Pravil organizatsii skrininga. Prikaz № 704 Ministra zdravookhraneniya Respubliki Kazakhstan ot 9 sentyabrya 2010 goda. [On approval of the Rules of the organization of screening. Order No. 704 of the Minister of Health of the Republic of Kazakhstan dated September 9, 2010]. URL: http://adilet.zan.kz/rus/docs/V1000006490 (accessed: 31.07.2017). [in Russian]
3. Angelova M., Todorov I., Kovachev E. Early Prognostic Factors for the Progress of Preeclampsia - Our Experience in the Period 2010-2011. Open access Maced. J. Med. Sci. ID Design Press, 2016. Vol. 4, № 3. P. 420-422.
4. Balci S. Predictive values of maternal serum PAPP-A level, uterine artery Doppler velocimetry, and fetal biometric measurements for poor pregnancy and poor neonatal outcomes in pregnant women. J. Turkish Ger. Gynecol. Assoc. Turkish German Gynecological Association, 2016. Vol. 17, № 3. P. 143-149.
5. Bilagi A. et al. Association of maternal serum PAPP-A levels, nuchal translucency and crown-rump length in first trimester with adverse pregnancy outcomes: retrospective cohort studyro Prenat. Diagn. 2017. Vol. 37, № 7. P. 705-711.
6. Chelchowska M. et al. Serum pregnancy-associated plasma protein A levels in the first, second and third trimester of pregnancy: relation to newborn anthropometric parameters and maternal tobacco smoking. Arch. Med. Sci. Termedia Publishing, 2016. Vol. 12, № 6. P. 1256-1262.
7. Jackson M.R. et al. Reduced placental villous tree elaboration in small-for-gestational-age pregnancies: relationship with umbilical artery Doppler waveforms. Am. J. Obstet. Gynecol. 1995. Vol. 172, № 2 Pt 1. P. 518-525.
8. Kirkegaard I., Henriksen T.B., Uldbjerg N. Early fetal growth, PAPP-A and free p-hCG in relation to risk of delivering a small-for-gestational age infant. Ultrasound Obstet. Gynecol. John Wiley & Sons, Ltd., 2011. Vol. 37, № 3. P. 341-
347.
9. Monaghan C., Thilaganathan B. Fetal Growth Restriction (FGR): How the Differences Between Early and Late FGR Impact on Clinical Management? J. Fetal Med. Springer India, 2016. Vol. 3, № 3. P. 101-107.
10. Odibo A.O. et al. First-trimester serum analytes, biophysical tests and the association with pathological morphometry in the placenta of pregnancies with preeclampsia and fetal growth restriction. Placenta. 2011. Vol. 32, № 4. P. 333338.
11. Patil M., Panchanadikar T.M., Wagh G. Variation of papp-a level in the first trimester of pregnancy and its clinical outcome. J. Obstet. Gynaecol. India. Springer, 2014. Vol. 64, № 2. P. 116-119.
12. Su E.J. Role of the fetoplacental endothelium in fetal growth restriction with abnormal umbilical artery Doppler velocimetry.
Am. J. Obstet. Gynecol. 2015. Vol. 213, № 4. P. S123-S130.
13. Sung K.U. et al. Maternal serum placental growth factor and pregnancy-associated plasma protein A measured in the first trimester as parameters of subsequent pre-eclampsia and small-for-gestational-age infants: A prospective observational study. Obstet. Gynecol. Sci. Korean Society of Obstetrics and Gynecology, 2017. Vol. 60, № 2. P. 154-162.
14. Uysal G. et al. Is there any relationship between low PAPP-A levels and measures of umbilical vein and placental thickness during first trimester of pregnancy? North. Clin. Istanbul. 2017. Vol. 4, № 1. P. 60-65.
15. Yu M. et al. Novel function of pregnancy-associated plasma protein A: promotes endometrium receptivity by up-regulating N-fucosylation. Sci. Rep. Nature Publishing Group, 2017. Vol. 7, № 1. P. 5315.
Контактная информация:
Кыстаубаева Анар Сериковна - докторант 3-го года обучения по специальности «Медицина» Государственного медицинского университета города Семей.
Почтовый адрес: Республика Казахстан, 010000 г. Астана, ул. Кабанбай батыра 46 «б» - 244. E-mail: [email protected] Телефон: +77057954099, +77077954099
