CC BY
25
Рекомендации по ведению больных
DOI: 10.24412/2071-5315-2022-12912
Влияние сосудистой и метаболической коморбидности на риск развития когнитивных нарушений — современный взгляд на патогенез и возможность коррекции
^ В.Н. Шишкова1, 2, Б.Г. Драницына1, Д.Б. Устарбекова1, А.С. Нелюбина1
1 ФГБУ"Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины " Минздрава России, Москва 2 Кафедра терапии и профилактической медицины ФГБОУВО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова"Минздрава России
В статье рассматриваются основные патогенетические пути развития когнитивных нарушений у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца, острый коронарный синдром, хроническая сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий) и сахарным диабетом 2-го типа. Обсуждаются перспективы немедикаментозных и медикаментозных терапевтических стратегий. Подробно рассматривается спектр влияния препарата Церебролизин применительно к данной категории пациентов.
Ключевые слова: когнитивные нарушения, сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет 2-го типа, Церебролизин.
Поддержание на должном уровне когнитивных способностей человека на протяжении всей жизни трудно переоценить в современном мире. Учитывая темпы не только демографического постарения населения большинства развитых стран, но и распространения заболеваний, значимо влияющих на состояние когнитивного здоровья даже молодого человека, в первую очередь сердечно-сосудистых и метаболических, необходимы совместные усилия врачей различных специальностей. Таким образом, важным направлением клинической медицины становится междисциплинарный подход к ведению пациентов с ко-морбидными заболеваниями.
Контактная информация: Шишкова Вероника Николаевна, veronika-1306@mail.ru
Принимая во внимание известные факты о том, что сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) (такие как артериальная гипертония (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), фибрилляция предсердий (ФП), хроническая сердечная недостаточность (ХСН)) и метаболические заболевания (ожирение, в том числе висцеральное, и сахарный диабет 2-го типа (СД2)) достоверно связаны с развитием и прогрессированием когнитивных нарушений (КН) у человека, для понимания стратегических возможностей профилактики и ведения необходимо сфокусироваться на соответствующих патогенетических факторах развития данных заболеваний [1].
Известно, что в основе механизмов развития КН при большинстве ССЗ и СД2 лежит совокупность макро- и микрососу-
дистых, гипоксически-ишемических или метаболических повреждений в тканях центральной нервной системы (ЦНС), однако темпы возникновения и тяжесть нарушений могут быть различными [2].
Так, на сегодняшний день подробно описан патогенез ранних микро- и макро-сосудистых осложнений у пациентов с метаболическими нарушениями (СД2 и/или висцеральным ожирением) [3]. Ключевые этапы патогенеза сосудистых осложнений у таких пациентов связаны с возникновением патологической инсулинорезистентно-сти и гипергликемии, приводящих к развитию и дальнейшему прогрессированию АГ, атеросклероза, протромботических и про-воспалительных состояний, в том числе у пациентов молодого и среднего возраста [3, 4]. Важно понимать вклад метаболической патологии в высокий риск раннего развития острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК), особенно ишемического инсульта (ИИ), являющегося ведущей причиной смерти и инвалидизации, в том числе в связи с быстрым развитием деменции у пациентов с СД2 [5]. Так, проведенный анализ взаимосвязи между СД2 и развитием первого ИИ показал, что шансы возникновения ИИ у пациентов с СД2 в 18 раз выше, чем у лиц без СД2 [6]. В отечественном проспективном исследовании, включавшем пациентов, перенесших первый ИИ, было установлено, что СД2 также является важным фактором риска раннего развития повторного ИИ, в том числе у лиц среднего возраста [7]. Учитывая, что сама продолжительность СД2 увеличивает риск развития ИИ на 3% с каждым годом болезни, а длительно существующая некомпен-сируемая гипергликемия влияет на размер и количество очагов ИИ и значимо ухудшает процесс восстановления после инсульта, необходимо обращать пристальное внимание на профилактику сосудистых осложнений, раннее их выявление и правильную стратегию ведения таких пациентов [8]. Важно подчеркнуть, что помимо ОНМК у пациентов с СД2 развиваются и хрониче-
ские формы нарушений кровообращения, оказывающие негативное влияние на нормальное функционирование нейроваску-лярных единиц. Патогенетическими механизмами, реализующими хроническое повреждение нейрональной ткани при СД2, являются негативные последствия гипо- и гипергликемии, нарушения гематоэнцефа-лического барьера, реакции окислительного стресса и неспецифического воспаления, а также снижение нормальных темпов нейропластичности [9]. В совокупности перечисленные повреждающие механизмы, опосредованные развитием гипоксии, окислительного стресса и ишемии, приводят к быстрому развитию апоптоза нейронов и прогрессированию КН, эмоциональных и двигательных нарушений, значимо ухудшая интеллектуальную работоспособность и качество жизни пациентов даже молодого или среднего возраста [10]. Значимым фактором риска КН у пациентов с СД2 является гипогликемия, возникающая в результате неадекватно подобранной са-хароснижающей терапии. Риск развития гипогликемии возрастает пропорционально длительности заболевания и ассоциирован с высоким риском внезапной сердечно-сосудистой смерти, развитием ОНМК и прогрессированием КН вплоть до демен-ции [9, 10]. Следует отметить, что в структуре сосудистой коморбидности у пациентов с СД2 наиболее часто встречаются АГ (80%), атеросклероз (70%), ХСН (12-22%) и ФП (25%) [8]. Таким образом, пациент с СД2, особенно в сочетании с ожирением, в том числе висцеральным, представляет собой клинический феномен ускоренного сосудистого и метаболического старения ЦНС. Данный факт влечет за собой необходимость раннего выявления и коррекции всех известных факторов риска СД2, а также незамедлительного реагирования на самые первые симптомы возникших осложнений, угрожающих развитием КН, но, к сожалению, выходящих за рамки компетенции невролога и требующих совмест-
Рекомендации по ведению больных
ного ведения пациента с терапевтом или эндокринологом.
В настоящее время лидером по частоте встречаемости среди ССЗ в коморбидном спектре пациента является АГ [11]. Артериальная гипертония оказывает серьезное негативное воздействие на ЦНС посредством нарушения механизмов, участвующих в регуляции мозгового кровообращения, в первую очередь эндотелийзависимой вазо-дилатации, поскольку именно эндотелий является основным регулирующим звеном сосудистого тонуса благодаря синтезу и выделению оксида азота и других активных веществ, влияя тем самым на сократительную способность сосудистой стенки, и осуществляет регуляцию церебрального кровотока в ответ на различные стимулы [11]. Принимая во внимание, что АГ значительно трансформирует защитные свойства эндотелия, это приводит к снижению возможности полноценной регуляции мозговой перфузии, а также способности оказывать защитное антиатерогенное и противо-тромботическое действие. Главный дефект перфузии в ЦНС при АГ формируется на уровне микроциркуляторного русла, кро-воснабжающего глубинные отделы белого вещества больших полушарий головного мозга, клинические проявления которого включают в том числе раннее прогрессиро-вание КН [2]. Было показано, что развитие и прогрессирование КН у пациентов с АГ отражается и-образной формой графика, т.е. как высокий, так и низкий уровень артериального давления (АД) может быть причиной КН [12]. По аналогии с гипогли-кемизирующей терапией СД2, при АГ важным фактором риска развития КН является назначение неадекватной антигипертен-зивной терапии. Необходимо подчеркнуть, что большую роль в развитии самых тяжелых КН, таких как деменция, играет наличие АГ и длительное отсутствие полноценной компенсации уровня АД у пациента молодого и среднего возраста [2, 11]. Так, в клиническом наблюдении было отмечено, что у подавляющего числа пациентов
среднего возраста с впервые установленной неосложненной АГ 1-2-й степени уже могут выявляться КН [12]. В дополнение также следует отметить, что патогенетическое влияние АГ на развитие КН ассоциировано с ускорением прогрессирования атеросклеротического поражения церебрального сосудистого русла на фоне повышенного уровня АД, способствуя отложению Р-амилоида, что напрямую связано с повышенным риском развития не только сосудистых, но и нейродегенеративных КН [13]. Установлена связь АГ с развитием как сосудистой деменции, так и болезни Альц-геймера (БА), а также их комбинации — смешанной деменции [13].
В число ССЗ, лидирующих по частоте развития КН в общетерапевтической практике, входят также ФП, ИБС и/или острый коронарный синдром, ХСН. Повышение риска возникновения КН при указанных ССЗ может быть связано не только с ги-поксически-ишемическим повреждением тканей ЦНС, но и с развитием БА, причем эта связь сохраняется даже после учета таких значимых факторов риска, как возраст, АГ и СД2 [14]. Так, в наблюдениях у пациентов с ФП были выявлены более низкие результаты при проведении нейропсихо-логического тестирования по таким когнитивным функциям, как память, мышление, зрительно-пространственные функции, чем у пациентов без нарушений сердечного ритма. В эпидемиологическом исследовании была выявлена зависимость между частотой развития деменции и наличием ФП, также было отмечено, что конверсия доде-ментных КН в деменцию у пациентов с ФП происходит быстрее, чем в общей популяции. Патогенетический механизм развития КН у пациентов с ФП обусловлен, с одной стороны, снижением сердечного выброса и уменьшением перфузии головного мозга, а с другой — высоким риском тромбоэм-болических осложнений ФП [14]. Кратковременное снижение мозгового кровотока вследствие аритмии может способствовать отложению амилоида и развитию вторич-
ной нейродегенерации, что требует серьезного отношения к курации таких пациентов в любом возрасте.
Ишемическая болезнь сердца - важное маркерное сосудистое заболевание в плане развития КН, учитывая, что деменция у пациентов, перенесших острый коронарный синдром, развивается в 5 раз чаще, чем в среднем в популяции, в то же время у пациентов с умеренными КН в анамнезе чаще встречается ИБС [13]. Было выявлено, что при ИБС патологические изменения ЦНС развиваются в лобной коре и гипоталамусе, которые связаны с когнитивными функциями [14]. В то же время ИБС служит одним из клинических проявлений атеросклероза, который затрагивает не только коронарные, но и церебральные сосуды, что обусловливает развитие как сосудистой деменции, так и БА. Также известно, что атеросклероз может быть ассоциирован с носительством полиморфизма гена ароЕ-4, связанного в том числе с развитием нейро-дегенеративных процессов в ЦНС [2].
Между ХСН и различными КН также существует тесная взаимосвязь. В исследованиях у лиц с ХСН даже после поправки на возраст и наличие АГ была выявлена более низкая оценка по нейропсихологическим шкалам, чем у пациентов без ХСН [15]. Было отмечено, что пациенты с тяжелой ХСН хуже выполняют тесты на внимание и регуляторные функции, чем пациенты с более легкой степенью ХСН. При 9-летнем наблюдении за пациентами с ХСН частота возникновения тяжелых форм КН составляла почти 80%. В то же время у пациентов с КН чаще обнаруживалась ХСН, чем у лиц с сохранными когнитивными способностями [16]. Когда фракция выброса левого желудочка у пациента с ХСН снижается до 30%, КН становятся заметными даже неспециалисту. У пациентов с тяжелой ХСН после успешной трансплантации сердца отмечалось значимое улучшение когнитивного статуса и регресс имеющихся КН [17]. Ключевая роль в развитии и прогрессиро-вании КН у пациентов с ХСН принадлежит
гипоперфузии головного мозга, сопровождающейся снижением реактивности сосудов и сопутствующими нейрогумораль-ными нарушениями в сочетании с высоким риском тромбоэмболических осложнений [18]. Наиболее высокий риск развития КН отмечен у пациентов с сочетанием ХСН и АГ, при этом в первую очередь страдают такие когнитивные функции, как память, внимание и регуляторные процессы [17].
Необходимо принять к сведению, что сосудистая и метаболическая коморбидность способна оказывать влияние на развитие КН уже на стадии наличия традиционных факторов риска, таких как курение, гиподинамия, дислипидемия, избыточная масса тела и ожирение, в том числе висцеральное, особенно в сочетании с различными психосоциальными факторами - депрессией, тревожностью, состоянием острого или хронического стресса и низкой социальной активностью. Важно отметить негативный вклад в прогрессирование КН нерациональной медикаментозной терапии, в частности антигипертензивной и сахаросни-жающей, поскольку возникновение эпизодов гипотонии и гипогликемии значимо потенцирует ухудшение когнитивного статуса даже в молодом и среднем возрасте [1, 2]. Еще одна проблема, связанная с ситуацией коморбидности, - это полипраг-мазия, которую необходимо избегать, в том числе по причине отрицательного влияния на состояние когнитивного статуса пациента. Особое внимание следует обращать на принимаемые пациентом препараты с антихолинергическим действием, поскольку они могут быть причиной развития КН, что требует, по возможности, их замены на лекарственные средства без негативного влияния на когнитивный статус [19].
Таким образом, состояние сосудистой и метаболической коморбидности в современной клинической практике является достаточно распространенным и представляет собой в том числе совокупность различных патогенетических вариантов развития КН, о чем необходимо помнить вра-
-Лечебное дело 3/4.202^11
Рекомендации по ведению больных
Алгоритм диагностики КН у пациента на приеме у врача первичного звена. MoCA — Montreal Cognitive Assessment (Монреальская шкала оценки когнитивных функций).
чу-терапевту. Алгоритм диагностики КН у пациента на приеме у врача первичного звена согласно действующим клиническим рекомендациям представлен на рисунке. Предлагаемая в данном алгоритме методика Мини-Ког проста в применении и интерпретации, не требует специального реквизита и занимает не более 5 мин, а получаемую количественную оценку возможно использовать также для динамического наблюдения за пациентом. Следует отметить, что проведение скрининга для выявления КН у всех пришедших на прием пациентов неоправданно, но должно осуществляться у впервые обратившихся пациентов с ССЗ или СД2 среднего или пожилого возраста, особенно при наличии характерных когнитивных жалоб. Необходимо подчеркнуть, что наличие когнитивных жалоб или выявление КН, не достигших уровня деменции,
у пациентов с коморбидными заболеваниями требуют пересмотра терапевтических стратегий в отношении коррекции всех имеющихся факторов риска, влияющих на прогрессирование КН.
Таким образом, акценты в тактике ведения пациентов с недементными КН на фоне коморбидных ССЗ и метаболических заболеваний необходимо делать, во-первых, на немедикаментозных мерах, таких как повышение ежедневной физической активности, переход на здоровое питание, отказ от вредных привычек, а во-вторых, на рассмотрении вариантов медикаментозной терапии. Основные моменты, относящиеся к пересмотру базовой медикаментозной терапии, могут быть связаны с оптимизацией приема антигипертензив-ных и/или сахароснижающих препаратов с целью предупреждения дальнейшего про-
грессирования КН. Согласно клиническим рекомендациям, а также комплексной междисциплинарной программе профилактики, раннего выявления, диагностики и лечения когнитивных расстройств у лиц пожилого и старческого возраста, возможно также раннее назначение нейропротек-тивной терапии [19, 20]. Несмотря на небольшое число исследований по данной группе препаратов в целом, все-таки некоторые из ее представителей имеют более высокий уровень доказательности при лечении недементных КН, в том числе у пациентов с сосудистой и метаболической коморбидностью. Одним из рекомендованных препаратов является Цереброли-зин, представляющий собой комплекс биологически активных низкомолекулярных нейропептидов (15%) и аминокислот (85%) в несвязанной форме, полученный из головного мозга свиньи. Механизм действия препарата Церебролизин подобен таковому естественных защитных нейротрофи-ческих факторов в ЦНС и связан со способностью активировать восстановление и поддерживать нормальную работу нервной системы, особенно в периоды воздействия различных повреждающих факторов [21]. Защитное действие препарата Церебро-лизин в отношении ЦНС проявляется в снижении выраженности окислительного стресса, подавлении неспецифического воспалительного процесса, уменьшении отека и восстановлении функционирования гематоэнцефалического барьера, а также в предотвращении развития некроза. Благоприятные терапевтические возможности курсового применения препарата Церебролизин в отношении улучшения состояния когнитивных функций были продемонстрированы у пациентов с легкой и умеренной сосудистой деменцией. В крупном рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании через 6 мес после начала терапии препаратом Церебролизин наблюдалось достоверное улучшение когнитивного статуса у пациентов с легкой и умеренной со-
судистой деменцией, что сопровождалось достоверным улучшением показателей по ADAS-cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale — Cognitive Subscale — шкала оценки болезни Альцгеймера — когнитивная субшкала) [22]. Еще в одном исследовании у пациентов с СД2 после 10-дневного курса внутривенного применения Цереброли-зина отмечалась положительная динамика в состоянии неврологического статуса, субъективных и объективных показателей когнитивного функционирования, а также положительное влияние препарата на психоэмоциональные нарушения (тревожные и депрессивные) и на выраженные астенические проявления [23]. Рекомендованные дозы препарата Церебролизин для терапии недементных КН у пациентов с сосудистой и/или метаболической коморбидностью составляют в зависимости от тяжести состояния до 20 мл/сут в виде медленных внутривенных инфузий (при разовой дозе до 10 мл допускаются внутривенные инъекции), а оптимальный курс лечения — ежедневные введения в течение 20 дней или 5 дней в неделю на протяжении 4 нед. При деменции Церебролизин может быть показан в дозе до 30 мл/сут с аналогичной продолжительностью курса. При отсутствии возможности проведения внутривенных инфузий или инъекций возможно достижение необходимой суточной дозы путем выполнения серии внутримышечных инъекций с разовой дозой не более 5 мл. Для закрепления результата рекомендуются повторные курсы лечения препаратом Цереб-ролизин в последующие 3—6 мес.
Таким образом, выбор терапевтической стратегии для поддержания и улучшения когнитивного статуса у пациентов с распространенными ССЗ или метаболическими заболеваниями должен осуществляться на основе двух главных принципов: эффективное воздействие на патогенез КН и коррекция имеющихся клинических проявлений без негативного влияния на когнитивные функции пациента. Критериями выбора лекарственных препаратов служат
-Лечебное дело 3/4.Z0ZZ|g
Рекомендации по ведению больных
доказанная клиническая эффективность и способность влиять на ключевые этапы патогенеза КН, а также возможность восстановления функционирования ЦНС. Принимая во внимание известные факты, можно предполагать, что препарат Цереб-ролизин, оказывающий нейротрофическое воздействие, которое представляет собой
ключевой фактор восстановления нормаль- ^ ной работы ЦНС, является предпочтитель- ^ ным для пациента с метаболической и/или д сосудистой коморбидностью и КН. \
I
Со списком литературы вы можете
м
ознакомиться на нашем сайте рй
м
www.atmosphere-ph.ru и
The Influence of Vascular and Metabolic Comorbidity on the Risk
of Cognitive Impairments: Modern View on Pathogenesis and Management Options
V.N. Shishkova, B.G. Dranitsyna, D.B. Ustarbekova, and A.S. Nelyubina
The article reviews major pathogenetic pathways for the development of cognitive impairments in patients with cardiovascular diseases (hypertension, coronary artery disease, acute coronary syndrome, heart failure, and atrial fibrillation) and type 2 diabetes mellitus. The perspectives of non-pharmacological and pharmacological treatment strategies are discussed. The range of influences of Cerebrolysin drug in this patient category is described in details. Key words: cognitive impairments, cardiovascular diseases, type 2 diabetes mellitus, Cerebrolysin.
