CC BY
55УДК 616.12-005.4+615.832.834.838.839
Гармаш О. И., Алиев Л. Л., Сколотенко Т. С.*
ВЛИЯНИЕ САНАТОРНО-КУРОРТНОГО ЛЕЧЕНИЯ НА НЕКОТОРЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ПРОТЕОЛИЗА У ДЕТЕЙ С ЮВЕНИЛЬНЫМ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ, ПОЛУЧАВШИХ БАЗИСНУЮ ТЕРАПИЮ МЕТОТРЕКСАТОМ
ГБУЗРК «НИИ детской курортологии, физиотерапии и медицинской реабилитации» * Медицинская академия имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского»,
г. Симферополь
РЕЗЮМЕ
Проведены исследования показателей протеолиза у детей, больных ЮРА, получающих во время пребывания в санатории базисную терапию мето-трексатом. Показано, что применение метотрексата у детей больных ЮРА, способствует уменьшению интенсивности деструктивно-воспалительного процесса, что подтверждается уровнем в пределах нормальных значений трипсиноподобных ферментов и ингибиров протеаз. Наблюдается клинико-лабораторное улучшение после курса санаторно-курортного лечения детей, больных ювенильным ревматоидным артритом, получающих во время пребывании в санатории базисную терапию метотрексатом. Санаторно-курортное лечение оказывает менее выраженное действие на показатели протеолиза у детей с ЮРА, находящихся на базисной терапии, по сравнению с больными, не получающими метотрексат во время пребывания на курорте.
Ключевые слова: ювенильные ревматоидный артрит, санаторно-курортное лечение, метотрексат, показатели протеолиза
SUMMARY
Researches proteolysis indices in children with JRA receiving during his stay in the sanatorium basic therapy with methotrexate. It is shown that the use of methotrexate in children with JRA, reduces the intensity of destructive inflammatory process, as evidenced by the level in the normal range of trypsin-like proteases and inhibit enzymes. There is clinical and laboratory improvement after a course of sanatorium treatment of children with juvenile rheumatoid arthritis receiving during a stay in a sanatorium basic therapy with methotrexate. Resort treatment has a less pronounced effect on the proteolysis indices in children with JRA, located at the base of therapy, compared with patients not receiving methotrexate while staying at the resort. effect of sanatorium treatment on some indicators proteolysis in children with juvenile rheumatoid arthritis, received basic therapy with methotrexate. Key words: children, juvenile rheumatoid arthritis, resort treatment, methotrexate, indicators proteolysis
Введение
Главное место в патогенетической терапии ЮРА занимают медикаментозные средства [1,2]. В настоящее время применяется ранее начало иммуносупрессивной и противовоспалительной терапии еще до появления признаков деструкции суставов и инвалидизации пациентов при выявлении маркеров неблагоприятного прогноза ЮРА в течение первых 3-6 месяцев заболевания, то есть сразу после верификации диагноза [3,4]. Для лечения ЮРА используется несколько групп препаратов: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикои-ды (ГК), иммунодепресанты и биологические агенты, полученные генно-инженерным путем. Иммунодепрессанты - это препараты, которые реально могут повлиять на течение болезни, то есть приостановить прогрессирование костно-хрящевой деструкции и инвалидизации пациентов. Чаще всего используют метотрексат, суль-фасалазин, циклоспорин, Сандиммунал Неорал. Терапия иммуносупрессивными препаратами должна быть дифференцированной, длительной и непрерывной [5-8]. Базисная терапия метотрексатом - антагонистом фолиевой кислоты сегодня рассматривается как «золотой стандарт» ревматологии. Метотрексат является препаратом первого ряда в лечении ревматоидного артрита, оказывает заметное воздействие на
активность заболевания, замедляет разрушение сустава, улучшает общее состояние, качество жизни больных [9-11].
Патогенетическое участие неспецифического протеолиза в механизмах развития РА проявляется в гидролизе соединительнотканных волокон суставных тканей [12]. Неспецифические протеиназы также ответственны и за локальные медиаторные эффекты активированных по принципу ограниченного протеолиза компонентов плазменных регуляторных систем: комплемента, гемостаза, фибринолиза, а также калликреин-кининовой системы. Многочисленные биологические эффекты плазмина, кининов, факторов свертывания и компонентов системы комплемента обусловливают всю широту воспалительных проявлений аутоиммунного процесса [1,12]. Динамика показателей протеиназ-ингибиторной системы заслуживает внимания в качестве биохимического критерия как локального воспалительно-деструктивного процесса при РА, так и оценки влияния применяемых лечебных факторов.
Основными принципами санаторно-курортного этапа реабилитации являются: преемственность, ранее начало лечения, комплексный подход к применению разных методов, индивидуальное назначение лечебных факторов. Ранняя медицинская этапная реабилитация является
залогом восстановления функций пораженных суставов, так как патологические изменения у детей лучше поддаются обратному развитию и коррекции, анатомо-функциональное восстановление происходит полнее, чем при запущенных изменениях с необратимыми структурными изменениями [13,14]. Несмотря на то, что в недалеком прошлом больные, получавшие базисную терапию глюкортикоидами и иммунодепрессан-тами, были противопоказанными для санаторно-курортного лечения, в настоящее время все больше таких пациентов поступают в санаторий.
Основой санаторно-курортного лечения является применение природных курортных факторов - грязевых аппликаций и минеральных ванн [15]. Применение грязелечения у больных ревматоидным артритом способно оказывать иммуномодулирующий эффект с развитием реакций иммунной системы аналогично реакциям на стрессогенный фактор [13,14]. Иммуномоду-лирующее действие грязелечения, связанное с нейро-эндокринно-гуморальными механизмами регуляции, обусловливает одну из сторон сано-генетического эффекта [15]. По мнению ряда авторов, аппликации иловой сульфидной грязи обладают иммуномодулирующими свойствами - в сторону как иммуностимуляции, так и иммуно-супрессии [16,17].
Поэтому целью работы был анализ влияния санаторно-курортного лечения на показатели протеолиза как критерия оценки состояния локального воспалительно-деструктивного процесса при РА, у детей с ЮРА, получавших в качестве базисной терапии метотрексат во время пребывания в санатории.
Материалы и методы исследования и лечения.
Под наблюдением было 105 детей с ЮРА, находящихся на санаторно-курортном лечении в санатории «Здравница», получающих во время лечения в санатории метотрексат. Из 105 детей 62 девочки, 43 мальчика. Преобладали пациенты в возрасте от 10 до 14 лет (42,8 %), дети младшего школьного возраста (40 %) и старше 14 лет (18 чел). Суставная форма заболевания наблюдалась у большинства больных (80 %), в том числе увеит определялся у 5 больных, системная форма заболевания - у 21 больного. При поступлении в санаторий минимальная активность воспалительного процесса отмечалась у 65,7 % больных, умеренная у 25,7 % человек, фаза ремиссии заболевании - у 9-ти человек.
Течение болезни у большинства больных характеризовалось как медленно прогрессирующее (74 чел.), быстро прогрессирующее - 29 чел., у
2-х больных определялось непрерывно-рецидивирующее течение. В большинстве случаев наблюдалось множественное поражение суставов (78,1 %.), значительно реже - олигоартрит (21,9 %). Функция суставов была нарушена у 79,9 % больных, при этом функциональная недостаточность 2а степени выявлена у 56 больных, 2б - у 28-ми детей. Рентгенографические изменения 3-4 стадии наблюдались у 12-ти больных. Ревматоидный фактор был положителен у 15 детей. К моменту поступления в санаторий длительность заболевания до 1 года была у 4-х человек, от 1 года до 3-х лет - у 35 больных, от
3-х до 5-ти лет - у 19 больных, свыше 5 лет - у 37 больных. Шестеро детей болели более 10 лет. При поступлении в санаторий выявлены сопутствующие заболевания: нарушение осанки (71 чел.), хронический тонзиллит (36 чел.), хронический фарингит (31 чел.), гиперплазия щитовидной железы (15 чел.), дискинезия желчевыводя-щих путей (8 чел.), энтеробиоз (7 чел.). Лечение метотрексатом получали до 1 года - 35 больных, от 2-х до 4-х лет - 70 больных.
При поступлении в санаторий всем больным проведено клиническое обследование. Для определения активности воспалительного процесса определялись основные иммунологические показатели в сыворотке крови (иммуноглобулины классов А, М, О, циркулирующие иммунные комплексы, содержание Т и В-лимфоцитов).
Исследование уровня активности эластазо-подобных (ЭПА) и трипсиноподобных (ТПА) протеаз и ингибиторов протеиназ: (альфа-1 ингибитора протеаз (а-1ИП) и кислотостабильных ингибиторов (КСИ) проводились спектрофото-метрическими методами, основанными на регистрации прироста оптической плотности (для протеиназ) или торможения прироста оптический плотности (для ингибиторов) в ходе ферментативного гидролиза синтетических субстратов.
Комплекс санаторно-курортного лечения включал климатолечение, лечебную физкультуру, массаж пораженных конечностей, разработку суставов. В качестве лечебного природного фактора применяли хлоридные натриевые ванны с
температурой воды 37-38 °С, длительностью процедуры 8-10 минут, на курс 8-10 процедур у 10 больных с ЮРА. Электрофорез рапы на об-
ласть пораженных суставов в качестве основного природного лечебного фактора использовали у 28 человек. Из физиотерапевтических факторов чаще назначали лазеротерапию 58 людям, магнитотерапию - 25 людям, СМТ-терапию - 21 человеку, ДМВ-терапию - 20 людям, фонофорез с гидрокортизоном - 18 людям. Горячие укутывания с последующей разработкой суставов получали 15 больных с контрактурами. Разработанные новые лечебные методики: фонофорез траумеля на пораженные суставы получали 22 больных, фонофорез найза на пораженные суставы - 14 больных. В комплекс лечения включали компрессы с ДМСО (44 чел.). Санация зева и носа проведена 51 больному.
Из медикаментозных препаратов наряду с ме-тотрексатом все дети с ЮРА получали фолиевую кислоту, нестероидные противовоспалительные средства во время пребывания в санатории назначались 34 больным.
Сравнительной группой были 56 детей с ЮРА, получающие аналогичное санаторно-курортное лечение без базисной терапии.
Математическая обработка полученных результатов проводилась с помощью компьютерной программы «MS Office Excel», а также пакета программ "Statistics 6" для работы в среде Windows.
Результаты и их обсуждение
До начала санаторно-курортного лечения в группе больных с ЮРА, получающих метотрек-сат, основной жалобой были артралгии разной степени выраженности (67 чел.). Утреннюю скованность продолжительностью от нескольких минут до 1 часа отмечали 31 больных. Кроме ар-тралгий дети также жаловались на слабость (32 чел.), головную боль (28 чел.).
При осмотре характер преобладающих изменений в суставах определялся как пролифератив-ный у 55 больных, пролиферативно-фиброзный у 45 больных, экссудативно-пролиферативный у 19 чел. Ограничение объема движений у 72 больных, при этом значительные контрактуры в суставах наблюдались у 22-х больных. Поли-лимфоаденопатия выявлена у 18 больных, отставание в физическом развитии - у 3-х больных, гирсутизм - у 3-х больных, кушингоид у 7-х больных. По данным лабораторного обследования, увеличение СОЭ регистрировали у половины больных, снижение альбуминовых белков, повышение а2 и у-глобулинов в сыворотке крови - у трети больных.
Проведенный анализ побочных реакций у детей с ЮРА, принимающих метотрексат в качестве базисной терапии, показал: холецисто-холангит выявлен у 1 ребенка, хронический гастродуоденит также у 1 ребенка, увеличение печени на 0,5-1 см у 5 больных, гастралгии у 4-х детей, которые не потребовали отмены препарата и коррелировались диетой № 5, назначением кислородного коктейля с шиповником, молочными продуктами. Отклонения от нормы со стороны кроветворной системы (уменьшение числа эритроцитов, тромбоцитов, содержание НЬ, увеличение аминотрансфераз) также не отмечалось.
При изучении иммунологических параметров выявлено увеличение содержания циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови (99±8,21 ед.).
При исследовании активности протеаз у детей с ЮРА, получающих метотрексат, установлено повышение уровня ЭПА более чем в 2 раза (0,42±0,025 мкМ/мл*мин, р<0,001), превышающее уровень ЭПА у больных с ЮРА, не получающих метотрексат (0,33±0,026 мкМ/мл*мин). В то время как уровень активности трипсино-подобных ферментов у больных с ЮРА, получающих метотрексат был существенно ниже, чем у больных без метотрексата (0,22±0,011 и 0,27±0,018 мкМ/мл*мин соответственно).
Исследование уровня ингибиторов протеаз выявило значительное снижение уровней а-1ИП у больных ЮРА (24,2±3,14 ИЕ/мл), не получающих медикаменты, в то время как показатели уровней а-1ИП в группе больных, находящихся на метотрексате, соответствовали нормальным значениям (36,44±3,55 ИЕ/мл, при норме 36,45±2,56 ИЕ/мл).
Изучение лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) у 105 детей с ЮРА, получавших в качестве базисной терапии метотрексат, при поступлении на санаторно-курортное лечение показало, что в среднем показатель ЛИИ до лечения составлял 0,59±0,08, то есть удовлетворительный уровень состояния иммунной системы. В то время как определение ЛИИ у 56 детей с ЮРА без базисной терапии (сравнительная группа) соответствовало 0,499±0,057854, то есть отражало состояние иммунодепрессии. Анализ ЛИИ в зависимости от степени активности воспалительного процесса выявил существенное снижение при минимальной активности детей с ЮРА без базисной терапии (0,39±0,07- состояние иммунодепресии), в то время как у детей с
ЮРА, получающих метатрексат, уровень ЛИИ был значительно выше (0,64±0,08, р< 0,05).
В конце курса санаторно-курортного лечения значительно уменьшилось число детей с жалобами на артралгии, боли в суставах беспокоили только 15 больных. Кратковременную утреннюю скованность отмечали 6 детей. После санаторно-курортного лечения улучшилось самочувствие детей, при этом жалобы на слабость, головные боли отсутствовали. Увеличился объем движений в суставах у 15 больных. Уменьшились контрактуры у 3-х больных. После лечения уровень СОЭ остался повышенным у трети больных, снижение уровня альбуминовых белков и повышение а глобулинов сохранялось у 12 больных.
После санаторно-курортного лечения отмечалось увеличении ЛИИ как у детей с ЮРА, получавших базисную терапию метатрексатом (0,69±0,08), так и у детей с ЮРА без базисной терапии (0,6±0,09).
После комплексного санаторно-курортного лечения наблюдалась тенденция к нормализации эластазоподобной активности ферментов,как в группе больных без медикаментов, так и в группе больных, получающих метотрексат (0,33±0,026 мкМ/мл*мин до лечения и после лечения
0.27.0,018 мкМ/мл*мин, в группе без медикаментов, до лечения 0,42± 0,025мкМ/мл*мин и после лечения 0,35±0,019 мкМ/мл*мин в группе с меторексатом), однако, уровень показателей оставался значительно повышенным. В то же время показатели трипсиноподобной активности в группе больных с ЮРА, получающих ме-тотрексат, после санаторно-курортного лечения оставались в диапазоне нормальных значений. Отмечалась достоверная нормализация трипси-ноподобной активности у больных, не получающих медикаменты (0,27±0,018, мкМ/мл*мин до
Литература
1. Баранов А.А, Алексеева Е.И., Бзарова Т.М., Валиева С.И. и др. Протокол ведения пациентов с ювенильным артритом. Вопросы современной педиатрии 2013; 12(1):1-14
2. Heiligenhacs A, et all. Evidence - based interdisciplinary guidelines for anti - infbam - matory treatment of uveitis associated with juvenile idiopathic artritis. Rheumotol int.- 2012; 32:1121-1133
3. Насонов Е.Л. Достижения в ревматологии в XXI веке. Научно-практическая ревматология 2014;52(2):133 - 140
4. Насонов Е.Л., Коротеева Д.Е., Чичосова Н.В. Рекомендации EVLAR по лечению ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология 2013; 6(51): 609-622
лечения и 0,20±0,021 мкМ/мл*мин. после лечения). Со стороны ингибиторов протеаз после лечения в группе больных с ЮРА, получающих метотрексат, не отмечено никакой динамики показателей, в то же время санаторно-курортное лечение способствовало значительному увеличению уровня альфа-1 ингибиторов протеаз в группе больных без медикаментов, при этом показатель увеличился до цифр значительно превышающих норму(24,2±3,14 ИЕ/мл до лечения и 42,9±3,66 ИЕ/мл после лечения).
В процессе санаторно-курортного лечения бальнеореакция наблюдалась у 2-х больных, ин-теркуррентные заболевания перенесли 18 больных. Выписаны из санатория с улучшением 100 детей, с незначительным - 5 детей, один ребенок уехал из санатория без перемен.
Выводы:
1. Таким образом, до начала санаторно-курортного лечения у детей больных ЮРА, получающих метотрексат, наблюдалось снижение интенсивности деструктивно-воспалительного процесса, что подтверждается уровнем трипсиноподобных ферментов и ингибиров протеаз в пределах возрастных нормальных значений.
2. Санаторно-курортное лечение способствует улучшению клинико-лабораторных показателей у детей, больных ювенильным ревматоидным артритом, получающих во время пребывании в санатории базисную терапию метотрексатом.
3. Санаторно-курортное лечение оказывает менее выраженное действие на показатели про-теолиза у детей с ЮРА, находящихся на базисной терапии, по сравнению с больными, не получающими метотрексат во время пребывания на курорте.
References
1. Baranov A.A., Alekseeva E.I., Bzarova T.M., Valiev S.I. and others. The protocol of patients with juvenile arthritis. Problems of modern pediatrii 2013;12(1):1-14
2. Heiligenhacs A, et all. Evidence - based interdisciplinary guidelines for anti-infbam - matory treatment of uveitis associated with juvenile idiopathic artritis. Rheumotol int. - 2012;32:1121-1133
3. Nasonov E.L. Advances in Rheumatology in the XXI century. Scientific and practical rheumatology 2014;52 (2):133-140
4. Nasonov E.L., Koroteeva D.E., Chichosova N.V EVLAR Recommendations for treatment of rheumatoid arthritis .Scientific and practical rheumatology 2013; 6 (51):609-622
5. Nasonov E.L., Gordeev A.V., Galushko E.A. Rheumatic
5. Насонов Е.Л., Гордеев А.В., Галушко Е.А. Ревматические заболевания и мультиморбидность. Терапевтический архив 2015; 5: 4-8
6. Turesson E.L. Malignancy as a comorbidity in rhematoic diseases. Rheumotology 2013; 52(1):5-14
7. Клинические рекомендации. Ревматология. Под редакцией Е.Л. Насонова М. изд. ГЭТОАР-медиа; 2010:752
8. Шилкина Н.П. Системные васкулиты: некоторые дискуссионные аспекты проблемы. Терапевтический архив 2015; 5:104
9. Гордеев А.В., Галушко Е.А., Насонов Е.Л. Концепция мультиморбидности в ревматологической практике. Научно-практическая ревматология 2014;52(4):362 - 365
10. Новиков П.И., Моисеев С.В. Этанерцепт: монотерапия, иммуногенность, модификация терапии. Клиническая фармакология и терапия 2016; 2:59-64
11. Парамонова О.В., Коренская Е.Г., Шилова Л.Н., Зборовский А.Б. Современные взгляды на терапию ревматоидного артрита. Клиническая фармакология и терапия 2016; 2:54-58
12. Голубова Т.Ф.,Гармаш О.И., Алиев Л.Л. Влияние грязелечения на показатели провоспалительных цито-кинов и протеиназ-ингибиторной системы у детей с ювенильным ревматоидным артритом (ЮРА). Медицинская реабилитация, курортология и физиотерапия 2012;4:7-11.
13. Соболева Е.М., Каладзе Н.Н., Скоромная Н.Н. Роль гормонов гипофиза, периферических желез внутренней секреции, инсулиноподобного фактора роста-1 и системы rankl/opg в ремоделировании костной ткани у больных ювенильным ревматоидным артритом на санаторно-курортном этапе реабилитации артритом. Вестник физиотерапии и курортологии 2016; 1:9-16
14. .Каладзе Н.Н, Загорулько А.К,.Меметова Э.Я. Функциональное состояние тимуса и коррекция выявленных нарушений у больных ювенильным ревматоидным артритом на этапе санаторно-курортной реабилитации. Вестник физиотерапии и курортологии 2014;1:9-14
15. Кошукова Г.В., Генералов О.В, Маркешин С.Я. Оценка воздействия физических факторов на процессы апоп-тоза у больных ревматоидным артритом. Вестник физиотерапии и курортологии 2011;2:62-65.
16. Меметова Э.Я, Каладзе Н.Н. Динамика показателя а1-тимозина под влиянием санаторно-курортного лечения у больных ювенильным ревматоидным артритом//Вестник физиотерапии и курортологии. - 2014. - № 4. - С.16-19
17. Каладзе Н.Н., Соболева Е.М. Влияние санаторно-курортного лечения на динамику показателей цито-кинового профиля и индикаторов ремоделирования костной ткани у больных ювенильным ревматоидным артритом. Вестник физиотерапии и курортологии 2015;2:15-18
diseases and multimorbid.Terarhiv 2015;5:4-8
6. Turesson E.L. Malignancy as a comorbidity in rhematoic diseases. Rheumotology 2013; 52 (1):5-14
7. Clinical guidelines. Rheumatology. Edited E.L.Nasonov. M. GETOAR media 2010:752
8. Shilkina N.P. Systemic vasculitis: some controversial aspects of the problem .Terarhiv 2015;5:104
9. Gordeev A.V., Galushko E.A., Nasonov E.L. Concept multimorbid in rheumatological practice. Scientific and practical rheumatology 2014;52 (4):362-365
10. Novikov P.I., Moiseev S.V Etanercept: monothera-py, immunogenicity, modification therapy . Clinical Pharmacology and Therapeutics 2016;2:59-64
11. Paramonov O.V., Korenskaya E.G., Shilova L.N., Zborowski A.B. Modern views on the treatment of rheumatoid arthritis .Clinical Pharmacology and Therapeutics 2016;2:54-58
12. Golubova T.F., Garmash O.I., Aliev L.L. Influence of peloid application on the performance of proinflam-matory cytokines and protease-inhibitor system in children with juvenile rheumatoid arthritis (JRA) . Medical rehabilitation, balneology and physiotherapy 2012; 4:7 - 11.
13. Soboleva E.M., Kaladze N.N., Skoromnaya N.N. The role of pituitary hormones of peripheral endocrine glands, insulin-like growth factor-1 and rankl / opg system in bone remodeling in patients with juvenile rheumatoid arthritis at a sanatorium stage of rehabilitation arthritis . Vestnik of physiotherapy and kurortologii 2016;1:9-16
14. Kaladze N.N., .Zagorulko A.K., .Memetova E.Ya. Functional state of the thymus and correction of identified disorders in patients with juvenile rheumatoid arthritis at the stage of sanatorium rehabilitation and physiotherapy . Vestnik of physiotherapy and kurortologii 2014;1:9-14
15. Koshukova GV, OV Generalov, Markeshin SY Assessing the impact of physical factors on apoptosis in patients with rheumatoid arthritis . Vestnik of physiotherapy and kurortologi .2011;2:62-65.
16. Memetova E.YA, Kaladze N.N. The changes of the thy-mosin .alpha.1-influenced spa treatment in patients with juvenile rheumatoid arthritis . Vestnik of physiotherapy and kurortologii 2014;4:16-19
17. Kaladze N.N., Soboleva E.M. Effect of sanatorium treatment on dynamics of cytokine profile and indicators of bone remodeling in patients with juvenile rheumatoid arthritis . Vestnik of physiotherapy and kurortologii 2015;2:15-18
Сведения об авторах:
Гармаш Ольга Исааковна - доктор медицинских наук, заместитель директора по научной работе ГБУЗРК «НИИ детской курортологии, физиотерапии и медицинской реабилитациии», Евпатория, ул. Маяковского 6, тел. +736569)61674; e-mail: [email protected]
Алиев Леонид Леонидович -кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник ГБУЗРК «НИИ детской курортологии, физиотерапии и медицинской реабилитациии», Евпатория, ул. Маяковского 6, тел. +736569)61674; e-mail: [email protected]
Сколотенко Татьяна Ставровна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры педиатрии с курсом физиотерапии, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского. бул. Ленина, 5/7. Тел. 8 (978) 8311299
Поступила 10.10.6
