Научная статья на тему 'Влияние симвастатина на эндотелий-зависимую вазодилатацию мозговых сосудов у животных со стрептозотоцин-индуцированным сахарным диабетом'

Влияние симвастатина на эндотелий-зависимую вазодилатацию мозговых сосудов у животных со стрептозотоцин-индуцированным сахарным диабетом Текст научной статьи по специальности «Медицина и здравоохранение»

CC BY
23
7
Поделиться
Ключевые слова
ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ / ГОЛОВНОЙ МОЗГ / АТЕРОСКЛЕРОЗ / СИМВАСТАТИН / САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Тюренков И. Н., Воронков Андрей Владиславович

Выявлено, что введение симвастатина препятствует нарушениям, происходящим в NO-синтезирующей системе, в сосудах мозга животных с экспериментальным сахарным диабетом. Можно предполагать, что эндотелиопротективный эффект симвастатина связан со стабилизацией в NO-синтезирующей системе, что проявляется в улучшении вазодилатирующей функции эндотелия, а также снижением сопротивления и жесткости сосудов у крыс с гормональной патологией.

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Тюренков И. Н., Воронков Андрей Владиславович,

EFFECT OF SIMVASTATIN ON ENDOTHELIUM-DEPENDENT VASODILATATION OF CEREBRAL VESSELS IN ANIMALS WITH STREPTOZOTOCIN-INDUCED DIABETES MELLITUS

It was revealed that administration of simvastatin prevents disorders in the NO-synthase system in cerebral vessels of animals with experimental diabetes. We can assume that endothelium-protective effect of simvastatin is associated with stabilization of NO-synthase system, which is manifested by an improvement of vasodilatating endothelial function and a decrease in the resistance and stiffness of the blood vessels in rats with hormonal disorders

Не можете найти то что вам нужно? Попробуйте наш сервис подбора литературы.

Текст научной работы на тему «Влияние симвастатина на эндотелий-зависимую вазодилатацию мозговых сосудов у животных со стрептозотоцин-индуцированным сахарным диабетом»

ЦоетврСз МЩ

УДК 611-018.74

ВЛИЯНИЕ СИМВАСТАТИНА НА ЭНДОТЕЛИЙ-ЗАВИСИМУЮ ВАЗОДИЛАТАЦИЮ

МОЗГОВЫХ СОСУДОВ У ЖИВОТНЫХ СО СТРЕПТОЗОТОЦИН-ИНДУЦИРОВАННЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

И. Н. Тюренков, А. В. Воронков

Кафедра фармакологии и биофармации ФУВ ВолГМУ

Выявлено, что введение симвастатина препятствует нарушениям, происходящим в NO-синтезирующей системе, в сосудах мозга животных с экспериментальным сахарным диабетом. Можно предполагать, что эндотелиопротектив-ный эффект симвастатина связан со стабилизацией в NO-синтезирующей системе, что проявляется в улучшении вазо-дилатирующей функции эндотелия, а также снижением сопротивления и жесткости сосудов у крыс с гормональной патологией.

Ключевые слова: эндотелиальная дисфункция, головной мозг, атеросклероз, симвастатин, сахарный диабет.

EFFECT OF SIMVASTATIN ON ENDOTHELIUM-DEPENDENT VASODILATATION

OF CEREBRAL VESSELS IN ANIMALS WITH STREPTOZOTOCIN-INDUCED

DIABETES MELLITUS

I. N. Tyurenkov, A. V. Voronkov

It was revealed that administration of simvastatin prevents disorders in the NO-synthase system in cerebral vessels of animals with experimental diabetes. We can assume that endothelium-protective effect of simvastatin is associated with stabilization of NO-synthase system, which is manifested by an improvement of vasodilatating endothelial function and a decrease in the resistance and stiffness of the blood vessels in rats with hormonal disorders.

Key words: endothelium dysfunction, brain, atherosclerosis, simvastatin, diabetes mellitus.

Сахарный диабет и сопровождающий его атеросклероз значительно увеличивают риск развития нарушений мозгового кровообращения, сердечно-сосудистых осложнений и т. д. Атеросклеротические изменения затрагивают все сосудистые регионы, но наиболее клинически опасные изменения происходят в сосудах мозга и сердца, то есть в областях эндотелия с мощной и в то же время с наиболее уязвимой NO-синтезирующей системой. У гиполипидемических соединений, блокирующих ГМГ-КоА-редуктазу, был установлен ряд положительных, так называемых плейотропных эффектов, в том числе и эндотелиопротективные свойства [4, 10]. При терапии ста-тинами отмечается улучшение эндотелий-зависимой ва-зодилатации (ЭЗВД), что объясняется их влиянием на систему синтеза оксида азота [9]. Одним из широко применяющихся в клинике и обладающим эндотелиопро-текторной активностью препаратом является симвастатин [8]. Однако, стоит отметить, что комплексная оценка влияния симвастатина на ЭЗВД и стабильность системы синтеза N0 в мозговых сосудах не проводилась.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Не можете найти то что вам нужно? Попробуйте наш сервис подбора литературы.

Проанализировать влияние симвастатина на ЭЗВД и стабильность системы синтеза N0 мозговых сосудов у животных с экспериментальным сахарным диабетом (ЭСД).

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование было выполнено на 45 крысах-самцах линии Wistar, массой 180—210 г, разделенных на 3 равные группы: группа интактных животных, группа

с ЭСД, получавшие физиологический раствор, группа животных с ЭСД, которым peros, через трое суток после введения стрептозотоцина, в течение 4 недель вводился симвастатин 10 мг/кг. Эндотелиальная дисфункция (ЭД) моделировалась однократным в/в введением стрептозотоцина (50 мг/кг). В дальнейшее исследование отбирались животные с уровнем глюкозы в крови выше 12 ммоль/л, с рандомизацией по уровню глюкозы в крови, внутри всех выше указанных групп. Через месяц после моделирования ЭСД и введения симвастатина осуществлялось тестирование ЭЗВД и эндотелий-независимой вазодилатации (ЭНВД), а также индекс Пурселло (сопротивление кровотоку) и индекс Гос-слинга (жесткости и эластичности) путем регистрации кровотока в сосудах мозга в проекции средней мозговой артерии [2] до и после внутривенного введения ацетилхолина (АХ) («Acros organics», США) (0,001 мг/кг), L-аргинина (300 мг/кг) («Acros organics», США), нитроглицерина (НГ) (МТХ, Москва) (0,007 мг/кг), нитрон-аргинина (10мг/кг) («Acros organics», США) [2]. Стабильность системы синтеза NO оценивалась нами с помощью многократного введения ацетилхолина (0,01 мг/кг) при этом каждое последующее его введение осуществлялось после возвращения кровотока до исходного уровня. Многократное введение ацетилхо-лина через короткий интервал времени, при нарушенной эндотелиальной функции, сопровождается уменьшением вазодилатации. С помощью этого методического приема можно оценить стабильность системы синтеза NO и степень ее истощения. В этом случае такой

прием также служит для оценки эндотелиальной функции (дисфункции) и эндотелиопротективного действия изучаемого вещества [3].

Регистрация кровотока во всех экспериментах осуществлялась с помощью ультразвукового доп-плерографа, датчика «УЗОП-010-01» с рабочей частотой 25 МГц и рабочей компьютерной программы ММ-Д-К-Minimax Doppler v.1.9. (Санкт-Петербург, Россия).

Результаты всех опытов обрабатывались методами базисного статистического анализа в программе STATISTICA/w7.0 фирмы StatSoft, Inc. (США) для Windows.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты, отражающие реакции мозговых сосудов (по изменению скорости мозгового кровотока), эластичность (индекс Госслинга) и сопротивление церебральных сосудов (индекс Пурселло) в ответ на введение анализаторов (ацетилхолина, нитро^-арги-нина, L-аргинина) у животных контрольной группы без ЭСД, у животных с ЭСД, получавших физиологический раствор, у животных с ЭСД, получавших в течение месяца после введения стрептозотоцина симва-статин, представлены в табл. 1 и 2. У животных с ЭСД по сравнению с животными интактной группы при введении ацетилхолина отмечается значительное снижение ЭЗВД (в 2,6 раза) и практически неизменная ЭНВД (при введении нитроглицерина) [5], а также достоверное повышение индексов сопротивления сосудов (индекс Пурселло) и эластичности сосудистой стенки (индекс Госслинга), что согласуется с литературными данными [7]. Очевидно, у животных с ЭСД меньше выделяется оксида азота, наблюдается меньшее увеличение кровотока (меньшее расширение сосудов), а в ответ на введение блокатора e-NOS — меньшее падение кровотока, чем у животных интактной группы. Степень сужения мозговых сосудов и падение кровотока в них в последнем случае зависит от уровня исходной активности e-NO-синтазной системы, то есть чем она активнее синтезирует NO, тем больше при блокаде NO-синтезирующего фермента будет сужение сосудов и падение кровотока. Другим показателем, свидетельствующим о наличии ЭД, являлся L-аргининовый парадокс [1]. Суть L-ар-гининового парадокса можно сформулировать следующим образом: при нарушении функции эндотелия отмечается повышение уровня асимметричного диметиларгинина (АДМА), конкурентно нарушающего транспорт L-аргинина в эндотелиоцит и угнетающего e-NOS [6]. Дополнительное введение эндогенного L-аргинина на фоне эндотелиальной дисфункции приводит к преодолению этих барьеров и усилению синтеза, выброса NO и к более выраженной ва-зодилатации, тогда как в норме, то есть в отсутствии больших количеств АДМА в крови, дополнительное

введение L-аргинина не вызывает значимого увеличения синтеза N0, так как эндотелиоцит получает достаточное количество субстрата для продукции оксида азота.

В нашем исследовании, при дополнительном введении L-аргинина, мы наблюдаем его вазодилатирую-щее действие у животных с ЭСД, тогда как у интактных животных, а также у животных с ЭСД, получавших сим-вастатин, введение L-аргинина вызывает менее выраженную вазодилатацию. Таким образом, у животных с ЭСД, получавших симвастатин, ЭЗВД была значительно выше, чем у животных с ЭСД, получавших физиологический раствор (табл. 1).

Таблица 1

Изменение вазодилатации у животных с сахарным диабетом на фоне введения сулодексида, %

Название группы Изменение кровотока на фоне введения анализаторов

Не можете найти то что вам нужно? Попробуйте наш сервис подбора литературы.

Ацетил-холин L-аргинин Нитроглицерин N-L-аргинин

Контроль-интакт 36,6 ± 3,8 6,70 ± 1,64 50,60 ± 2,44 -33,18 ± 2,25

Контроль-сахарный диабет 14,16 ± 2,21** 53,75 ± 3,25** 49,66 ± 1,86 -13,48 ± 1,95*

Симва-статин+ сахарный диабет 25,94 ± 3,54# 25,10 ± 2,67## 48,65 ± 3,54 -20,66 ± 1,64#

Примечание. Контроль-интакт — интактная группа животных, контроль-сахарный диабет — группа животных с сахарным диабетом без лечения, симвастатин+сахар-ный диабет — группа животных, получавшей в качестве лечения симвастатин.

* Достоверно по отношению к группе интактных животных (Р < 0,05);

** достоверно по отношению к группе интактных животных (Р < 0,01);

# достоверно по отношению к группе животных с СД без лечения (Р < 0,05);

## достоверно по отношению к группе животных с СД без лечения (Р < 0,01).

Достоверность оценивалась с помощью критерия Ман-на-Уитни.

У животных с ЭСД, получавших в течение 4 недель симвастатин, наблюдалось более низкое сопротивление и более высокая эластичность мозговых сосудов (индексы Пурселло и Госслинга), по сравнению с животными с ЭСД без фармакологической коррекции. Несмотря на то, что регистрация сопротивления и жесткости сосудов осуществляется на небольшой сосудистой области, получены отчетливые данные о повышении жесткости сосудов при ЭСД и выраженном действии исследуемого препарата на этот фактор риска. Полученные данные могут служить еще одним подтверждением положительного влияния сим-вастатина на вазодилатирующую функцию эндотелия (табл. 2).

Таблица 2

Изменение индексов периферического сопротивления (индекс Пурселло) и эластичности сосудистой стенки (индекс Госслинга) у животных с сахарным диабетом при введении симвастатина

Показатели Группы животных

Контроль-интакт Контроль-сахарный диабет Симвастатин+ Сахарный диабет

Не можете найти то что вам нужно? Попробуйте наш сервис подбора литературы.

Индекс Госслинга 0,33 ± 0,05 0,53 ± 0,03* 0,46 ± 0,04#

Индекс Пурселло 0,37 ± 0,02 0,72 ± 0,02** 0,6 ± 0,02#

Примечание. Контроль-интакт — интактная группа животных; контроль-сахарный диабет — группа животных с сахарным диабетом без лечения; симвастатин +сахар-ный диабет — группа животных, получавшей в качестве лечения симвастатин.

* Достоверно по отношению к группе интактных животных ^ < 0,05);

** достоверно по отношению к группе интактных животных ^ < 0,01);

# достоверно по отношению к группе животных с СД без лечения (P < 0,05).

Достоверность оценивалась с помощью критерия Ман-на-Уитни.

Таким образом, снижение вазодилатирующей функции эндотелия у животных с ЭСД, очевидно, обусловлено нарушением функционирования, то есть снижением стабильности и истощением е^О-синтаз-ной системы, о чем свидетельствует меньшая вазо-дилатация (меньшее увеличение скорости кровотока) при введении ацетилхолина и меньшая вазокон-стрикция при введении блокатора е^О-синтазы N-L-аргинина. Для подтверждения такого предположения мы использовали метод многократного введения ацетилхолина. У контрольных животных с ЭСД в сравнении с интактными крысами при повторяющихся введениях ацетилхолина отмечалось менее выраженное увеличение мозгового кровотока, а после третьего и четвертого введения ацетилхолина еще и нарастающее снижение прироста мозгового кровотока (рис.). У животных, получавших симвастатин, результаты значительно превосходили данные, полученные у крыс с ЭСД, что свидетельствует об эндо-телиопротективном действии изучаемого вещества на фоне сахарного диабета.

Такие данные позволяют считать, что при сахарном диабете существенно снижается синтез оксида азота и его выброс, стимулированный введением ацетилхолина, что говорит об эндотелиаль-ной дисфункции, а снижение этой реакции при повторяющихся введениях ацетилхолина, вероятно, обусловлено снижением мощности системы синтеза N0 [3].

На рис. представлены данные, показывающие изменение кровотока в сосудах головного мозга при многократном введении ацетилхолина, у животных с ЭСД и крыс, получавших симвастатин.

^о 30%

<5 25%

1-

о

g 20%

Не можете найти то что вам нужно? Попробуйте наш сервис подбора литературы.

Í3 15%

о

о.

Í 10%

5%

0%

- - --»

-í-.

-i- - —

$ - —

i. —

1 2 3 4 5 6 7 8 —♦— интакт —■- -СД —а- - СД+сим.

Рис. Влияние симвастатина на прирост мозгового

кровообращения при многократном введении ацетилхолина у животных с экспериментальным сахарным диабетом.

Примечание. Интакт - группа интактных крыс, СД - контрольная группа животных с экспериментальным

Не можете найти то что вам нужно? Попробуйте наш сервис подбора литературы.

сахарным диабетом без фармакологической коррекции,

СД+Сим. - животные с экспериментальным сахарным диабетом, получавшие симвастатин

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. При ЭСД наблюдается выраженная ЭД, сопровождающаяся снижением вазодилатирующей функции эндотелия, а также повышением сопротивления и жесткости сосудов.

2. Симвастатин препятствует нарушениям, происходящим в NO-синтезирующей системе в сосудах мозга животных с ЭСД, что проявляется в улучшении вазодилатирующей функции эндотелия.

ЛИТЕРАТУРА

1. Воронков А. В., Робертус А. И., Тюренков И. Н. // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. —

2008. — Т. 7, № 3. — С. 54—58.

2. Тюренков И. Н., Воронков А. В. // Эксперим. и клинич. фармакология. — 2008. — Т. 71, № 1. — С. 49—51.

3. Тюренков И. Н., Воронков А. В., Робертус А. И. // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. —

2009. — Т. 29, № 1. — С. 50—53.

4. Aikawa M., et al. // Circulation. — 2002. — Vol. 106. — P. 1390.

5. Bakker W., Eringa C. Etto, Sipkema P. // Cell Tissue Res. — 2009. — № 335. — P. 165—189.

6. Bode-Boger S. M. // Pharmacol Ther. — 2007. — Vol. 114 (3). — Р. 295—306.

7. Cruickshank K., et al. // Circulation. — 2002. — Vol. 106. — № 16. — Р. 2085—2090.

Не можете найти то что вам нужно? Попробуйте наш сервис подбора литературы.

8. Haas M. J., et al. // Diabetes. — 2006. — № 55. — P. 474—479.

9. Jorge P. A., et al. // Arq. Bras. Cardiol. — 2005. — Контактная информация:

Vol 84 № 4 — P 314—319 „ - „

Воронков Андреи Владиславович — к. м. н.,

1 Van Neuw Amerongen G. R, et al. // Circu|ati°n. — научный сотрудник НИИ фармакологии ВолГМУ e-mail:

2°°°. — vo|. 102. — р. 2803—2809. prohor.77@mail.ru

УДК 616.12-008.331-053.6-085.83

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ПЕРВОЙ СТЕПЕНИ У ПОДРОСТКОВ МЕТОДОМ ТРАНСКРАНИАЛЬНОЙ ЭЛЕКТРОСТИМУЛЯЦИИ

Е. И. Волчанский, А. Н. Жидких

Кафедра детских болезней педиатрического факультета ВолГМУ

Проведенное исследование показало, что транскраниальная электростимуляция (ТЭС) у подростков с артериальной гипертензией первой степени приводит к нормализации вегетативных влияний на сосудистое звено гемодинамики, оптимизации гемодинамических показателей, улучшению самочувствия больных, без риска развитии побочных эффектов. Немедикаментозная ТЭС-терапия более эффективна и адекватна, чем проведение традиционной электро-сонтерапии. ТЭС по характеру действия на гемодинамику обладает нормализующим действием и может быть рекомендована как один из методов гипотензивной терапии у подростков.

Ключевые слова: ТЭС-терапия, артериальная гипертензия, подростки.

EFFECTIVENESS OF TREATMENT OF HYPERTENSION DEGREE I IN ADOLESCENTS WITH TRANSCRANIAL ELECTRICAL STIMULATION

E. I. Volchanskiy, A. N. Zhidkich

The study showed that treatment by transcranial electrical stimulation of the brain (TES therapy) in adolescents with hypertensive first-degree leads to a normalization of autonomic influences on the vascular link hemodynamics, optimization of hemodynamic parameters, improving the wellbeing of patients without the risk of side effects. Non-pharmacological therapy by transcranial electrical stimulation of the brain is more effective and adequate than traditional electrotherapeutic sleep. By affecting hemodynamics transcranial electrical stimulation of the brain has a normalizing effect and can be recommended as a method of antihypertensive therapy in adolescents.

Не можете найти то что вам нужно? Попробуйте наш сервис подбора литературы.

Key words: TES therapy, hypertension, adolescents.

Гипертоническая болезнь является актуальной проблемой современной кардиологии и определяет высокую смертность при развитии осложнений, связанных с атеросклерозом [ишемическая болезнь сердца (ИБС), мозговой инсульт и др.] и достигает 40— 50 % в структуре общей смертности [6]. Истоки гипертонической болезни лежат в детском и подростковом возрасте в периоде формирования нейрогу-моральных механизмов регуляции гемодинамики. Распространенность артериальной гипертензии (АГ) резко увеличивается в подростковом возрасте до 18 %. У 40 % АГ может переходить во взрослую жизнь [1 ]. Ранняя диагностика гипертонической болезни у подростков затруднена и основывается на повышенных показателях АД, которое является вариабельным как у больных артериальной гипертен-зией, так и у здоровых лиц. Существенное место в формировании гипертонической болезни принадлежит изменениям регуляции сосудистого тонуса и формированию эндотелиальной дисфункции (ЭД) [5]. Лабораторное определение отдельных факторов ЭД не дает целостной картины регуляции сосудистого

тонуса, итоговой направленности сосудистой реакции, альтернативными методами определения ЭД являются неинвазивные методики допплерографии [9] и импедансной реовазографии [2]. Гемодинамичес-кие и вегетативные изменения могут быть использованы как критерии эффективности и адекватности проводимого лечения. Показаниями применения физиотерапевтических методов в лечении артериальной гипертензии у детей и подростков является их благоприятное влияние на системную, регионарную гемодинамику и вегетативную регуляцию кровообращения [4]. Однако опыт использования этих методов в педиатрии для коррекции повышенного артериального давления недостаточен. Нет четких показаний к назначению физиотерапевтических методов лечения детям и подросткам при АГ, не разработаны критерии их эффективности и адекватности.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Оценка эффективности и адекватности метода транскраниальной электростимуляции (ТЭС) при лечении артериальной гипертензии у подростков. Сравне-