CC BY
19
Влияние триметазидина на энергетическую активность митохондрий
С.В. Елисеева, С.В. Грачев, Н.Д. Егорова, М.Г. Глезер, Е.И. Асташкин
Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова. Москва, Россия
Trimetazidine effects on mitochondria energetic activity
S.V. Eliseeva, S.V. Grachev, N.D. Egorova, M.G. Glezer, E.I. Astashkin I.M. Sechenov Moscow Medical Academy. Moscow, Russia
Цель. Изучить каким образом триметазидин (TMZ) оказывает непосредственное влияние на окислительное фосфорилирование интактных митохондрий (MX), изолированных из животных, не подвергавшихся процессу ишемии-реперфузии.
Материал и методы. Объектом исследования служили MX печени крысы, выделяемые общепринятым методом. Окислительную и фосфорилирующую функции MX изучали полярографически. TMZ исполь-зовалив концентрации 10 ;М и 10 'М.
Результаты. Под влиянием TMZ в концентрации 10-4М и 10-5М снизилось время фосфорилирования добавленного аденозиндифосфата (АДФ), уменьшилось количество кислорода (Oj), для его фосфорилирования, в результате чего увеличился коэффициент ДДФ/О. Такие изменения свидетельствуют о том, что увеличилась скоростьпроцесса фосфорилирования и его эффективность, т. е. расходование Отстало более экономным, а образование аденозинтрифосфата возросло. При воздействии TMZ увеличился дыхательный контроль, что также свидетельствует о повышении сопряженности процессов окисления и фосфорилирования. Показано, что сам по себе TMZ не вызывает разобщения этих процессов. Заключение. Улучшение энергетических функций MX является одним из ключевых факторов в цитопротекторном действии TMZ.
Ключевые слова: триметазидин, изолированные митохондрии, окисление и фосфорилирование.
Aim. То investigate how trimetazidine (TMZ) directly affects oxidative phosphorylation in intact mitochondria (MCH), isolated from the animals not undergoing ischemia-reperfusion process.
Material and methods. Rat liver MCH were isolated by standard methods. Oxidative and phosphorylating MCH functions were studied by polarigraphic methods. TMZ was used in the concentrations of 10—4 M and 10—5 M. Results. TMZ in concentrations of 10-4 M and 10—5 M decreased the time of added adenosine diphosphate (ADPH) phosphorylation, reduced the amount of oxygen (02) necessary for this phosphorylation, and increased ADPH/02 coefficient. Therefore, phosphorylation velocity and effectiveness increased, i.e. 02 use became more economical, and ATPH synthesis increased. TMZ also increased breath control, which pointed to oxidation and phosphorylation association. TMZ per se did not separate these two processes.
Conclusion. MCH energetic function improvement is one of the key factors in TMZ cytoprotective effects.
Key words: Trimetazidine, Isolated mitochondria, oxidation and phosphorylation.
Митохондрии (МХ) играют решающую роль в патогенезе нарушений, вызванных ишемией -реперфузией. В многочисленных работах был установлен сложный характер действия триметазидина (ТМ7) на клетки и МХ. На лабораторных моделях и в клинических исследованиях показано, что ТМТ, который является действующим веществом лекарственного препарата Предуктал® МВ (Лаборатории Сервье, Франция) — клеточный антиишемический агент [1]. На модели изолированного перфузируе-мого сердца крысы и культивируемых кардиомио-
© Коллектив авторов, 2008 e-mail: glezermg@mtu-net.ru astei@rinet.ru
цитов (КМЦ) TMZ останавливал падение уровня аденозинтрифосфата (АТФ), вызываемого ишемией, уменьшал накопление ионов Ка+ и Са2+ в цитоплазме, снижал концентрацию Н и подавлял закис -ление цитоплазмы [2]. Миоциты, изолированные из желудочков сердца крыс, под влиянием TMZ в условиях аноксии становились более устойчивыми к воздействию высоких концентраций С а2 . В этих клетках уменьшалась утечка К+, содержание АТФ не снижалось, и было почти на уровне контроля [3]. ГМ2 предотвращал повреждение печени крыс,
вызванное ишемией-реперфузией и, в частности, ограничивал степень снижения концентрации АТФ [4]. Т М2 улучшал функции МХ, изолированных из гипертрофированных перфузированных сердец крыс. Под его влиянием снижалась генерация МХ супероксидного анион-радикала и уменьшалось содержание малонового диальдегида (МДА) в сердцах. Снижение образования МДА проявлялось более выражено при больших дозах Т М 7, (10 мкМ). В то же время показано, что преинкуба-ция МХ из сердец крыс с 0,1—10 мкМ ТМ2 не влияла на восстановленный никотинадениндинуклео-тид (НАЦН)-оксидазную, НАЦН-дегидрогеназную, НАДН-цитохром С редуктазную, сукцинат оксидаз-ную и цитохром С оксидазную активности [5]. У крыс, получавших Т МI внутримышечно в дозе 5, 10, 20 мг/кг ежедневно в течение 7 дней перед 120 мин. ишемией и последующей реперфузией печени, были менее выраженные изменения в гепа-тоцитах и МХ, изолированных из печени. Ишемия-реперфузия вызывала уменьшение содержания АТФ в гепатоцитах, значительный выход в кровь алани-наминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотранс-феразы (АСТ), приводила к снижению синтеза АТФ, уровня восстановленного никотинадениндинуклео-тидфосфата (НАЦ(Ф)Н), митохондриального мембранного потенциала и к генерации мегапоры, вызывающей набухание МХ. Введение крысам Г МI предотвращало эти повреждающие эффекты ише-мии-реперфузии в МХ и нарушение функций гепа-тоцитов. Т М 2 оказывал максимальный защитный эффект в дозе 10 мг/кг. Он снижал увеличенный ишемией-реперфузией (по сравнению с контролем) уровень АЛТ и АСТ в плазме крови, увеличивал сниженное содержание АТФ в гепатоцитах. Под его влиянием увеличились почти до нормы сниженные величины дыхательного контроля и коэффициента АДФ/О в МХ. ТМ2 препятствовал снижению митохондриального мембранного потенциала Ду, уровня НАД(Ф)Н и предотвращал набухание МХ [6]. ТМ2 также ингибировал набухание МХ, вызванное ('а-'
плюс I - бут и л г и дро гг еро кс идо м, в отличие от циклоспорина А, который оказывал временный эффект (первоначальное ингибирование набухания сменялось его усилением). ТМ2 действовал подобно трифторперазину (ТФП), ингибитору фосфолипазы А2. Оба вещества защищали МХ от набухания на ранней и поздней фазах, особенно на поздней, когда оно усиливалось в присутствии циклоспорина А (ЦА). ТФП и другие ингибиторы фосфолипазы А2 были способны замещать Т М2 из участков его связывания с МХ. Было высказано предположение, что ТМ2, подобно ТФП, ингибирует циклоспорин-нечувствительный механизм, вовлекаемый в процесс набухания и ответственный за его усиление в присутствии ЦА, когда набухание вызывалось С а2 и I - бут ил г идро перо кс идо м 17|. Установлено, что иммунодепрессант ЦА вызывал в МХ печени крыс, помещенных в среду с Са2+, аккумуляцию последнего и снижение окислительного фосфори-лирования. ТМ2 обращал оба этих эффекта в зависимости от дозы. Добавление ЦАи С а2 значительно увеличивало расход кислорода (02) на образование АТФ. При воздействии ТМ2 в низких концентрациях потребление 02 нормализовалось [8,9]. Получены доказательства существования в МХ двух специфических мест связывания ТМ2, локализованных на внешней и внутренней мембранах. Установлена высокая корреляция между величиной ингибирования набухания и количеством участков связывания на внутренней мембране МХ. Предполагают, что данные участки могут быть вовлечены в ингибирование мегапоры [10]. На взаимодействие ТМ2 с МХ могут влиять pH, моно- и двухвалентные ионы, различные фармакологические агенты. Полагают, что участки связывания ТМ2 могут иметь физиологическую значимость [11].
Во всех упомянутых работах окислительное фосфорилирование изучалось на МХ, выделенных из разных органов 4 после воздействия ТМ2 на целостный организм или отдельные изолированные органы перед ишемией-реперфузией. В неко-
Та блица 1
Изменение различных показателей дыхания МХ при воздействии ТМ2 в концентрации 10 4 М
Показатели дыхания Условия опыта Число измерений Средние арифметические Р (при сопоставлении с пробами без ТМ2) Критерий
ДОфос (мкАО) БезТМг 9 71,2 0,05 Критерий знаков
тм/ 66,3 0,01 Критерий Т
АДФ/О 1км 1 М/ 9 2,9 0905 Критерий знаков
ТМ/ 3,1 0,05 Критерий Т
%ос (сек) Безтмг 9 39,8 0,01 Критерий знаков
тмг 34,6 0,01 Критерий Т
*фой ВезТмг 9 5,28 0,01 Критерий знаков
ТМ2 5,9 0,01 Критерий Т
сд Без тмг 9 2,3 > 0,05 Критерий знаков
тмг 2,4 3- 0,05 Критерий Т
дк Без тмг 9 1,95 0,05 Критерий знаков
тмг 2,1 (),05 Критерий Т
Таблица 2
Изменение различных показателей дыхания МХ при воздействии Г М7 в концентрации 10—5 М
Показатели дыхания Условия опыта Число измерений Средаие арифметические Р (при сопоставлении с пробами без ТМ/) Критерий
АОфос (мкАО) 1>е; ГМ/ 8 86,4 0,05 Критерий знаков
ТМ/. 76,7 0,05 Критерий Т
АДФ/О БезТМ/ 8 2,5 0,05 Критерий знаков
ТМ/ 2,8 0,01 Критерий Т
1;фчс (№К) БезТМ/ 8 41,7 > 0,05: Критерий знаков
ТМ/ 33,0 0,05 Критерий Т
^фос БезТМ/ 8 5,2 > 0,05 Критерий знаков
ТМ/ 6,2 0,05 Критерий Т
од БезТМ/ 8 2,4 > 0,05 Критерий знаков
ТМ/ 2,5 > 0,05 Критерий Т
ДК БезТМ/ 8 2,0 > 0,05 Критерий знаков
ТМ/ 2,1 > 0,05 Критерий Т
торых исследованиях действие ТМ7 на энергетические процессы в МХ изучалось на фоне ЦА и/или избытка Са2+. В таких экспериментах влияние ГМ % на МХ могло быть опосредованным. Была поставлена задача — изучить, каким образом Т N17 оказывает непосредственное влияние на окислительное фосфорилирование МХ, изолированных из печени интактных животных.
Материал и методы
Для исследования окисления и фосфорилирования МХ выделяли и печени крыс по методу [12] с модификациями, создающими более мягкие условия выделения. Процедура выделения МХ состояла в следующем: крысу декапетировали, извлекали печень и помещали ее в ледяной 0,9 {8 раствор КС1 . 10 г измельченной печени гомогенизировали тефлоновым пестиком в 60 мл среды выделения (СВ) 2 раза по 30 с. СВ содержала 0,32 М сахарозу 0,001М этилецдиаминотетраацетат (ЭДТА) и 0,02 М трис-буфер. Ядра и обломки клеток осаждали центрифугированием в течение 10 мин при 640 g и температуре -2° С. Из полученного супернатанта осаждали МХ в течение 10 мин при 12 000)щ. Осадок МХ суспендировали тефлоновым пестиком в 1 мл СВ. Суспензию МХ сохраняли в течение опыта на льду. Инкубационная среда содержала 0,17 М сахарозу; 0,04 М КСЬ; 0,01 М КН2Р04 и 0,01 М трис-буфер.
Дыхание и фосфорилирование МХ изучали на поля-рографе и*7е (ЧССР). Скорость дыхания V в нанограмм-атомах кислорода в 1 мин (нАО/мин) регистрировали в различных метаболических состояниях МХ: У2 — в присутствии только одного субстрата окисления - 5 мМ сук-цината (состояние 2 — покоя); У3 — после добавления 200 мкМ АДФ (состояние 3 — активности); У4 — после фосфорилирования добавленного АДФ (состояние 4 -отдыха). Рассчитывали величины следующих показателей:
СД = (У3/У2), где СД — стимуляция дыхания; ДК = (У3/У4), где ДК - дыхательный контроль; АОфдс - количество 02, которое расходуется на фосфорилирование добавленного АДФ в нАО/мин; А! — время фосфорилирования АДФ (с); АДФ/О — эффективность фосфорилирования; \ф0е — скорость фосфорилирования (АДФ/А1).
Результаты опытов по влиянию ТМ/ на МХ печени крыс обрабатывали с помощью непараметрических мето-
дов оценки двух связанных (парных) групп наблюдений [13]. Для оценки различий двух групп наблюдений были использованы критерий знаков и критерий Т (парный критерий Вилкоксона). Критерий знаков давал возможность учитывать направленность (знак) различий, а оценка степени различий в парных сравнениях обеспечивалась критерием Т
Результаты
Влияние Г М7 на окислительную и фосфори-лирующую функции МХ исследовали в концентрации 10 4 М и 10~5 М. ГМ7 добавляли в среду инкубации до МХ. Типичный пример действия ТМ7 в концентрации 10 4 М приведен на рисунке 1. ТМ7 практически не влияет на скорость дыхания в состоянии покоя, активности, отдыха и при добавлении динитрофенола (ДНФ) — У2., Уз, У4, Уднф существенно не изменяет стимуляцию дыхания и дыхательный контроль (СД и ДК). В то же время под влиянием ТШ7 снижается время фосфорилирования 200мкМ АДФ (на 26,5 %), уменьшается количество 02, расходуемое на фосфорилирование добавленного АДФ (на 16,7 %), в результате чего увеличивается коэффициент АДФ/О (на 13 %). Такие изменения свидетельствуют о том, что возрастают скорость фосфорилирования и его эффективность, т. е. расходование 02 становится более экономным, а выработка АТФ увеличивается. ТМ7, в концентрации 10~5 М вызывал аналогичные изменения (рисунок 2). Под влиянием ГМ7 (10 5 М) также уменьшается время фосфорилирования АДФ на 19,5 %, снижается Д0фос на 11,2 %, а коэффициент АДФ/О увеличивается на 14 %. При воздействии указанных концентраций ТМ7 несколько снижается скорость дыхания в состоянии покоя на 5,6 % и 8,8 % соответственно, и в результате увеличивается дыхательный контроль на 11,8 и 10 % соответственно, что в совокупности с перечисленными выше эффектами действия Г М 7 указывает на повышение сопряженности процессов окисления и фосфорилирования. Суммарные результаты действия Т М /. (10“4М и 10 5 М) представлены в таблицах 1 и 2.
- БезТМг
тмг
АДФ
ДНФ
Время (с)
Бет.ТШ. 1x:1м/ ШИШ
IVI/ IVI/ IVI/
АДФ/О СД ДК
Примечание: А. По оси абсцисс — время пребывания МХ в полярографической ячейке в сек, по оси ординат — скорость потребления 02 в состояниях покоя, активности, отдыха и при добавлении ДНФ (Уз, У}, Уд, УДНФ) в нАО/мйн.
Б. Приведены характеристики дыхания МХ: ЛОФОС в нАО; УФОС — АДФ/ЛI (мкМ/сек): СД}:ДК и ДЦФ/О в относительных единицах. Рис. 1 А,Б Влияние ГМ/. (1(Г4 М) на различные параметры дыхания МХ,
Чтобы ответить на вопрос — оказывает ли Г М 7 сам по себе эффект разобщения, его вводили в концентрации 10"4 М и КГ8 М в состоянии отдыха.
Оказалось, что TMZ не влиял на скорость дыхания, а последующее введение классического разобщителя — ДНФ (40 мкМ), увеличивало ее в 2,94 раза (рисунок 3).
Обсуждение
Полученные в работе результаты свидетельствуют о том, что ТМ7 (10 ® и 10~4М) не вызывал разобщения окисления и фосфорилирования, а напротив повышал степень сопряженности этих процессов. Под влиянием этого агента возрастали скорость фосфорилирования и эффективность синтеза АТФ. На основании этого можно заключить, что расход 02 становится более экономным, о чем свидетельствует увеличение коэффициента эффективности фосфорилирования (АДФ/О), а образование АТФ возрастает.
В многочисленных работах было показано, что действие TMZ носит сложный характер, и он оказывает влияние на разнообразные мишени [14—19]. Антиишемическая активность ТМ7 проявляется в том, что он селективно ингибирует последний фермент цикла р-окисления длинноцепочечных жирных кислот (ДЦ-ЖК) — 3-кетоацил коэнзим А тиолазу [18]. В результате уменьшается скорость р-окисления ДЦ-ЖК и опосредованно возрастает окисление глюкозы, что является следствием увеличения активности пируватдегидрогеназы. На синтез АТФ при окислении глюкозы расходуется меньше 02 по сравнению с окислением ЖК, что имеет важное значение в условиях ишемии. Такое частичное переключение с окисления ЖК на окисление глюкозы приводит к нейтрализации неблагоприятных последствий ишемии (анаэробного гликолиза, накопления лактата, клеточного ацидоза, нарушения ионного гомеостаза) и лежит в основе цитопротекторного действия ТМЖ. Однако это переключение может вызвать нежелательное увеличение внутриклеточной концентрации активированных ЖК (ацил-КоА), усиление синтеза триглицеридов, нарушение включения ЖК в фосфолипиды (ФЛ) мембран, что приводит к снижению их барьерных свойств. Накопление липидов лежит
•Вез Ш7. .Вез тмг Воз тих
ІМ/. ТМЙ ІМ/
АДф/о. в да
Примечание: А По оси абсцисс — время пребывания МХ в полярографической ячейке в сек, по оси ординат — скорость потреблен ния С>2 в состояниях покоя, активности, отдыха и при добавлений ДНФ (V,, У3, у,, УДНФ) в нАО/мин.
Б. Приведены характеристики дыхания МХ: АОФОС в нАО; УФОС V [Ф \ і (мкМ/сек); СД; ДК и АДФ/О в относительных единицах. Рис. 2 А,Б Влияние ІМ/ (1 • 10-5 М) на различные параметры дыхания МХ
500 450 400 350 % 300 н 250 200 150 -100
АДФ 200мкМ
4V3=123,6
Ч. V4=47,3
СД=3,4
ДК=2,6
АОфос=65,7 нА/О АДФ/0=3,0
ДЕФ
\ Уднф= 139,4 \
\
50
100
150
200
250
300
350
400
t.ceK
Примечание: Субстрат окисления 5мМ сукцинат (опыт 6ДП-2007). Рис. 3 Полярографическая регистрация потребления СЬ МХ в
метаболических состояниях покоя, активности отдыха р% V?, У4), при введении ГМ/ и ДНФ (ЛДНФ) в нАО/мин.
в основе липотоксичности. Установлено, что Г МI предотвращает накопление ЖК в цитоплазме в результате увеличения их включения в мембранные ФЛ [20]. Наблюдаемое увеличение скорости и эффективности фосфорилирования под влиянием Г МI на изолированных МХ, вероятно, связано с улучшением их структуры. На это указывают данные, приведенные в работе [14], в которой показано, что вызванное Са: снижение АДФ/О в МХ, восстанавливалось при увеличении содержания го-3 ненасыщенных ЖК в мембранных ФЛ МХ. На основании этих результатов предположили, что ЖК могут участвовать в регуляции энергетики сердца, влияя на структуру мембраны.
TMZ ингибирует переход мега-поры в открытое состояние [21], что предотвращает набухание МХ [6,7,10] и, тем самым нормализует их структуру. Следует отметить, что изменение структуры МХ в миокарде под влиянием TMZ было описано [22]. В этом исследовании собаки получали Т М 2
в течение 7 дней, затем сердца этих собак подвергали краткосрочной ишемии путем полной окклюзии левого притока нисходящей коронарной артерии. Морфологическое исследование выявило, что МХ миокарда собак, получавших TMZ, имели ** палочковидную удлиненную форму. При таких изменениях происходит увеличение площади поверхности мембран. Процесс сопровождался увеличением синтеза АТФ. Эти данные хорошо согласуются с результатами настоящей работы.
Ранее было установлено, что ^MZ защищает различные мембраны, в т.ч. мембраны МХ, от разрушающего воздействия радикалов 02 [5]. Кроме того, TMZ подавляет образование МДА, что показывает уменьшение образования гидроперекисей мембранных липидов. Интересно отметить, что эритроциты добровольцев, которые принимали TШZ в течение 7 дней, были устойчивы к повреждающему действию радикалов 02, а в мембранах этих клеток не удавалось выявить значимых уровней гидроперекисей липидов. Такие клетки значительно медленнее теряли внутриклеточный калий [23]. Все эти примеры подтверждают способность TW^Z восстанавливать структуру различных биомембран, и тем самым защищать клетки и МХ от повреждающих факторов. Таким образом, TШZ оказывает разнообразное воздействие на МХ: подавляет переход мега-поры в открытое состояние, тем самым препятствуя их набуханию; увеличивает включение активированных ЖК в ФЛ мембран МХ, что приводит к их стабилизации; защищает МХ от воздействия активных форм 02 и уменьшает их окислительное повреждение. Все это приводит к улучшению структуры мембран и способствует нормализации функциональной активности МХ. Улучшение энергетической функции МХ является одним из ключевых факторов в цитопротекторном действии TMZ (действующего вещества лекарственного препарата Предуктал® МВ).
Литература
1. Нагреу С., Clauser Р, Labrid С. et al. Trimetazidine, a cellular anti-ischemic agent. Cardibvasc Ddrug Rev 1989; 6: 292—312.
2. Renaud JF. Internal pH, Na+ and Ca2+regulation by trimetazidine during cardiac cell acidosis, Cardiovasc drugs Ther 1988; 1(6): 677-86,
3. Cruz C, Zaoui A, Ayoub S, et al. Alterations des myocytes isoles des ventricules de coeur de rat adulte: Protection par la trimetazidine. Concours Med 1987; 36(Suppl): 3470-5.
4. Tsimoyiannis EC, Moutesidou KJ, Moschos CM, et al. Trimetazidine for prevention of hepatic injury induced by ischemia and reperfusion in rats. Eur J Surg 1993; 159: 89—93.
5. GuarnieriC, MuscariC.Effeetoftrimetazidineonmitochondrial function and oxidative damage during reperfusion of ischemic hypertrophied rat myocardium. Pharmacology 1993; 46: 324— 31.
6. Elimadi A, Settaf A, Morin D, et al. Trimetazidine counteracts the hepatic injury associated with ischemia-reperfusion by preserving mitochondrial function. J Pharmacol ExpTher 1998; 286: 23-8.
7. Elimadi A, Morin D, Sapena R. et al. Comparison of the effects of cyclosporine A and trimetazidine on Ca2+-dependertt mitochondrial swelling. Fundam Clin Pharmacol 1997; 11: 440-7.
8. Salducci MD, Chauvet-Monges AM, Tillement JP, et al. Trimetazidine reverses calcium accumulation and impairment of phosphorylation induced by cyclosporine A in isolated rat liver mitochondria. J Pharmacol Exp Ther 1996; 277: 417-22.
9. Tillement JP, Crevat A, Testa B, Le Ridant A. Pharmacological modulation of mitochondrial oxidative phosphorylation: inhibition by cyclosporine A, restoration by trimetazidine. Ann Pharm Fr 1996; 54(6): 268-71.
10. Morin D, Elimadi A, Sapena R, et al. Evidence for the existence of [-3H]-trimetazidine binding sites involved in the regulation of the mitochondrial permeability transition pore. Brit J Pharmacol 1998; 123: 1385—94.
11. Morin D, SapenaR, Elimadi A, et al. [3H]-trimetazidine mitochondrial binding sites: regulation by cations, effect of trimetazidine derivatives and other agents and interaction with ail endogenous substance. Brit J Pharmacol 2000; 130: 655—63.
12. Schneider WC, Hogeboom GH. Intracellular distribution of enzymes. J BiolChem 1950; 183: 123.11.
13., Гублер Б.В., Генкин A.A. Применение непараметричееких критериев статистики в медико-биологических нсследова-ш-их. Ленинград “Медицина” 1973; 141 с;, 12.
14. Grynberg A, Demaison L. Fatty acid oxidation in the heart. J Cardiovasc Pharmacol 1996; 28(Suppl 1): SI 1-7.
15., Grynberg A, Effectors of fatty acid oxidation reduction: promising new anti-ischaemic agents. Curr Pharmaceutical Design 2005; 11(4): 489- 509.
16. Essop MF, Opie LH. Metabolic therapy for heart failure. Eur Heart J 2004; 25: 1765-8.
17. Stanley WC, Marzilli M. Metabolic therapy in the treatment of ischaemic heart disease: the pharmacology of trimetazidine. Fundam Clin Pharmacol 2003; 17(2); 133—45.
18. Kantor PF, Lucien A, Kozak R, Lopaschuk GD. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase. Circ Res 2000; 86: 580—8.
19. Асташкин Ё.И., ІЗїезер MX Фармакологическая регуляция обмена энергетических субстратов в кардиомноцитах при патологических состояниях, связанных с ишемией. КарДиоваск тер профйл 2006; 5(7): 112—23,
20. Tabbi-Aimeni I, Lucien A, Grynberg A. Trimetazidine effect on phospholipid synthesis in ventricular myocytes: consequence in р-adrenergic dignaling. Fundam Clin Pharmacol 2003; 17: 51-9.
21. Argaud L, Gomez L, Gateau-Roesch O, et al. Trimetazidine inliibits mitochondrial permeability transition pore opening and prevents lethal ischemia-reperfusiort injury. J Mol Cell Cardiol 2005; 39(6): 893-9.
22. Morillas Blasco PJ, Hemandiz Martinez A, Azorin Villena I, et al. Mitochondrial changes induced by trimetazidine in the myocardium. Med Sci Monit 2005; 11(6): BR 162-7.
23. MaridonneaM-Parini I, Harpey C, Trimetazidine protects the human red blood cell against oxygen free radical damage. Cardiovasc Drugs Ther 1990; 4: 818-9.
Поступила 06/10—2008
Данная работа была поддержана Российским фондом фундаментальных исогедовамий по гранту № 07—04—01452.
