ВЛИЯНИЕ СУКЦИНАТСОДЕРЖАЩЕГО ПРЕПАРАТА НА НЕКОТОРЫЕ ПАРАМЕТРЫ КРОВИ ПРИ МОНОТЕРАПИИ ЭПИЛЕПСИИ У ДЕТЕЙ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

X <

со к

s-

cïo

ш ^ с; о

и S

ci ГО

s S £ &

I s

5 15

E

Ose

УДК: 616.853

Л.А. Носаль,1 Н.В. Симонова,1 В.А. Доровских,1 Ю.О. Родькина,2 Р.А. Анохина,1 М.А. Штарберг1

ФГБОУ ВО Амурская ГМА Минздрава России1 г. Благовещенск

ГАУЗ АО «Амурская областная клиническая больница»2 г. Благовещенск

ВЛИЯНИЕ СУКЦИНАТСОДЕРЖАЩЕГО ПРЕПАРАТА НА НЕКОТОРЫЕ ПАРАМЕТРЫ КРОВИ ПРИ МОНОТЕРАПИИ ЭПИЛЕПСИИ У ДЕТЕЙ

Введение

Эпилепсия - это заболевание, предполагающее многолетнюю терапию и регулярный ежедневный прием антиконвульсантов. В последние годы были созданы и внедрены в практическую медицину новые противоэпилептические препараты (ПЭП), не уступающие по эффективности традиционным ПЭП, но обладающие лучшей переносимостью [1, 6].

Надо признать, что ни один из ПЭП, включая анти-конвульсанты последнего поколения, не является абсолютно безопасным с отсутствием побочных эффектов [3]. Результатами доклинических и клинических исследований показано, что патогенетической платформой, на которой базируются побочные эффекты и осложнения противоэпилептической терапии, становится окислительный стресс в условиях повышения интенсивности процессов липопероксидации на фоне истощения мощности антиоксидантной системы (АОС) [4, 5]. В связи с этим назначение антиоксидантных препаратов в качестве корректоров процессов пере-кисного окисления липидов (ПОЛ), индуцированных введением ПЭП, признается рядом ученых целесообразным, и подчеркивает актуальность проведенного настоящего исследования по изучению влияния сук-цинатсодержащего препарата реамберин на антиок-сидантный статус при лечении эпилепсии у детей.

Цель работы - оценка результатов клинической эффективности сукцинатсодержащего препарата реамберин при лечении эпилепсии у детей.

Материалы и методы

Проведено проспективное контролируемое открытое рандомизированное исследование в соответствии с Правилами проведения качественных клинических испытаний (GCP) (ОСТ №42-511-99 от 29.12.98) с положениями Хельсинкской декларации и руководства по надлежащей клинической практике, разработанной на Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для человека (ICH-GCP - International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Human Use) и с разрешения этического комитета ФГБОУ ВО Амурская ГМА Минздрава России (протокол №4 от 22.11.17).

В исследование включено 25 детей в возрасте 6-17 лет, находящихся на стационарном лечении в детском психоневрологическом отделении ГАУЗ АО «Амурская областная детская клиническая больница» (г. Благовещенск). Критерии включения в исследование: дети старше 1 года; верифицированный диагноз эпилепсии (G40 по международной классификации болезней МКБ-10); монотерапия вальпроевой кислотой; адекватные показатели деятельности сердечно-сосудистой, дыхательной и мочевыделительной систем; письменное добровольное информированное согласие одного из родителей/усыновителей. Критерии исключения: отказ от подписания информированного согласия, возраст пациентов менее 1 года, сопутствующая терапия эпилепсии (применение других ПЭП); острые инфекции, в том числе гепатит В и С, ВИЧ; тяжелые сопутствующие заболевания внутренних органов; гиперчувствительность к вальпроевой кислоте.

Пациентам назначали вальпроевую кислоту (де-пакин) в соответствии с инструкцией по применению. Стартовая доза препарата составляла 5 - 10 мг/кг, темп титрации - по 5 мг/кг 1 раз в неделю, средняя терапевтическая доза - 25 мг/кг в сутки. Индивидуальная эффективная доза определялась врачом на основе клинического ответа и определения концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови. При отсутствии адекватного ответа доза могла быть увеличена (максимальная суточная доза в настоящем исследовании - 36 мг/кг) под тщательным контролем состояния пациента. Вальпроевую кислоту применяли в режиме монотерапии 1 - 2 раза в день внутрь, во время или сразу после приема пищи с небольшим количеством жидкости.

Дети, включенные в исследование, были разделены на две группы: пациенты 1-й группы (15 человек) получали вальпроевую кислоту на фоне внутривенного капельного введения эквиобъемного вводимому препарату реамберин (2-я группа) количества 0,9%

Резюме. На базе ГАУЗ АО «Амурская областная детская клиническая больница» изучена клиническая эффективность сукцинатсодержащего препарата реамберин при эпилепсии у детей: 10 больных эпилепсией на фоне вальпроевой кислоты получали препарат реамберин (НТФФ «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург, Россия) внутривенно капельно 200 мл 1,5% раствора для инфузий со скоростью 40-80 капель/мин. (2-4 мл/мин) 1 раз в сутки в течение 5 дней; 15 больных эпилепсией получали только вальпроевую кислоту. Эффективность препарата оценивали по содержанию гидроперекисей липидов, диеновых конъюгатов, малонового диальдегида и активности основных компонентов антиоксидантной системы (церулоплазмина, витамина Е, каталазы) в крови больных эпилепсией детей. Введение больным эпилепсией реамберина способствовало достоверному снижению в плазме крови гидроперекисей липидов и диеновых конъюгатов на 15%, малонового диальдегида на 24% по сравнению с больными контрольной группы. При анализе влияния сукцинатсодержащего препарата на активность компонентов антиоксидантной системы установлено, что содержание церулоплазмина в крови выше аналогичного показателя у пациентов контрольной группы на 37%, каталазы - на 24%. Таким образом, включение реамберина в схему лечения больных эпилепсией детей следует считать патогенетически обоснованным, клинически оправданным и перспективным.

Ключевые слова: сукцинатсодержащий препарат, эпилепсия, плазма крови, перекисное окисление липидов, продукты пероксидации (гидроперекиси липидов, диеновые конъюгаты, малоновый диальдегид), антиокси-дантная система, дети.

Таблица 1. Концентрация продуктов липопероксидации в плазме крови больных эпилепсией детей, принимающих вальпроевую кислоту на фоне введения реамберина (М±m)

Группы пациентов

Показатели дети, принимавшие вальпроевую кислоту дети, принимавшие вальпроевую кислоту на фоне введения реамберина

при поступлении в стационар 6-е сутки лечения при поступлении в стационар 6-е сутки лечения

Гидроперекиси липидов, нмоль/мл 30,6 ± 0,7 33,8 ± 0,8* 33,9 ± 0,7 28,7 ± 0,7*

Диеновые конъюгаты, нмоль/мл 36,4 ± 1,1 38,0 ± 1,2 37,9 ± 1,4 32,4 ± 0,9*

Малоновый диальдегид, нмоль/мл 5,6 ± 0,2 6,4 ± 0,2* 5,7 ± 0,3 4,9 ± 0,2**

Примечание. * - достоверность различия показателей по сравнению с пациентами при поступлении в стационар (р<0,05); ** - достоверность различия показателей по сравнению с пациентами, принимавшими только вальпроевую кислоту (р<0,05).

раствора натрия хлорида (200 мл/сут.); во 2-й группе (10 человек) терапия вальпроевой кислотой дополнена внутривенным капельным введением препарата реамберин 1,5% раствор для инфузий ежедневно в течение 5 дней по 200 мл/сут. со скоростью 40-80 капель (2-4 мл) в минуту.

Забор венозной крови осуществляли при поступлении в стационар (до лечения: до введения натрия хлорида в 1-й группе и реамберина - во 2-й группе) и на 6-е сутки лечения. Кровь собирали в охлажденные пробирки с гепарином, центрифугировали при 3000 об./мин. в течение 15 мин., полученную плазму крови хранили при температуре -18 °С до момента исследования. Интенсивность процессов ПОЛ оценивали, исследуя содержание гидроперекисей липидов, диеновых конъюгатов, малонового диальдегида и компонентов АОС (церулоплазмина, витамина Е, каталазы) в плазме крови пациентов по методикам, изложенным в ранее опубликованных нами работах [2, 6]. Гематологические параметры крови (эритроциты, гемоглобин, гематокрит, лейкоциты, тромбоциты) определяли общепринятыми методами с использованием счетной камеры Горяева.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием критерия Стъюдента (^ с помощью

программы Statistica и6.0. Результаты считали достоверными при р < 0,05.

Результаты и обсуждение

Результаты настоящего исследования свидетельствуют о том, что в группе больных эпилепсией детей, принимавших вальпроевую кислоту, наблюдалось увеличение содержания гидроперекисей липидов на 11% на 6-е сутки лечения по сравнению с аналогичным показателем на этапе поступления в стационар (р<0,05), диеновых конъюгатов - на 4%, малонового диальдегида - на 14% (р<0,05) (табл. 1). В свою очередь, введение реамберина препятствовало накоплению продуктов ПОЛ в динамике на 15% (гидроперекиси липидов, диеновые конъюгаты) и 14% (малоновый диальдегид). Помимо этого, на 6-е сутки наблюдения содержание первичных продуктов липопероксидации в плазме крови детей на фоне монотерапии, дополненной реамберином, было достоверно ниже на 15% относительно пациентов, получавших только вальпро-евую кислоту (р<0,05), малонового диальдегида - на 24% (р<0,05).

Оценка состояния АОС позволила констатировать достоверное снижение уровня церулоплазмина на 18% в группе детей, принимавших вальпроевую кис-

INFLUENCE OF SUCCINATE CONTAINING DRUG ON SOME BLOOD PARAMETERS DURING MONOTHERAPY OF EPILEPSY IN CHILDREN

L.A. Nosal',1 N.V. Simonova,1 V.A. Dorovskikh,1 Yu.O. Rod'kina,2 R.A. Anokhina,1 M.A. Shtarberg1

FSBEI HE the Amur state medical Academy of the Ministry of Public Health of Russia,1 Blagoveshchensk; SAHI AR "Amur Regional Clinical Hospital", 2 Blagoveshchensk

Abstract. On the basis of the Amur Regional Children's Clinical Hospital the clinical efficacy of the succinate-containing drug reamberin was investigated in children with epilepsy: 10 patients with epilepsy received intravenous reamberin (Research and Technological Pharmaceutical Firm POLYSAN, Saint Petersburg, Russia) 200 ml of 1.5% infusion solution at a rate of 40-80 drops/min (2-4 ml/min) once a day for 5 days on the background of valproic acid; 15 patients with epilepsy received only the latter. The efficacy of the drug was evaluated by the levels of lipid hydroperoxides, diene conjugates, and malonic dialdehyde and by the activity of the main components of the antioxidant system (ceruloplasmin, vitamin E, catalase) in the blood of patients with epilepsy. The administration of reamberin to patients with epilepsy significantly reduced the plasma levels of lipid hydroperoxides and diene conjugates by 15%, and malondialdehyde by 24% compared with the patients in the control group. An analysis of the effect of succinate-containing drug on the activity of the antioxidant system components established that the blood concentrations of ceruloplasmin and catalase were 37% and 24%, respectively, higher than those in the control group. Thus, the incorporation of reamberin into the treatment of children with epilepsy must be considered pathogenetically justified, clinically reasonable, and promising. Key words: succinate containing drug, epilepsy, plasma, lipid peroxidation, peroxidation products (lipid hydroperoxides, diene conjugates, malonic dial'dehyde), antioxidant system, children. DOI 10.24411/2311-5068-2020-1008

Таблица 2. Активность компонентов антиоксидантной системы в плазме крови больных эпилепсией детей, принимающих вальпроевую кислоту на фоне введения реамберина ^±m)

Показатели Группы пациентов

Церулоплазмин, мкг/мл Витамин Е, мкг/мл Каталаза, ммоль Н2О2 л-1с-1 дети, принимавшие вальпроевую кислоту дети, принимавшие вальпроевую кислоту на фоне введения реамберина

при поступлении в стационар 6-е сутки лечения при поступлении в стационар 6-е сутки лечения

25,4 ± 0,9 41,6 ± 0,6 113 ± 3,0 20,8 ± 0,7* 43,0 ± 1,0 100 ± 3,0* 24,7 ± 1,1 40,3 ± 0,9 112 ± 4,0 28,5 ± 0,9* 44,4 ± 1,9 124 ± 2,0**

Примечание. * - достоверность различия показателей по сравнению с пациентами при поступлении в стационар (р<0,05); ** - достоверность различия показателей по сравнению с пациентами, принимавшими только вальпроевую кислоту(р<0,05).

лоту, на 6-е сутки исследования антиоксидантной системы относительно аналогичного параметра при поступлении в стационар, каталазы - на 12% (таблица 2).

Инфузии реамберина способствовали увеличению содержания церулоплазмина на 15% (р<0,05), витамина Е - на 10%, каталазы - на 11% (р<0,05). Важно отметить, что на 6-е сутки наблюдения в условиях использования реамберина уровень церулоплазмина был выше на 37% (р<0,05) относительно аналогичного показателя в контрольной группе детей, каталазы - на 24% (р<0,05), что связано с антиоксидантной активностью сукцинатсодержащего препарата, позволяющего обеспечить энергокоррекцию, активизировать защитные механизмы, повышающие резистентность к окислительному стрессу за счет активации, прежде всего, собственных антиоксидантных систем [2].

Полученные результаты и высказанные предположения были подтверждены оценкой клинического состояния детей, получающих реамберин, позволяющей сделать вывод о хорошей переносимости лечения: пациенты не ощущали по каким-либо признакам введение препарата; за время лечения реамберином не возникло ни одного приступа; при ультразвуковом исследовании органов брюшной полости патологии не выявлено; клинический и биохимический анализы крови на фоне использования сукцинатсодержащего препарата без клинически значимых отклонений.

Более того, анализ гематологических параметров в группах детей, принимавших вальпроевую кислоту, на этапе поступления в стационар свидетельствовал об отсутствии достоверных изменений в значениях показателей клинического анализа крови (таблица 3). Анализируя аналогичные параметры на 6-е сутки исследования, было констатировано, что введение реамберина способствует достоверному увеличению содержания тромбоцитов на 39% относительно аналогичного показателя в группе детей, получааших вальпроевую кислоту без включения реамберина, эритроцитов - на 12% (р<0,05). Оценивая динамику гематологических параметров в процессе лечения, была установлена тенденция к достоверному увеличению содержания тромбоцитов на 31% при введении реамберина в группе пациентов, принимавших вальпроевую кислоту, эритроцитов - на 15%, гемоглобин и гематокрит - на 11% (р<0,05).

Полученные результаты предполагают дальнейшее изучение клинической эффективности сукцинатсодержащего антиоксиданта с целью расширения доказательной базы целесообразности дополнения реамберином противоэпилептической

терапии у детей.

Выводы

1. Монотерапия эпилепсии у детей вальпроевой кислотой способствует накоплению продуктов липопероксидации на фоне снижения активности основных компонентов АОС.

2. Сукцинатсодержащий препарат реамберин, вводимый внутривенно капельно 200 мл 1 раз в сутки в течение 5 дней на фоне лечения вальпроевой кислотой, достоверно снижает содержание продуктов ПОЛ и повышает уровень церулоплазмина, каталазы в плазме крови больных эпилепсией детей на фоне увеличения содержания тромбоцитов, эритроцитов и гемоглобина.

Литература

1. Бурд С.Г., Лебедева А.В., Рублева Ю.В., Миронов М.Б., Красильщикова Т.М. Существует ли универсальный препарат для лечения эпилепсии? // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2018. - Т. 10, № 2. - С. 95-103.

2. ДоровскихВ.А.,СимоноваН.В.,ПереверзевД.И., Юртаева Е.Ю., Штарберг М.А. Сукцинатсодержащий препарат в коррекции процессов липопероксидации, индуцированных введением четыреххлористого углерода // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2017. - Вып. 63. - С. 75-79.

3. Карлов В.А. Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин. - М.: Медицина, 2010. - 720 с.

4. Коротков А.Г., Музалевская Д.С., Колоколов О.В. Роль антиоксидантов в комплексном лечении эпилепсии // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. - 2016. - №2. - С. 44-48.

5. Липатова Л.В., Алексеева Д.В. Применение антиоксидантов в комплексной терапии больных фармакорезистентной эпилепсией. - СПб, 2018. - 21 с.

6. Panayiotopoulos С.Р. A Clinical Guide to epileptic syndromes and their treatment. - Springer, 2010. - 654 р.

References

1. Burd S.G., Lebedeva A.V., Rubleva Yu.V., Mironov M.B., Krasilshikova T.M. Is there a universal drug for epilepsy? // Epilepsy and paroxysmal conditions. - 2018. -Vol. 10, №2. - Р. 95-103. (In Russ.). DOI: 10.17749/20778333.2018.10.2.095-103.

2. Dorovskikh V.A., Simonova N.V., Pereverzev D.I., Yurtaeva E.Yu., Shtarberg M.A. Succinate containing drug for correction of lipid peroxidation processes induced by administration of the carbon tetrachloride // Bulletin

Таблица 3. Гематологические показатели у больных эпилепсией детей, принимающих вальпроевую кислоту на фоне введения реамберина_

Группы пациентов

Показатели дети, принимавшие вальпроевую кислоту дети, принимавшие вальпроевую кислоту на фоне введения реамберина

при поступлении в стационар 6-е сутки лечения при поступлении в стационар 6-е сутки лечения

Тромбоциты, х 109/л 216±24,6 208±25,8 220±16,8 289±15,0* **

Лейкоциты, х 109/л 6,56±0,64 6,63±0,37 6,48±0,60 7,16±0,75

Эритроциты, х 1012/л 4,41±0,09 4,56±0,13 4,44±0,10 5,10±0,11* **

Гемоглобин, г/л 127±2,80 136±3,59 130±3,12 144±3,92*

Гематокрит, % 37,5±1,01 39,2±0,93 37,9±1,08 41,9±0,98*

Примечание. * - достоверность различия показателей по сравнению с пациентами при поступлении в стационар (р<0,05); ** - достоверность различия показателей по сравнению с пациентами, принимавшими только вальпроевую кислоту (р<0,05).

physiology and pathology of respiration. - 2017. - Vol. 63.

- Р. 75-79. (In Russ.).

3 Karlov V.A. Epilepsy of children and adult males and females. - Moscow, 2010. - 720 p. (In Russ.).

4. Korotkov A.G., Muzalevskaia D.S., Kolokolov O.V. A role of antioxidants in the complex treatment of epilepsy // S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry.

- 2016. - №2. - Р. 44-48. (In Russ.).

5. Lipatova L.V., Alekseeva D.V. The use of antioxidants in the treatment of patients with pharmacoresis-tant epilepsy. - SPb, 2018. - 21 р. (In Russ.).

6. Panayiotopoulos C.P. A Clinical Guide to epileptic syndromes and their treatment. - Springer, 2010. - 654 р.

Статья поступила в редакцию 17.04.2020

Координаты для связи

Носаль Людмила Андреевна, аспирант (заочная форма обучения) кафедры госпитальной терапии с курсом фармакологии ФГБОУ ВО Амурская ГМА Минздрава России

Симонова Наталья Владимировна, д.б.н., профессор кафедры госпитальной терапии с курсом фармакологии ФГБОУ ВО Амурская ГМА Минздрава России. E-mail: simonova.agma@yandex.ru

Доровских Владимир Анатольевич, заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии с курсом фармакологии ФГБОУ ВО Амурская ГМА Минздрава России.

Родькина Юлия Олеговна, акушер-гинеколог отделения вспомогательных репродуктивных технологий ГАУЗ АО АОКБ.

Анохина Раиса Афанасьевна, к.м.н., старший преподаватель кафедры госпитальной терапии с курсом фармакологии ФГБОУ ВО Амурская ГМА Минздрава России.

Штарберг Михаил Анатольевич, к.м.н., старший лаборант кафедры химии ФГБОУ ВО Амурская ГМА Минздрава России

Почтовый адрес ФГБОУ ВО Амурская ГМА Минздрава России: 675000, Амурская область, г. Благовещенск, ул. Горького, 95. E-mail: AmurSMA@ AmurSMA.su, science.dep@AmurSMA.su