CC BY
28
ЦоетврСз МЩ
УДК 611-018.74
ВЛИЯНИЕ СИМВАСТАТИНА НА ЭНДОТЕЛИЙ-ЗАВИСИМУЮ ВАЗОДИЛАТАЦИЮ
МОЗГОВЫХ СОСУДОВ У ЖИВОТНЫХ СО СТРЕПТОЗОТОЦИН-ИНДУЦИРОВАННЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
И. Н. Тюренков, А. В. Воронков
Кафедра фармакологии и биофармации ФУВ ВолГМУ
Выявлено, что введение симвастатина препятствует нарушениям, происходящим в NO-синтезирующей системе, в сосудах мозга животных с экспериментальным сахарным диабетом. Можно предполагать, что эндотелиопротектив-ный эффект симвастатина связан со стабилизацией в NO-синтезирующей системе, что проявляется в улучшении вазо-дилатирующей функции эндотелия, а также снижением сопротивления и жесткости сосудов у крыс с гормональной патологией.
Ключевые слова: эндотелиальная дисфункция, головной мозг, атеросклероз, симвастатин, сахарный диабет.
EFFECT OF SIMVASTATIN ON ENDOTHELIUM-DEPENDENT VASODILATATION
OF CEREBRAL VESSELS IN ANIMALS WITH STREPTOZOTOCIN-INDUCED
DIABETES MELLITUS
I. N. Tyurenkov, A. V. Voronkov
It was revealed that administration of simvastatin prevents disorders in the NO-synthase system in cerebral vessels of animals with experimental diabetes. We can assume that endothelium-protective effect of simvastatin is associated with stabilization of NO-synthase system, which is manifested by an improvement of vasodilatating endothelial function and a decrease in the resistance and stiffness of the blood vessels in rats with hormonal disorders.
Key words: endothelium dysfunction, brain, atherosclerosis, simvastatin, diabetes mellitus.
Сахарный диабет и сопровождающий его атеросклероз значительно увеличивают риск развития нарушений мозгового кровообращения, сердечно-сосудистых осложнений и т. д. Атеросклеротические изменения затрагивают все сосудистые регионы, но наиболее клинически опасные изменения происходят в сосудах мозга и сердца, то есть в областях эндотелия с мощной и в то же время с наиболее уязвимой NO-синтезирующей системой. У гиполипидемических соединений, блокирующих ГМГ-КоА-редуктазу, был установлен ряд положительных, так называемых плейотропных эффектов, в том числе и эндотелиопротективные свойства [4, 10]. При терапии ста-тинами отмечается улучшение эндотелий-зависимой ва-зодилатации (ЭЗВД), что объясняется их влиянием на систему синтеза оксида азота [9]. Одним из широко применяющихся в клинике и обладающим эндотелиопро-текторной активностью препаратом является симвастатин [8]. Однако, стоит отметить, что комплексная оценка влияния симвастатина на ЭЗВД и стабильность системы синтеза N0 в мозговых сосудах не проводилась.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Проанализировать влияние симвастатина на ЭЗВД и стабильность системы синтеза N0 мозговых сосудов у животных с экспериментальным сахарным диабетом (ЭСД).
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследование было выполнено на 45 крысах-самцах линии Wistar, массой 180—210 г, разделенных на 3 равные группы: группа интактных животных, группа
с ЭСД, получавшие физиологический раствор, группа животных с ЭСД, которым peros, через трое суток после введения стрептозотоцина, в течение 4 недель вводился симвастатин 10 мг/кг. Эндотелиальная дисфункция (ЭД) моделировалась однократным в/в введением стрептозотоцина (50 мг/кг). В дальнейшее исследование отбирались животные с уровнем глюкозы в крови выше 12 ммоль/л, с рандомизацией по уровню глюкозы в крови, внутри всех выше указанных групп. Через месяц после моделирования ЭСД и введения симвастатина осуществлялось тестирование ЭЗВД и эндотелий-независимой вазодилатации (ЭНВД), а также индекс Пурселло (сопротивление кровотоку) и индекс Гос-слинга (жесткости и эластичности) путем регистрации кровотока в сосудах мозга в проекции средней мозговой артерии [2] до и после внутривенного введения ацетилхолина (АХ) («Acros organics», США) (0,001 мг/кг), L-аргинина (300 мг/кг) («Acros organics», США), нитроглицерина (НГ) (МТХ, Москва) (0,007 мг/кг), нитрон-аргинина (10мг/кг) («Acros organics», США) [2]. Стабильность системы синтеза NO оценивалась нами с помощью многократного введения ацетилхолина (0,01 мг/кг) при этом каждое последующее его введение осуществлялось после возвращения кровотока до исходного уровня. Многократное введение ацетилхо-лина через короткий интервал времени, при нарушенной эндотелиальной функции, сопровождается уменьшением вазодилатации. С помощью этого методического приема можно оценить стабильность системы синтеза NO и степень ее истощения. В этом случае такой
прием также служит для оценки эндотелиальной функции (дисфункции) и эндотелиопротективного действия изучаемого вещества [3].
Регистрация кровотока во всех экспериментах осуществлялась с помощью ультразвукового доп-плерографа, датчика «УЗОП-010-01» с рабочей частотой 25 МГц и рабочей компьютерной программы ММ-Д-К-Minimax Doppler v.1.9. (Санкт-Петербург, Россия).
Результаты всех опытов обрабатывались методами базисного статистического анализа в программе STATISTICA/w7.0 фирмы StatSoft, Inc. (США) для Windows.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты, отражающие реакции мозговых сосудов (по изменению скорости мозгового кровотока), эластичность (индекс Госслинга) и сопротивление церебральных сосудов (индекс Пурселло) в ответ на введение анализаторов (ацетилхолина, нитро^-арги-нина, L-аргинина) у животных контрольной группы без ЭСД, у животных с ЭСД, получавших физиологический раствор, у животных с ЭСД, получавших в течение месяца после введения стрептозотоцина симва-статин, представлены в табл. 1 и 2. У животных с ЭСД по сравнению с животными интактной группы при введении ацетилхолина отмечается значительное снижение ЭЗВД (в 2,6 раза) и практически неизменная ЭНВД (при введении нитроглицерина) [5], а также достоверное повышение индексов сопротивления сосудов (индекс Пурселло) и эластичности сосудистой стенки (индекс Госслинга), что согласуется с литературными данными [7]. Очевидно, у животных с ЭСД меньше выделяется оксида азота, наблюдается меньшее увеличение кровотока (меньшее расширение сосудов), а в ответ на введение блокатора e-NOS — меньшее падение кровотока, чем у животных интактной группы. Степень сужения мозговых сосудов и падение кровотока в них в последнем случае зависит от уровня исходной активности e-NO-синтазной системы, то есть чем она активнее синтезирует NO, тем больше при блокаде NO-синтезирующего фермента будет сужение сосудов и падение кровотока. Другим показателем, свидетельствующим о наличии ЭД, являлся L-аргининовый парадокс [1]. Суть L-ар-гининового парадокса можно сформулировать следующим образом: при нарушении функции эндотелия отмечается повышение уровня асимметричного диметиларгинина (АДМА), конкурентно нарушающего транспорт L-аргинина в эндотелиоцит и угнетающего e-NOS [6]. Дополнительное введение эндогенного L-аргинина на фоне эндотелиальной дисфункции приводит к преодолению этих барьеров и усилению синтеза, выброса NO и к более выраженной ва-зодилатации, тогда как в норме, то есть в отсутствии больших количеств АДМА в крови, дополнительное
введение L-аргинина не вызывает значимого увеличения синтеза N0, так как эндотелиоцит получает достаточное количество субстрата для продукции оксида азота.
В нашем исследовании, при дополнительном введении L-аргинина, мы наблюдаем его вазодилатирую-щее действие у животных с ЭСД, тогда как у интактных животных, а также у животных с ЭСД, получавших сим-вастатин, введение L-аргинина вызывает менее выраженную вазодилатацию. Таким образом, у животных с ЭСД, получавших симвастатин, ЭЗВД была значительно выше, чем у животных с ЭСД, получавших физиологический раствор (табл. 1).
Таблица 1
Изменение вазодилатации у животных с сахарным диабетом на фоне введения сулодексида, %
Название группы Изменение кровотока на фоне введения анализаторов
Ацетил-холин L-аргинин Нитроглицерин N-L-аргинин
Контроль-интакт 36,6 ± 3,8 6,70 ± 1,64 50,60 ± 2,44 -33,18 ± 2,25
Контроль-сахарный диабет 14,16 ± 2,21** 53,75 ± 3,25** 49,66 ± 1,86 -13,48 ± 1,95*
Симва-статин+ сахарный диабет 25,94 ± 3,54# 25,10 ± 2,67## 48,65 ± 3,54 -20,66 ± 1,64#
Примечание. Контроль-интакт — интактная группа животных, контроль-сахарный диабет — группа животных с сахарным диабетом без лечения, симвастатин+сахар-ный диабет — группа животных, получавшей в качестве лечения симвастатин.
* Достоверно по отношению к группе интактных животных (Р < 0,05);
** достоверно по отношению к группе интактных животных (Р < 0,01);
# достоверно по отношению к группе животных с СД без лечения (Р < 0,05);
## достоверно по отношению к группе животных с СД без лечения (Р < 0,01).
Достоверность оценивалась с помощью критерия Ман-на-Уитни.
У животных с ЭСД, получавших в течение 4 недель симвастатин, наблюдалось более низкое сопротивление и более высокая эластичность мозговых сосудов (индексы Пурселло и Госслинга), по сравнению с животными с ЭСД без фармакологической коррекции. Несмотря на то, что регистрация сопротивления и жесткости сосудов осуществляется на небольшой сосудистой области, получены отчетливые данные о повышении жесткости сосудов при ЭСД и выраженном действии исследуемого препарата на этот фактор риска. Полученные данные могут служить еще одним подтверждением положительного влияния сим-вастатина на вазодилатирующую функцию эндотелия (табл. 2).
Таблица 2
Изменение индексов периферического сопротивления (индекс Пурселло) и эластичности сосудистой стенки (индекс Госслинга) у животных с сахарным диабетом при введении симвастатина
Показатели Группы животных
Контроль-интакт Контроль-сахарный диабет Симвастатин+ Сахарный диабет
Индекс Госслинга 0,33 ± 0,05 0,53 ± 0,03* 0,46 ± 0,04#
Индекс Пурселло 0,37 ± 0,02 0,72 ± 0,02** 0,6 ± 0,02#
Примечание. Контроль-интакт — интактная группа животных; контроль-сахарный диабет — группа животных с сахарным диабетом без лечения; симвастатин +сахар-ный диабет — группа животных, получавшей в качестве лечения симвастатин.
* Достоверно по отношению к группе интактных животных ^ < 0,05);
** достоверно по отношению к группе интактных животных ^ < 0,01);
# достоверно по отношению к группе животных с СД без лечения (P < 0,05).
Достоверность оценивалась с помощью критерия Ман-на-Уитни.
Таким образом, снижение вазодилатирующей функции эндотелия у животных с ЭСД, очевидно, обусловлено нарушением функционирования, то есть снижением стабильности и истощением е^О-синтаз-ной системы, о чем свидетельствует меньшая вазо-дилатация (меньшее увеличение скорости кровотока) при введении ацетилхолина и меньшая вазокон-стрикция при введении блокатора е^О-синтазы N-L-аргинина. Для подтверждения такого предположения мы использовали метод многократного введения ацетилхолина. У контрольных животных с ЭСД в сравнении с интактными крысами при повторяющихся введениях ацетилхолина отмечалось менее выраженное увеличение мозгового кровотока, а после третьего и четвертого введения ацетилхолина еще и нарастающее снижение прироста мозгового кровотока (рис.). У животных, получавших симвастатин, результаты значительно превосходили данные, полученные у крыс с ЭСД, что свидетельствует об эндо-телиопротективном действии изучаемого вещества на фоне сахарного диабета.
Такие данные позволяют считать, что при сахарном диабете существенно снижается синтез оксида азота и его выброс, стимулированный введением ацетилхолина, что говорит об эндотелиаль-ной дисфункции, а снижение этой реакции при повторяющихся введениях ацетилхолина, вероятно, обусловлено снижением мощности системы синтеза N0 [3].
На рис. представлены данные, показывающие изменение кровотока в сосудах головного мозга при многократном введении ацетилхолина, у животных с ЭСД и крыс, получавших симвастатин.
^о 30%
<5 25%
1-
о
g 20%
Í3 15%
о
о.
Í 10%
5%
0%
- - --»
-í-.
-i- - —
$ - —
i. —
1 2 3 4 5 6 7 8 —♦— интакт —■- -СД —а- - СД+сим.
Рис. Влияние симвастатина на прирост мозгового
кровообращения при многократном введении ацетилхолина у животных с экспериментальным сахарным диабетом.
Примечание. Интакт - группа интактных крыс, СД - контрольная группа животных с экспериментальным
сахарным диабетом без фармакологической коррекции,
СД+Сим. - животные с экспериментальным сахарным диабетом, получавшие симвастатин
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. При ЭСД наблюдается выраженная ЭД, сопровождающаяся снижением вазодилатирующей функции эндотелия, а также повышением сопротивления и жесткости сосудов.
2. Симвастатин препятствует нарушениям, происходящим в NO-синтезирующей системе в сосудах мозга животных с ЭСД, что проявляется в улучшении вазодилатирующей функции эндотелия.
ЛИТЕРАТУРА
1. Воронков А. В., Робертус А. И., Тюренков И. Н. // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. —
2008. — Т. 7, № 3. — С. 54—58.
2. Тюренков И. Н., Воронков А. В. // Эксперим. и клинич. фармакология. — 2008. — Т. 71, № 1. — С. 49—51.
3. Тюренков И. Н., Воронков А. В., Робертус А. И. // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. —
2009. — Т. 29, № 1. — С. 50—53.
4. Aikawa M., et al. // Circulation. — 2002. — Vol. 106. — P. 1390.
5. Bakker W., Eringa C. Etto, Sipkema P. // Cell Tissue Res. — 2009. — № 335. — P. 165—189.
6. Bode-Boger S. M. // Pharmacol Ther. — 2007. — Vol. 114 (3). — Р. 295—306.
7. Cruickshank K., et al. // Circulation. — 2002. — Vol. 106. — № 16. — Р. 2085—2090.
8. Haas M. J., et al. // Diabetes. — 2006. — № 55. — P. 474—479.
9. Jorge P. A., et al. // Arq. Bras. Cardiol. — 2005. — Контактная информация:
Vol 84 № 4 — P 314—319 „ - „
Воронков Андреи Владиславович — к. м. н.,
1 Van Neuw Amerongen G. R, et al. // Circu|ati°n. — научный сотрудник НИИ фармакологии ВолГМУ e-mail:
2°°°. — vo|. 102. — р. 2803—2809. prohor.77@mail.ru
УДК 616.12-008.331-053.6-085.83
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ПЕРВОЙ СТЕПЕНИ У ПОДРОСТКОВ МЕТОДОМ ТРАНСКРАНИАЛЬНОЙ ЭЛЕКТРОСТИМУЛЯЦИИ
Е. И. Волчанский, А. Н. Жидких
Кафедра детских болезней педиатрического факультета ВолГМУ
Проведенное исследование показало, что транскраниальная электростимуляция (ТЭС) у подростков с артериальной гипертензией первой степени приводит к нормализации вегетативных влияний на сосудистое звено гемодинамики, оптимизации гемодинамических показателей, улучшению самочувствия больных, без риска развитии побочных эффектов. Немедикаментозная ТЭС-терапия более эффективна и адекватна, чем проведение традиционной электро-сонтерапии. ТЭС по характеру действия на гемодинамику обладает нормализующим действием и может быть рекомендована как один из методов гипотензивной терапии у подростков.
Ключевые слова: ТЭС-терапия, артериальная гипертензия, подростки.
EFFECTIVENESS OF TREATMENT OF HYPERTENSION DEGREE I IN ADOLESCENTS WITH TRANSCRANIAL ELECTRICAL STIMULATION
E. I. Volchanskiy, A. N. Zhidkich
The study showed that treatment by transcranial electrical stimulation of the brain (TES therapy) in adolescents with hypertensive first-degree leads to a normalization of autonomic influences on the vascular link hemodynamics, optimization of hemodynamic parameters, improving the wellbeing of patients without the risk of side effects. Non-pharmacological therapy by transcranial electrical stimulation of the brain is more effective and adequate than traditional electrotherapeutic sleep. By affecting hemodynamics transcranial electrical stimulation of the brain has a normalizing effect and can be recommended as a method of antihypertensive therapy in adolescents.
Key words: TES therapy, hypertension, adolescents.
Гипертоническая болезнь является актуальной проблемой современной кардиологии и определяет высокую смертность при развитии осложнений, связанных с атеросклерозом [ишемическая болезнь сердца (ИБС), мозговой инсульт и др.] и достигает 40— 50 % в структуре общей смертности [6]. Истоки гипертонической болезни лежат в детском и подростковом возрасте в периоде формирования нейрогу-моральных механизмов регуляции гемодинамики. Распространенность артериальной гипертензии (АГ) резко увеличивается в подростковом возрасте до 18 %. У 40 % АГ может переходить во взрослую жизнь [1 ]. Ранняя диагностика гипертонической болезни у подростков затруднена и основывается на повышенных показателях АД, которое является вариабельным как у больных артериальной гипертен-зией, так и у здоровых лиц. Существенное место в формировании гипертонической болезни принадлежит изменениям регуляции сосудистого тонуса и формированию эндотелиальной дисфункции (ЭД) [5]. Лабораторное определение отдельных факторов ЭД не дает целостной картины регуляции сосудистого
тонуса, итоговой направленности сосудистой реакции, альтернативными методами определения ЭД являются неинвазивные методики допплерографии [9] и импедансной реовазографии [2]. Гемодинамичес-кие и вегетативные изменения могут быть использованы как критерии эффективности и адекватности проводимого лечения. Показаниями применения физиотерапевтических методов в лечении артериальной гипертензии у детей и подростков является их благоприятное влияние на системную, регионарную гемодинамику и вегетативную регуляцию кровообращения [4]. Однако опыт использования этих методов в педиатрии для коррекции повышенного артериального давления недостаточен. Нет четких показаний к назначению физиотерапевтических методов лечения детям и подросткам при АГ, не разработаны критерии их эффективности и адекватности.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Оценка эффективности и адекватности метода транскраниальной электростимуляции (ТЭС) при лечении артериальной гипертензии у подростков. Сравне-
