CC BY
31
Для корреспонденции
Трусов Никита Вячеславович - научный сотрудник лаборатории
энзимологии питания ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»
Адрес: 109240, Российская Федерация, г. Москва, Устьинский
проезд, д. 2/14
Телефон: (495) 698-53-65
E-mail: [email protected]
https://orcid.org/0000-0002-1919-9297
Трусов Н.В.1, Балакина А.С.1, Шипелин В.А.1, 2, Гмошинский И.В.1, Тутельян В.А.1, 3
Влияние ресвератрола,карнитина, кверцетина и ароматических аминокислот на ферменты метаболизма ксенобиотиков и антиоксидантной защиты в печени при ожирении у крыс с разным генотипом
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр питания, биотехнологии и безопасности пищи, 109240, г. Москва, Российская Федерация
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Российский экономический университет имени Г.В. Плеханова», 117997, г. Москва, Российская Федерация
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), 119991, г. Москва, Российская Федерация
Federal Research Centre of Nutrition, Biotechnology and Food Safety, 109240, Moscow, Russian Federation
Plekhanov Russian University of Economics, 117997, Moscow, Russian Federation I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation (Sechenov University), 119991, Moscow, Russian Federation
Effect of resveratrol, carnitin, quercetin and aromatic amino acids on the xenobiotic metabolising and antioxidant enzymes in the liver during obesity in rats with different genotypes
Trusov N.V.1, Balakina A.S.1, Shipelin V.A.1,2, Gmoshinski I.V.1, Tutelyan V.A.1, 3
2
3
Финансирование. Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда (грант № 17-16-01043 «Поиск эффекторных звеньев метаболизма, регулируемых алиментарными факторами при ожирении, для разработки инновационных специализированных пищевых продуктов»).
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов.
Благодарность. Коллектив авторов благодарит Зою Сергеевну Фесенко, лаборанта-исследователя лаборатории нейробиологии и молекулярной фармакологии Института трансляционной медицины Санкт-Петербургского государственного университета, за проведение генотипирования крыс DAT-KO.
Для цитирования: Трусов Н.В., Балакина А.С., Шипелин В.А., Гмошинский И.В., Тутельян В.А. Влияние ресвератрола, карнитина, кверце-тина и ароматических аминокислот на ферменты метаболизма ксенобиотиков и антиоксидантной защиты в печени при ожирении у крыс с разным генотипом // Вопросы питания. 2021. Т. 90, № 2. С. 50-62. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-2-50-62 Статья поступила в редакцию 26.11.2020. Принята в печать 11.03.2021.
Funding. This research was funded by Russian Science Foundation (grant № 17-16-01043 "Search for effector units of metabolism regulated by alimentary factors in obesity for the development of innovative specialized food"). Conflict of interest. The authors declare no conflict of interests.
Conflict of interests. The authors would like to thank Zoya S. Fesenko, research assistant of laboratory of neurobiology and molecular pharmacology, Institute of Translational Medicine, St. Petersburg State University, for genotyping DAT-KO rats.
For citation: Trusov N.V., Balakina AS., Shipelin V.A., Gmoshinski I.V., Tutelyan V.A. Effect of resveratrol, carnitin, quercetin and aromatic amino acids on the xenobiotic metabolising and antioxidant enzymes in the liver during obesity in rats with different genotypes. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2021; 90 (2): 50-62. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-2-50-62 (in Russian) Received 26.11.2020. Accepted 11.03.2021.
Применение в составе специализированных продуктов минорных биологически активных веществ (БАВ) является одним из перспективных направлений диетотерапии ожирения и других алиментарно-зависимых заболеваний (метаболического синдрома, сахарного диабета 2 типа и др.). Эффекты применяемых БАВ зачастую неоднозначны, поскольку зависят от целого ряда факторов, среди которых состояние ферментных систем организма (ферментов метаболизма ксенобиотиков и антиоксидантной защиты), генотип пациента и многие другие.
Цель работы - изучить влияние БАВ [кверцетина (Q), ресвератрола (Рес), L-карнитина (L-Кар), ароматических аминокислот - тирозина (Тир) и триптофана (Трп)] на активности ряда ферментов I и II фазы метаболизма ксенобиотиков и антиоксидантной защиты у крыс на различных in vivo моделях ожирения и с нарушенным транспортом дофамина.
Материал и методы. Крысы аутбредной линии Wistar с генетически детерминированным ожирением Zucker ZFи с нарушенным транспортом дофамина DAT-KO в течение 62 сут получали стандартный сбалансированный контрольный рацион или высокоуглеводный высокожировой рацион (30% жира по массе и 20% раствор фруктозы вместо воды) с добавками различных БАВ: Q, Рес, L-Кар, Тир и Трп в дозе 50, 25, 300, 1250 и 250 мг на 1 кг массы тела. В микросомах и цитозольной фракции печени крыс спектрофлуориметрическими, спектрофотометрическими методами и методом высокоэффективной жидкостной хроматографии определяли активность ферментов цитохрома Р450 1А1, ЗА (CYP1A1, CYP3A), глутатионтрансферазы (ГТ), УДФ-глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ), гемоксигеназы-1 (ГО-1) и хинонре-дуктазы (ХР).
Результаты и обсуждение. Наличие нокаута DAT приводило к небольшому, но статистически значимому снижению активности ГТ (суммы изоформ) в печени как у гомозиготных, так и у гетерозиготных животных. Активность CYP1A1 была статистически значимо понижена у всех носителей нокаутного гена DAT, а активность ГО-1, напротив, повышена, независимо от состава используемого рациона. У крыс Zucker ZF всех групп, по сравнению с соответствующими по рациону крысами Wistar, были статистически значимо снижены активности ГТ, УДФ-ГТ, CYP1A1, CYP3A и ХР в пересчете на содержание общего белка. Активность ГО-1 была снижена у крыс Zucker ZF в сравнении с Wistar в меньшей степени, однако добавка Q значимо влияла на различие между двумя линиями. Потребление Трп приводило к статистически значимому повышению активности ГТ у крыс Wistar. У гомозигот DAT-KO подобный эффект являлся недостоверным, а у гетерозигот отсутствовал. Аналогично потребление Трп приводило к статистически значимому повышению активности CYP1A1 только у крыс Wistar, но не у DAT-KO. Активность УДФ-ГТ под действием Трп повышалась только у гетерозигот DAT (+/-). Генотип влиял на изменение активности ХР при потреблении Трп, но неоднозначным образом: наблюдался рост активности у гетерозигот и снижение у гомозигот. Активность CYP1A1 статистически значимо повышалась у крыс, получавших Тир.
Заключение. Полученные данные указывают на то, что воздействие различных диетических факторов, применяемых при терапии ожирения и метаболического синдрома, на систему метаболизма ксенобиотиков и антиоксидантной защиты может иметь различный характер и направленность в зависимости от генотипа, определяемого им уровня спонтанной физической активности и энерготрат, что должно учитываться при разработке подходов к персонифицированной диетотерапии алиментарно-зависимых заболеваний.
Ключевые слова: ожирение, крысы, дофамин, лептин, печень, ферменты, биологически активные вещества
The use of minor biologically active substances (BAS) in specialized products is one of the promising areas in the diet therapy for obesity and other alimentary-dependent diseases (metabolic syndrome, type 2 diabetes mellitus, etc.). The effects of the BAS in patients are often ambiguous, depending on a number of factors, one of which is the state of the organism enzyme systems (enzymes of xenobiotic metabolism and antioxidant defense), the patient's genotype, and many others.
The aim was to study the effect of BAS [quercetin (Q), L-carnitine (L-Car), resveratrol (Res), aromatic amino acids tyrosine (Tyr) and tryptophan (Trp)] on the activities of phase I and II of xenobiotic-metabolising enzymes and antioxidant enzymes in rats using various in vivo models of obesity and with impaired dopamine transport.
Material and methods. The activities of cytochrome P450 enzymes (CYP1A1 and CYP3A), glutathione transferase (GT), UDP-glucuronosyltransferase (UDP-GT), hemoxygenase-1 (HO-1), and quinone reductase (QR) were determined by fluorimetric, spectrophotometric methods and HPLC in microsomes and cytosolic fraction of rat's liver. We used rats of outbred Wistar line, Zucker ZF line with hereditarily determined obesity and DAT-KO line with a knockout of the DAT dopamine transporter gene, which for 62 days were fed a standard balanced control or high-carbohydrate high-fat diet (30% fat by weight and 20% fructose solution instead of water) supplemented with BAS, such as Q, Res, L-Car, Tyr and Trp in doses 50, 25, 300, 1250 and 250 mg/kg of body weight respectively.
Results and discussion. The presence of a DAT knockout led to a small but statistically significant decrease in the activity of GT in the liver in both homozygous and heterozygous animals. The CYP1A1 activity was significantly decreased in all carriers of the DAT knockout gene, while HO-1 activity, on the contrary, was increased, independently of the composition of the diet used. In Zucker ZF rats of all groups, in comparison with Wistar rats fed the corresponding diets, the activities of GT, UDP-GT, CYP1A1, CYP3A and QR were significantly reduced in terms of the total protein content. HO -1 activity was reduced in Zucker ZF rats in comparison with Wistar rats to a lesser extent, however, the addition of Q significantly influenced the difference between the two lines. Trp consumption led to a significant increase in GT activity in Wistar rats. In DAT-KO homozygotes this effect was insignificant, while in heterozygotes it was absent. Similarly, consumption of Trp resulted in a significant increase in CYP1A1 activity only in Wistar rats, but not in DAT-KO rats. The activity of UDP-GT under Trp intake increased only in DAT heterozygotes. The genotype significantly influenced the response of QR activity to Trp consumption, but in an ambiguous way - there was an increase in activity in heterozygotes and a decrease in homozygotes for DAT knockout. CYP1A1 activity was significantly increased in rats treated with Tyr.
Conclusion. The data obtained indicate that the effect of various dietary supplements used in the treatment of obesity and metabolic syndrome on the xenobiotic-metabolising enzymes and antioxidant enzymes can have a different nature and direction depending on the genotype and the level of spontaneous physical activity and energy expenditure determined by it, which should be taken into account when approaches to personalized diet therapy of alimentary-dependent diseases are developing. Keywords: obesity, rats, dopamine, leptin, liver, enzymes, biologically active substances
Одним из патогенетических механизмов, участвующих в развитии алиментарно-зависимых заболеваний (ожирения, метаболического синдрома, неалкогольного стеатогепатита и др.), обусловленных избыточной энергетической ценностью потребляемой диеты, является нарушение нормального функционирования системы метаболизма ксенобиотиков и поддержания химического гомеостаза, включающей ферменты семейства цитохрома Р450 (CYP450), конъюгирующие ферменты (трансферазы) и ферменты антиоксидантной защиты, способствующие поддержанию окислительно-восстановительного равновесия в организме (гемоксигеназы 1 и 2, хинонредуктаза, тиоредоксинредуктаза и др.) [1-3]. Экспрессия компонентов данных ферментных систем находится под контролем ядерных транскрипционных факторов AhR (арил-гидрокарбоновый рецептор, рецептор ароматических углеводородов), Nrf2 (ядерный фактор, подобный эритроидному фактору 2), NF-kB (ядерный фактор каппа-би), PXR (прегнановый X-рецептор), CAR (конститутивный андростановый рецептор), HNF4a (ядерный фактор гепатоцитов 4 альфа) и др., которые служат потенциальными мишенями различных диетических воздействий. Применение пищевых биологически активных веществ - естественных модуляторов липид-ного и углеводно-энергетического обмена - в персонифицированной диетотерапии алиментарно-зависимых заболеваний [4-6] требует учета характера их влияния на указанные ферментные системы в зависимости от генотипа пациента, стадии развития заболевания, текущего пищевого статуса. Недостаточно изученным в настоящее время остается вопрос о роли эндогенных регуляторов пищевого поведения: дофамина и серо-тонина и их предшественников - ароматических аминокислот, в центральной и периферической регуляции ферментных систем организменного гомеостаза.
В связи с этим целью настоящей работы было изучение в сравнительном аспекте активности ряда ферментов I и II фазы метаболизма ксенобиотиков и антиоксидантной защиты на моделях крыс с алиментарно-индуцированным ожирением [крысы линии Wistar, получавшие высокоуглеводный высокожировой рацион (ВУВЖР)], генетически детерминированным ожирением [крысы линии Zucker ZF (Z)] и с нарушенным транспортом дофамина (крысы нокаутной линии DAT-KO) и исследование на этих моделях влияния биологически активных веществ [кверцетина (Q), L-карнитина (L-Кар), ресвератрола (Pec), ароматических аминокислот - тирозина (Тир) и триптофана (Трп)] на активность ферментов.
Материал и методы
Исследования проводили на самцах крыс (возраст 10-12 нед) нокаутной линии DAT-KO [гомозиготы DAT (-/-) и гетерозиготы DAT (+/-)], полученных из лабораторной колонии Института трансляционной биомедицины Санкт-Петербургского государственного университета, самцах аутбредной линии крыс Wistar [DAT (+/+)]
того же возраста, полученных из питомника филиала «Столбовая» ФГБУН НЦБМТ ФМБА России, и на самцах крыс (возраст 8-10 нед) линии Z (fa/fa), полученных из питомника «Charles River» (Италия). Работу с животными выполняли в соответствии с приказом Минздрава России от 01.04.2016 № 199н «Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики». Дизайн эксперимента был одобрен Комитетом по этике ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» (протокол № 4 от 20.04.2017). В течение 62 сут животные получали указанные ниже рационы и питьевые жидкости в режиме неограниченного свободного доступа. Крыс содержали по 2 особи в клетках из поликарбоната при 12/12-часовом режиме освещенности и температуре воздуха 22±1 оС. Ежедневно фиксировали количество съеденного корма и выпитой жидкости и рассчитывали количество потребленных калорий, а также фактическую дозу применяемых добавок (см. ниже), при необходимости корректируя их удельное содержание в корме. Массу тела определяли еженедельно на электронных весах с точностью ±1 г.
Предварительную идентификацию крыс DAT-KO [гомозиготы DAT (-/-), гетерозиготы DAT (+/-)] по аллель-ному типу гена DAT проводили по траектории движения животных в установке «Открытое поле» с использованием оборудования производства «Panlab Harvard Apparatus» (Испания) [7]. Результаты идентификации подтверждали по окончании эксперимента путем анализа аллельного варианта гена DAT в стриатуме посредством ПЦР-амплификации этого гена со специфическими праймерами с последующим рестрикционным анализом путем расщепления рестриктазой BtsIMutI и гель-электрофорезом [8].
Было проведено 3 эксперимента. В эксперименте № 1 были сформированы 2 группы крыс DAT (-/-) численностью 4 и 5 особей, 2 группы крыс DAT (+/-) численностью 12 и 9 особей и 2 группы крыс DAT (+/+) (Wistar) по 8 животных. Животные 1-х групп каждого генотипа получали на протяжении всего эксперимента контрольный полусинтетический стандартный рацион по AIN93M с незначительными модификациями минерального состава, а крысы 2-х групп - рацион с увеличенным до 30% (против 10% в 1-х группах) содержанием жира по массе сухих веществ и с заменой питьевой воды на 20% раствор фруктозы (ВУВЖР). Состав рационов представлен в работе [7].
В эксперименте № 2 были сформированы 4 группы крыс Wistar и 4 группы крыс Z, по 8 и 6 особей каждой линии соответственно. Крысы 1-х групп каждой линии получали контрольный полусинтетический стандартный рацион, 2-х групп - такой же рацион с добавкой Q в расчетной дозе 50 мг на 1 кг массы тела, 3-х групп - ВУВЖР, 4-х групп - ВУВЖР с добавкой Q в той же дозе.
В эксперименте № 3 использовали 2 группы крыс DAT (-/-) численностью 4 и 2 особи, 2 группы крыс DAT (+/-) численностью 5 и 4 особи и 6 групп крыс DAT (+/+) (Wistar) по 8 крыс в каждой. Крысы DAT-KO 1-х групп получали ВУВЖР, а 2-х - ВУВЖР с добавкой Трп в расчетной дозе 250 мг на 1 кг массы тела. Крысы
Wistar 1-й группы получали контрольный полусинтетический стандартный рацион, 2-й группы - ВУВЖР, 3-6-й групп - ВУВЖР с добавками Pec, L-Кар, Тир и Трп в расчетных дозах 25, 300, 1250 и 250 мг на 1 кг массы тела соответственно. Потребление всех добавок контролировали как в эксперименте № 2.
Использовали Рес (DSM, Нидерланды, торговая марка resVida®) 98% чистоты по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), L-Кар (Wirud, Германия), 98% чистоты по данным ВЭЖХ, Тир и Трп (Wirud, Германия) с показателями чистоты 99,5%, по данным ВЭЖХ.
Выводили крыс из эксперимента на 63-и сутки путем декапитации. Печень отбирали, немедленно охлаждали до 0 °С и гомогенизировали в гомогенизаторе Поттера с 0,1 М Трис-KCl буфером рН 7,4 в соотношении 1:4 по массе. Из гомогената выделяли цитозольную и микро-сомальную фракции методом дифференциального центрифугирования.
В микросомах этоксирезоруфиндеалкилазную активность CYP1A1 определяли спектрофлюориметриче-ски с использованием субстрата 7-этоксирезоруфина. Для оценки бр-тестостеронгидроксилазной активности CYP3A микросомальной фракции печени определяли бр-гидрокситестостерон методом ВЭЖХ. Активность глутатионтрансферазы (ГТ) определяли в цитозольной фракции печени спектрофотометрически с использованием субстрата 1-хлор-2,4-динитробензола. Активность микросомальной УДФ-глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ) определяли спектрофотометрически в реакции конъюгации п-нитрофенола. Активность гемок-сигеназы-1 (ГО-1) определяли спектрофотометрически с использованием гемина в качестве субстрата. При определении активности хинонредуктазы (ХР) в цито-зольной фракции печени использовали 2,6-дихлорин-дофенол в качестве субстрата [9]. Все биохимические реакции проводили в условиях насыщения субстратом. Содержание общего белка в цитозольной и микросо-мальной фракциях печени определяли по методу Лоури с реактивом Фолина (Merck, Германия).
Статистическую обработку данных проводили с использованием трехфакторного дисперсионного анализа ANOVA и непараметрического критерия Вилкоксона-Манна-Уитни в качестве post-hoc теста. Различия принимали за статистически значимые при вероятности принятия нуль-гипотезы p<0,05.
Результаты
На протяжении всего периода кормления экспериментальными рационами крысы всех групп имели нормальный внешний вид, состояние шерстного покрова и слизистых оболочек, подвижность, стул; летальность и заболеваемость не выявлены. Крысы DAT (-/-) с ал-лельным вариантом гена DAT имели особенности в поведенческих реакциях и медленнее прибавляли в массе тела в сравнении с DAT (+/+) (Wistar). Крысы Zucker
отличались развитием ожирения при потреблении как контрольного рациона, так и ВУВЖР, характеризовались триглицеридемией, лептинемией и также имели особенности в поведенческих реакциях. Перечисленные особенности и показатели были опубликованы ранее в статьях [7, 10, 11].
В эксперименте № 1 была сопоставлена активность ферментов печени у крыс с тремя аллельными вариантами нокаутного гена DAT [гомозиготы по нокаутному гену, DAT (-/-); гетерозиготы DAT (-/+) и крысы «дикого типа» родительской линии Wistar DAT (+/+)], получавших стандартный контрольный рацион и ВУВЖР. Как следует из данных, представленных на рис. 1, наличие нокаута DAT приводило к небольшому, но статистически значимому снижению активности ГТ в печени (p<0,05, ANOVA по фактору «генотип») как у гомозиготных, так и у гетерозиготных животных. Активности УДФ-ГТ и CYP3A не зависели от генотипа крыс и применяемых рационов. Активность CYP1A1 была статистически значимо понижена у всех носителей нокаутного гена DAT, а активность ГО-1, напротив, повышена, независимо от состава используемого рациона (p<0,05, ANOVA по фактору «генотип»). Наконец, активность ХР была выше у животных DAT (-/-) и DAT (+/-) по сравнению с крысами DAT (+/+) соответствующих по рациону групп, причем только у DAT (+/-) потребление ВУВЖР вызывало статистически значимое снижение этой активности по сравнению с потреблением контрольного рациона (аналогичное различие у DAT (-/-) было незначимым, по-видимому, из-за недостаточной численности групп).
В эксперименте № 2 изучали активность ферментов печени у крыс Wistar и спонтанно тучных, не склонных к развитию диабета крыс Z на фоне потребления стандартного контрольного рациона и ВУВЖР и при добавлении к обоим рационам Q. Как следует из данных, представленных на рис. 2, у крыс Z всех групп, по сравнению с соответствующими по рациону крысами Wistar, были статистически значимо снижены активности ГТ, УДФ-ГТ, CYP1A1, CYP3A и ХР в расчете на содержание общего белка (p<0,05, ANOVA по фактору «генотип»). Последнее обстоятельство существенно, поскольку, как показали результаты патоморфологического исследования, крысы Z отличаются особо значительным накоплением жира в печени, приводящим к снижению относительной массы нежировых клеточных компонентов [11]. Активность ГО-1 была снижена у крыс Z в сравнении с Wistar в меньшей степени, однако добавка Q значимо влияла на различие между двумя линиями (p<0,05, ANOVA по фактору «генотип х Q»): у крыс Wistar, получавших Q, активность ГО-1 повышалась (на фоне ВУВЖР -статистически значимо), а у крыс Z, напротив, снижалась (на фоне потребления контрольного рациона -статистически значимо). Сходным образом Q приводил к повышению активности УДФ-ГТ и CYP1A1 у крыс Wistar на обоих рационах, но не оказывал влияния на крыс Z (p<0,05, ANOVA по факторам «Q» и «генотип х Q»). Потребление ВУВЖР само по себе не
А/А
.с -Ä 5 g )
i "<3
i t E x
В/С
1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 | 0,2 : 0,0
■■s 121 1 ^
j]3 10> d.
86420--
= о
: Cd : f=
I X =
H
Г/G
DAT +/+
DAT +/-
DAT -/-
Г/G
DAT +/+
DAT +/-
DAT -/-
Б/B
25 -i
сь
S 20
о Cd
15-
10-
5-
Г/D
c 800
g'js
£ <5. 600
■i "'S
v &
x с
400-
200-
DAT +/+
DAT +/-
DAT -/-
DAT +/+
DAT +/-
DAT -/-
*
0
1
0
Д/E
r§
5 S )
; "<3 " S>
: e
E x E ■£
Г/G
Е/F
r§
5 SS > d.
; "«3
i t
: X =
=1 iE с
DAT +/+
DAT +/-
DAT -/-
600 500 400 300 200 100 0
Г/G Р/D
DAT +/+
DAT +/-
DAT -/-
□ Контроль/Control diet ■ ВУВЖР/WFCD
Рис. 1. Активность ферментов печени у крыс с различными аллельными вариантами нокаутного гена DAT (DAT-KO), получавших стандартный контрольный или высокоуглеводный высокожировой рацион (ВУВЖР): глутатионтрансфераза (А), УДФ-глюкуронозилтрансфераза (Б), CYP1A1 (В), CYP3A (Г), гемоксигеназа-1 (Д), хинонредуктаза (Е)
По оси абсцисс - крысы с различными аллельными вариантами нокаутного гена DAT; по оси ординат - активность в соответствующих единицах в условиях насыщения фермента его специфическим субстратом; * - различие с соответствующей группой DAT (+/+) статистически значимо; п - различие с группой, получавшей стандартный контрольный рацион, статистически значимо, p<0,05, U-критерий Манна-Уитни. Горизонтальная скобка - распределение неоднородно, p<0,05, 2-факторный ANOVA-тест по факторам «генотип»(Г) и «рацион»(Р) для охватываемого диапазона значений.
Fig. 1. The activity of liver enzymes in rats with different allelic variants of the knockout gene DAT (DAT-KO) fed a standard control or high-fat high-carbohydrate diet (HFCD): glutathione transferase (A), UDP-glucuronosyltransferase (B), CYP1A1 (C), CYP3A (D), heme oxygenase-1 (E), quinone reductase (F)
The Y-axis is the enzyme activity in the corresponding units under conditions of saturation of the enzyme with its specific substrate; * - the difference with the corresponding DAT group (+/+) is statistically significant; n - the difference with the group fed the standard control diet is statistically significant, p<0.05, Mann-Whitney U-test. Horizontal bracket - non-uniform distribution, p<0.05, 2-way ANOVA test for genotype (G) and diet (D) factors for the range of values covered.
оказывало значимого влияния на активность ферментов, за исключением повышения активности CYP1A1 у 7 и снижения ХР у Wistar, получавших добавку Q.
В эксперименте № 3 исследовали влияние потребления Рес, 1_-Кар, Тир и Трп в составе ВУВЖР на активность ферментов печени у крыс Wistar. Влияние Трп также
было оценено у крыс с аллельными вариантами гена DAT. Данные, приведенные на рис. 3А, показывают, что потребление Трп приводило к статистически значимому повышению активности ГТ у крыс «дикого типа» [Wistar, DAT (+/+)]. У гомозигот DAT-KO подобный эффект является недостоверным, а у гетерозигот - отсутствует.
А/А
2 Ä \о ч.
* t 1 X
^ s
í ° 1 t=
Е ° f=
1,2 —i 1,0 0,8 0,6 0,40,20,0
Г/G
Б/B
30 п 25-
20-
15-
£ 10-
5 5-
Г/G Q TxQ/GxQ
1
Wistar
Zucker ZF
Wistar
Zucker ZF
В/C
20 -i
i! 16
® £ \0 d.
= И12
V í^
X £ s X
/e
8-
o E
4-
Д/E
5 -i
2 '! 4
^ o ® £ \o d.
X &
X e
3-
: X
и S 2
¡I
H 1
Q TxQ/GxQ
Г/D
# a
Wistar Zucker ZF
rxQ/GxQ
Wistar
Zucker ZF
700
J 600Ц 500-
^ 400e
x 300
.g
g 200-o
! 1000
Е/F
500 n
400-
300-
200-
t= 100-
Г/G
Wistar
Zucker ZF
Г/G P/D
Wistar
□DflL
□ Контроль/Control diet □ Контроль + Q/Control diet + Q ■ ВУВЖР/HFCD
Zucker ZF ВУВЖР + Q/HFCD + Q
Рис. 2. Активность ферментов печени у крыс линии Zucker ZF и Wistar, получавших стандартный контрольный или высокоуглеводный высокожировой рацион (ВУВЖР) и добавку кверцетина (Q)
Обозначения (А-Е) - см. рис. 1. Ось ординат - см. рис. 1. * - различие с соответствующей группой Wistar статистически значимо; # - различие с соответствующей группой без добавки Q статистически значимо; п - различие с группой, получавшей стандартный контрольный рацион, статистически значимо, p<0,05, U-критерий Манна-Уитни. Горизонтальная скобка - распределение неоднородно, p<0,05, 2-факторный ANOVA-тест по факторам «генотип» (Г), «рацион»(Р), «кверцетин» (Q) и их сочетаниям для охватываемого диапазона значений.
Fig. 2. The activity of liver enzymes in Zucker ZF and Wistar rats fed a standard control or high-fat high-carbohydrate diet (HFCD) and HFCD with quercetin (Q) supplementation
For designations (A-F) - see fig. 1. Y-axis - the enzyme activity in the corresponding units under conditions of saturation of the enzyme with its specific substrate. * - the difference with the corresponding Wistar group is statistically significant; # - the difference with the corresponding group without Q supplementation is statistically significant; n - the difference with the group fed the standard control diet is statistically significant, p<0.05, Mann-Whitney U-test. Horizontal bracket - non-uniform distribution, p<0.05, 2-way ANOVA test for genotype (G), diet (D), quercetin (Q) and their combinations for the range of values covered.
#
#
*
1
1
1
*
0
#
#
1
*
1
0
#
#
a
0
0
А/A
m
£ §. з g
4I-S
-О сь
£ о
CD -.о
300 250 200 150 10050
Трп/Тгр
Г/G
Г/G
ГТ/GT УДФ-ГТ/UDP-GT CYP1A1 ГО/HO
■ DAT +/+ □ DAT +/- □ DAT -/-
ХР/QR
1
0
Б/B
те; ^
0
if ^
1 1
щ
S ^ о
ч: О
з ■ S
р 1
^ Ч-.
CD О
I— о^
О
180 —| 160140 -120100806040200
|— Тир/Туг —|
■
ГТ/GT УДФ-ГТ/UDP-GT CYP1A1 ГО-1/HO-1
■ ВУВЖР/HFCD □ Pec/Res □ L-Kap/L-Car □ Тир/ Tyr
ХР/QR
Рис. 3. Активность ферментов печени у крыс, получавших высокоуглеводный высокожировой рацион (ВУВЖР) и добавки к нему триптофана (Трп), ресвератрола (Рес), L-карнитина (L-Кар) и тирозина (Тир)
А - данные, полученные на крысах с аллельными вариантами нокаутного гена DAT, получавших добавку Трп к ВУВЖР; Б - данные, полученные на крысах Wistar, получавших добавки Рес, L-Кар и Тир к ВУВЖР. По оси ординат - относительные значения активности в процентах от значения для соответствующей группы, получавшей ВУВЖР (А), значения для группы контроля (Б). * - различие с группой, получавшей ВУВЖР без добавки, статистически значимо, p<0,05, U-критерий Манна-Уитни. Горизонтальная скобка -распределение неоднородно, p<0,05, 2-факторный ANOVA-тест по факторам «генотип» (Г), «триптофан» (Трп) и «тирозин»(Тир) для охватываемого диапазона значений. Обозначения ферментов - см. текст статьи.
Fig. 3. The activity of liver enzymes in rats fed a high-fat high-carbohydrate diet (HFCD) and supplemented with tryptophan (Trp), resveratrol (Res), L-carnitine (L-Car) and tyrosine (Tyr): data obtained on rats with allelic variants of the knockout gene DAT, fed HFCD supplemented with Trp (A); data obtained on Wistar rats fed HFCD supplemented with Res, L-Car, and Tyr (B)
The Y-axis is the relative activity values in % of a) the values for the corresponding group that received HFCD; b) values for the group fed control diet. * - the difference with the group that received the HLRF without supplementation was statistically significant, p<0.05, MannWhitney U-test. Horizontal bracket - non-uniform distribution, p<0.05, 2-way ANOVA test for genotype (G), tryptophan (Trp), and tyrosine (Tyr) factors for the range of values covered. Enzyme designations - see text of the article.
Аналогично потребление Трп приводило к статистически значимому повышению активности CYP1A1 только у крыс «дикого типа», но не у несущих нокаутный ген DAT (p<0,05, ANOVA по фактору «генотип»). Активность УДФ-ГТ под действием Трп повышалась только у гетерозигот DAT (+/-). Генотип также статистически значимо влиял на изменение активности ХР при потреблении Трп (p<0,05, ANOVA по фактору «генотип»), но неоднозначным образом: наблюдались рост у гетерозигот и снижение у гомозигот.
Как показано на рис. 3Б, добавки Тир, Рес и L-Кар не оказали статистически значимого влияния на активность печеночных ГТ, УДФ-ГТ и ХР. Активность ГО-1 недостоверно снижалась у крыс, получавших ВУВЖР, по сравнению с контролем, а добавка Рес усиливала этот эффект, делая его статистически значимым. Наконец, активность CYP1A1 статистически значимо повышалась у крыс, получавших Тир (p<0,05, ANOVA по фактору «Тир»).
Обсуждение
Влияние биологически активных веществ на активность ферментов I и II фазы метаболизма ксенобиотиков и антиоксидантной защиты было изучено в настоящем исследовании у трех линий крыс, отличающихся генетически детерминированными особенностями липидного и углеводно-энергетического обмена и характером его реакций на применяемые диетические манипуляции.
Крысы DAT-KO (гетеро- и гомозиготы) характеризуются сниженной или полностью подавленной экспрессией гена транспортера дофамина DAT в синапсах нейронов, вследствие чего у них блокируется обратный транспорт этого нейромедиатора из синаптической щели в запасающие гранулы нейронов гипоталамуса и стриатума. Следствием этого является, с одной стороны, продолжительное нейромоторное возбуждение, обусловленное персистенцией высоких концентраций дофамина в синапсах, и, с другой стороны - истощение общего содержания дофамина в ткани головного мозга в силу его усиленной метаболизации клетками нейроглии [8]. По данным ранее проведенных исследований, крысы DAT-KO, особенно гомозиготы DAT (-/-), характеризовались повышенными энерготратами, сниженной общей массой тела и массой абдоминальной белой жировой ткани, а также повышенной интенсивностью катаболи-ческих процессов, более высоким уровнем тревожности и локомоторной активности по сравнению с крысами «дикого типа» DAT (+/+). У DAT (-/-) была также снижена величина ответа поведенческих реакций (тревожности и локомоторной активности) на потребление рациона с избыточной калорийностью [7].
Крысы Z представляют собой гомозиготы по рецессивной мутации fa гена Lepr, кодирующего рецептор леп-тина в нейронах головного мозга и в периферических тканях. Вследствие этого у крыс данной линии отсутствует нормальная рецепция лептина нейронами гипо-
таламуса и индукция лептинового сигнального каскада [12]. Такие животные характеризуются гиперфагией (повышенным аппетитом) с быстрым развитием ожирения даже на стандартном сбалансированном рационе [13], они имеют повышенные уровни триглицеридов, холестерина общего и в составе липопротеинов низкой плотности, кальция и фосфора в плазме крови, сниженную интенсивность катаболизма, локомоторной активности и энерготрат. Из-за того что у крыс Z отсутствует нормальная рецепция лептина его клетками-мишенями, интернализация и катаболизм, уровень этого гормона в плазме крови у них повышен на 1-2 порядка в сравнении с крысами «дикого типа» [10]. Как показали ранее проведенные исследования, в печени крыс Z по сравнению с крысами Wistar резко повышена экспрессия «липогенных» генов Ppara, Acaca, ChREBP (Mlxipl) и Scd; экспрессия гена Srebf у Z повышалась под действием добавки Q, тогда как у Wistar отмечена противоположная закономерность [11].
Как показали результаты настоящей работы, активность ГТ была снижена в цитозоле печени крыс Z по сравнению с животными «дикого типа» (Wistar). Цитозольные ГТ представлены различными классами изоферментов. Наибольшее значение в функционировании системы детоксикации ксенобиотиков и токсичных продуктов перекисного окисления липидов (4-HNE и 4-ONE) имеет ГТ-а. Ее индукция осуществляется в результате транслокации в ядро Nrf2 после его фос-форилирования и диссоциации из комплекса с защищающим белком Keap2. Данный процесс запускается под действием липоперекисей и при истощении запасов глутатиона [14]. Nrf2-зависимый механизм экспрессии ряда изоформ ГТ нарушается при ожирении и инсу-линовой резистентности; с этим связаны пониженные уровни белка и активности этих ферментов у грызунов с генетически обусловленным [15], с вызванным потреблением высокожирового рациона [16] или введением глутамата [17] ожирением, а также у людей при ожирении, сопровождаемом инсулиновой резистентностью и активацией JNK-сигнального пути [18]. В то же время на начальных стадиях развития метаболического синдрома у крыс, обусловленного избыточным потреблением фруктозы, существенных изменений в экспрессии ГТ не наблюдали [9]. Основную роль в нарушении регуляции экспрессии ГТ при ожирении, по-видимому, играет избыточное накопление липидов и свободных жирных кислот в ткани печени [19]. Это соответствует эффекту, выявленному нами для крыс Z. Что же касается крыс DAT-KO, то наблюдаемое у них незначительное снижение активности ГТ может быть обусловлено усилением у них катаболизма липидов с сопутствующим снижением уровня эндогенных лигандов Nrf2-сигнального пути. Q не оказывал статистически значимого влияния на активность ГТ у крыс Wistar, что совпадает с ранее полученными данными [9], однако у крыс Z он вызывал статистически значимое повышение активности только при потреблении контрольного рациона. Влияние потребления ВУВЖР с добавкой Трп
у гомозигот крыс DAT-KO и крыс Wistar проявилось в статистически значимом увеличении активности ГТ, что может рассматриваться как компенсаторная реакция на повышение липогенеза вследствие конкурентного подавления этой аминокислотой обмена дофамина и повышения уровня серотонина в центральной нервной системе. Остальные изученные добавки к рациону не влияли на активность ГТ у крыс Wistar.
Другим конъюгирующим ферментом, играющим важную роль в клиренсе ксенобиотиков и эндогенных метаболитов, является УДФ-ГТ. Как показали проведенные исследования, ее активность была статистически значимо снижена у крыс Z по сравнению с Wistar, независимо от потребляемого рациона. Данный эффект, характерный для прогрессирующей формы неалкогольного стеатогепатита, отмечен в литературе [1]. Предположительно, он связан с влиянием свободных жирных кислот на транскрипционные факторы CAR/ PXR, HNF4a, а также на цитокиновые сигнальные пути. С другой стороны, нокаут гена DAT у крыс, по-видимому, не оказывал влияния на данный вид активности. У крыс Wistar, получавших как стандартный контрольный рацион, так и ВУВЖР, добавка Q привела к повышению активности УДФ-ГТ; подобный эффект отсутствовал у крыс этой линии, получавших только избыток фруктозы [9]. Стимуляция под действием Q активности УДФ-ГТ может быть связана с влиянием этого флавоно-ида на экспрессию генов сигнальных путей MAPK/Nrf2 и HNF4 [20]. У крыс Z какой-либо стимуляции активности УДФ-ГТ не выявлено, возможно, вследствие периферического влияния повышенных уровней лептина на экспрессию указанных внутриклеточных сигнальных каскадов, обусловленного плейотропным действием [21].
CYP1A1 относится к числу важнейших печеночных монооксигеназ, осуществляющих клиренс гидрофобных ксенобиотиков и окисление эндогенных метаболитов, включая эстрогены и полиненасыщенные жирные кислоты. Его экспрессия находится под контролем рецептора ароматических углеводородов AhR, связывание которого со специфическими лигандами приводит к его транслокации в ядро клетки с воздействием на про-моторный участок гена CYP1A1. Имеются данные, что флавоноиды, содержащиеся в пище, могут влиять на экспрессию CYP1A1 через взаимодействие с AhR [1]. Однако сведения о направленности этих изменений применительно к такому соединению, как Рес, противоречивы [22, 23]. Q не влиял на активность CYP1A1 при использовании высокофруктозной модели метаболического синдрома у крыс [9]. Сведения об изменениях активности CYP1A1 при ожирении и под воздействием гиперкалорийных рационов также неоднозначны. По данным работы [24], активность этого фермента снижена при недостаточном и повышена при избыточном количестве жира в рационе крыс, по сравнению с показателем у животных, получавших сбалансированный рацион. Высокожировой высокофруктозный рацион не влиял на экспрессию белка CYP1A1 [25]. Повышение экспрессии белка CYP1A1 обнаружено у тучных крыс Zucker [26]
и мышей ob/ob [27]. Вместе с тем в клинических исследованиях выявлены очень низкие уровни CYP1A1 в биосубстратах, полученных от пациентов с ожирением [28]. Причина этих расхождений, по-видимому, обусловлена сложным характером регуляции гена CYP1A1, включая его подавление по NF-кВ-сигнальному пути, также чувствительному к ряду диетических воздействий. Одним из таких редко учитываемых факторов может быть содержание ю-3 полиненасыщенных жирных кислот в рационе либо уровень их эндогенного синтеза, определяемый активностью Д3-десатуразы жирных кислот [29].
Данные проведенных нами исследований показали, что активность CYP1A1 статистически значимо снижена у крыс обоих аллельных вариантов DAT-KO по сравнению с крысами линии Wistar, что в свете данных о повышенной катаболической активности и, предположительно, связанным с этим снижением липоген-ных факторов и эндогенных лигандов AhR согласуется с данными работ [1, 24]. Увеличение активности фермента под действием добавки Трп к ВУВЖР наблюдалось у крыс Wistar, что может быть связано с эффектом активации AhR-сигнального пути под действием индоль-ных соединений - метаболитов данной аминокислоты, таких как серотонин [30]. Важно отметить, что у крыс DAT-KO данный эффект отсутствовал, что может быть обусловлено эффектами антагонизма действия тканевых рецепторов дофамина и серотонина [31]. Повышение активности CYP1A1 у крыс, получавших Трп, не может рассматриваться как однозначно благоприятный эффект в свете роли этого фермента в метаболической деградации 17р-эстрадиола - фактора, препятствующего развитию стеатоза печени [32]. Это, возможно, является одной из причин, объясняющих выявленное в наших исследованиях избыточное накопление жира в печени крыс Wistar, получающих добавку Трп в составе ВУВЖР (собственные данные; в печати). Повышение активности CYP1A1 под действием Q наблюдалось в нашем исследовании у крыс Wistar, получавших как контрольный рацион, так и ВУВЖР, что качественно отличается от картины, наблюдавшейся на высокофруктозной модели [9]. Еще одним диетическим фактором, модулирующим активность данного фермента, явился Тир, при потреблении которого в составе ВУВЖР статистически значимо повышалась активность CYP1A1 у крыс Wistar. Данный эффект согласуется с важной ролью дофами-нергической системы в регуляции экспрессии данного фермента [33].
Активность CYP1A1, а также CYP3A, как показали проведенные исследования, была статистически значимо и многократно снижена у крыс Z по сравнению с Wistar, независимо от рациона. Полученный результат согласуется с данными ряда исследований для второго из этих ферментов на моделях ожирения и жирового гепатоза [34-36], но расходится с результатом работы [26] применительно к CYP1A1, что может быть связано с различиями в дизайне исследования и, в частности, значительно меньшим возрастом животных в этой работе. Причины
выявленных эффектов следует искать в нарушенном у крыс Z пути лептинового сигналинга, играющего важную роль в поддержании нормальных уровней экспрессии данных изоформ CYP [34, 37].
ХР, так же как и ГТ, принадлежит к числу ферментов, регулируемых по Nrf2/Keap-сигнальному пути [38]. Сниженная активность ХР в печени крыс Z (по сравнению с Wistar) свидетельствует о нарушении этого механизма в условиях ожирения [14], обусловленного у животных этой линии нарушенной рецепцией лептина. Возрастание активности ХР у крыс DAT-KO отражает характерное для них усиление окислительного катаболизма, определяющее активацию Nrf2/Keap-сигналинга. Понижение активности ХР под действием ВУВЖР наблюдалось у животных всех исследованных линий, особенно выраженное у гетерозигот DAT (+/-); этот результат качественно согласуется с полученным на высокофруктозной модели [9]. Интересно, что для указанного аллельного варианта DAT в наибольшей степени было характерно повышение активности ХР при потреблении Трп.
Гемоксигеназа-1, которая длительное время считалась ферментом, отвечающим исключительно за катаболизм гема, в настоящее время рассматривается как важный компонент системы регуляции окислительно-восстановительного гомеостаза за счет продуцируемых под ее действием метаболитов - билирубина и биливердина, обладающих антиоксидантной активностью, а также оксида углерода (СО), ингибирующего апоптоз. Подобно ГТ и ХР, ГО-1 относится к ферментам, регулируемым по N^-зависимому пути [2]. Q и другие полифенолы вызывали в эксперименте [39, 40] экспрессию ГО-1, предположительно, за счет активации этого механизма. Данный эффект наблюдался в проведенных нами экспериментах у крыс Wistar, получавших ВУВЖР, однако у крыс Z он либо отсутствовал, либо (при потреблении контрольного рациона) менял знак на противоположный. По данным [41], индукция ГО-1 может блокироваться в условиях стеатоза печени, характерного для крыс данной линии. Эффект индукции ГО-1 под действием добавки Рес, выявленный в работе [42] на примере животных с диабетом и метаболическим синдромом, не подтвержден в нашем исследовании у крыс Wistar, получавших ВУВЖР. Что касается
крыс ОАТ-КО, то для обоих аллельных вариантов было характерно повышение активности ГО-1, что может рассматриваться как компенсаторная реакция, развивающаяся по механизму активации Ы^2-пути и направленная на нормализацию количества активных форм кислорода, образующихся у этих животных в условиях гиперкатаболизма.
Заключение
Таким образом, как показали проведенные исследования, направленность изменений активностей ферментов I ^Р1А1, CYP3A) и II (ГТ, УДФ-ГТ) фазы метаболизма ксенобиотиков и антиоксидантной защиты (ХР, ГО-1) зависит от имеющихся генетически детерминированных нарушений в рецепции лептина и в дофаминовом обмене. Подавление активности всех перечисленных ферментов, за исключением ГО-1, характерно для крыс 2, отличающихся гиперлептинемией, гиперлипидемией, ожирением и стеатозом печени. Нарушение обратного транспорта дофамина у крыс ОАТ-КО характеризуется неоднозначным влиянием на функционирование перечисленных защитных факторов, с выраженным снижением активности CYP1A1 и возрастанием активности ГО-1 и ХР. Влияние Q на активность ряда ферментов зависело от генотипа животных: так, индуцируемое им повышение активности УДФ-ГТ и CYP1A1 у крыс Wistar в той или иной степени блокировалось у крыс 2, потребляющих стандартный контрольный либо гиперкалорийный рацион. Диетические факторы, влияющие на обмен дофамина и серотонина, - аминокислоты Тир и Трп, проявляют способность к индукции ГТ и CYP1A1, зависящей от примененной экспериментальной модели. В совокупности эти данные указывают на то, что воздействие различных диетических факторов, применяемых при терапии ожирения и метаболического синдрома, на систему метаболизма ксенобиотиков и ан-тиоксидантной защиты может иметь различный характер и направленность в зависимости от генотипа пациента и предыстории развития заболевания, что должно учитываться при разработке подходов к персонифицированной диетотерапии алиментарно-зависимых заболеваний.
Сведения об авторах
Трусов Никита Вячеславович (Nikita V. Trusov) - научный сотрудник лаборатории энзимологии питания ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» (Москва, Российская Федерация) E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-1919-9297
Балакина Анастасия Станиславовна (Anastasya S. Balakina) - младший научный сотрудник лаборатории энзимологии питания ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» (Москва, Российская Федерация) E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-8559-5538
Шипелин Владимир Александрович (Vladimir A. Shipelin) - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории пищевой токсикологии и оценки безопасности нанотехнологий ФГБУН «ФИЦ питания
и биотехнологии», ведущий научный сотрудник Школы «Химия и технология полимерных материалов» ФГБОУ ВО «РЭУ им. Г.В. Плеханова» (Москва, Российская Федерация) E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-0015-8735
Гмошинский Иван Всеволодович (Ivan V. Gmoshinski) - доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории пищевой токсикологии и оценки безопасности нанотехнологий ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» (Москва, Российская Федерация) E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-3671-6508
Тутельян Виктор Александрович (Victor A. Tutelyan) - академик РАН, профессор, доктор медицинских наук, заведующий лабораторией энзимологии питания, научный руководитель ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии», заведующий кафедрой гигиены и токсикологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (Москва, Российская Федерация) E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-2706-6689
Литература
1. Brill M.J., Diepstraten J., van Rongen A., van Kralingen S., van den Anker J.N., Knibbe C.A. Impact of obesity on drug metabolism and elimination in adults and children // Clin Pharmacokinet. 2012. Vol. 51,
N 5. P. 277-304. DOI: https://doi.org/10.2165/11599410-000000000- 12.
00000
2. Drummond G.S., Baum J., Greenberg M., Lewis D., Abraham N.G. HO-1 overexpression and underexpression: clinical implications // 13. Arch. Biochem. Biophys. 2019. Vol. 673. Article ID 108073. DOI: https://doi.org/10.1016/j.abb.2019.108073
3. Vasileva L.V., Savova M.S., Amirova K.M., Dinkova-Kostova A.T., 14. Georgiev M.I. Obesity and NRF2-mediated cytoprotection: where is
the missing link? // Pharmacol. Res. 2020. Vol. 156. Article ID 104760. DOI: https://doi.org/10.1016/j.phrs.2020.104760 15.
4. Тутельян В.А., Киселёва Т.Л., Кочеткова А.А., Смирнова Е.А., Киселева М.А., Саркисян В.А. Перспективные источники фитонутриентов для специализированных пищевых продуктов с модифицированным углеводным профилем: опыт традиционной медицины // Вопросы питания. 2016. Т. 84, № 4. 16. С. 46-60. DOI: https://doi.org/10.24411/0042-8833-2016-00050
5. Тутельян В.А., Лашнева Н.В. Биологически-активные вещества растительного происхождения. Флаванолы и флавоны: распространенность, пищевые источники,потребление // Вопросы питания. 2013. Т. 85, № 1. С. 4-22. 17.
6. Murray M. Altered CYP expression and function in response to dietary factors: potential roles in disease pathogenesis // Curr. Drug Metab. 2006. Vol. 7, N 1. P. 67-81. DOI: https://doi.org/10.2174/138920006774832569
7. Apryatin S.A., Shipelin V.A., Trusov N.V., Mzhelskaya K.V., Evstratova V.S., Kirbaeva N.V. et al. Comparative analysis 18. of the influence of a high-fat/high-carbohydrate diet on the level
of anxiety and neuromotor and cognitive functions in Wistar and DAT-KO rats // Physiol. Rep. 2019. Vol. 7, N 4. Article ID e13987. DOI: https://doi.org/10.14814/phy2.13987
8. Leo D., Sukhanov I., Zoratto F., Illiano P., Caffino L., Sanna F. 19. et al. Pronounced hyperactivity, cognitive dysfunctions, and BDNF dysregulation in dopamine transporter knock-out rats // J. Neurosci. 2018. Vol. 38, N 8. P. 1959-1972. DOI: https://doi.org/10.1523/ JNEUROSCI.1931-17.2018 20.
9. Аксенов И.В., Авреньева Л.И., Гусева Г.В., Трусов Н.В., Бала-кина А.С., Мжельская К.В. и др. Воздействие кверцетина на защитный потенциал крыс на высокофруктозном рационе // Вопросы питания. 2018. Т. 87, № 5. С. 6-12. DOI: https://doi. 21. org/10.24411/0042-8833-2018-10047
10. Mzhelskaya K.V., Shipelin V.A., Shumakova A.A., Musaeva A.D., Soto J.S., Riger N.A. et al. Effects of quercetin on the neuromotor function and behavioral responses of Wistar and Zucker rats fed a high-fat and high-carbohydrate diet // Behav. Brain Res. 2020. Vol. 22. 378. Article ID 112270. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbr.2019.112270
11. Мжельская К.В., Трусов Н.В., Апрятин С.А., Сото Х.С., Гмошинский И.В., Тутельян В.А. Влияние кверцетина на экспрессию генов ферментов углеводного и липидного обмена в печени
у крыс с генетически обусловленным и алиментарным ожирением // Вопросы питания. 2019. Т. 88, № 2. С. 6-16. DOI: https://doi. org/10.24411/0042-8833-2019-10012
Aleixandre de Artinano A., Miguel Castro M. Experimental rat models to study the metabolic syndrome // Br. J. Nutr. 2009. Vol. 102, N 9. P. 1246-1253. DOI: https://doi.org/10.1017/S0007114509990729 Pico C., Sanchez J., Oliver P., Palou A. Leptin production by the stomach is up-regulated in obese (fa/fa) Zucker rats // Obes. Res. 2002. Vol. 10, N 9. P. 932-938. DOI: https://doi.org/10.1038/oby.2002.127 Picklo M.J., Long E.K., Vomhof-DeKrey E.E. Glutathionyl systems and metabolic dysfunction in obesity // Nutr. Rev. 2015. Vol. 73, N 12. P. 858-868. DOI: https://doi.org/10.1093/nutrit/nuv042 Curtis J.M., Grimsrud P. A., Wright W.S., Xu X., Foncea R. E., Graham D.W. et al. Downregulation of adipose glutathione S-transferase A4 leads to increased protein 578 carbonylation, oxidative stress, and mitochondrial dysfunction // Diabetes. 2010. Vol. 59, N 5. P. 1132-1142. DOI: https://doi.org/10.2337/db09-1105
Kirpich I.A., Gobejishvili L.N., Bon Homme M., Waigel S., Cave M., Arteel G. et al. Integrated hepatic transcriptome and proteome analysis of mice with high-fat diet-induced nonalcoholic fatty liver disease // J. Nutr. Biochem. 2011. Vol. 22, N 1. P. 38-45. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.jnutbio.2009.11.009
Matousková P., Bártíková H., Bousová I., Levorova L., Szota-kova B., Skalova L. Drug-metabolizing and antioxidant enzymes in monosodium l-glutamate obese mice // Drug Metab. Dispos. 2015. Vol. 43, N 2. P. 258-265. DOI: https://doi.org/10.1124/dmd.114. 061176
Dastidar S.G., Jagatheesan G., Haberzettl P., Shah J., Hill B.G., Bhatnagar A. et al. Glutathione S-transferase P deficiency induces glucose intolerance via JNK-dependent enhancement of hepatic gluconeogenesis // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2018. Vol. 315, N 5. P. E1005-E1018. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpendo.00345.2017 Frohnert B.I., Sinaiko A.R., Serrot F.J., Foncea R.E., Moran A., Ikramuddin S. et al. Increased adipose protein carbonylation in human obesity // Obesity (Silver Spring). 2011. Vol. 19, N 9. P. 1735-1741. DOI: https://doi.org/10.1038/oby.2011.115 Amiot M.J., Riva C., Vinet A. Effects of dietary polyphenols on metabolic syndrome features in humans: a systematic review // Obes. Rev. 2016. Vol. 17, N 7. P. 573-586. DOI: https://doi.org/10.1111/ obr.12409
Pérez-Pérez A., Vilariño-García T., Fernández-Riejos P., MartinGonzalez J., Segura-Egea J.J., Sanchez-Margalet V. Role of leptin as a link between metabolism and the immune system // Cytokine Growth Factor Rev. 2017. Vol. 35. P. 71-84. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.cytogfr.2017.03.001
Wang B., Jin S., Li X., Zhou Q., Bai J., Shi Y. et al. Resveratrol prevents suppression of regulatory T-cell production, oxidative stress, and inflammation of mice prone or resistant to high-fat diet-induced obesity // Nutr. Res. 2013. Vol. 33, N 11. P. 971-981. DOI: https://doi. org/10.1016/j.nutres.2013.07.016
23. Diaz-Gerevini G.T., Repossi G., Dain A., Tarres M.C., Das U.N., Eynard A.R. Beneficial action of resveratrol: how and why? // Nutrition. 2016. Vol. 32, N 2. P. 174-178. DOI: https://doi. 33. org/10.1016/j.nut.2015.08.017
24. Кравченко Л.В., Аксенов И.В., Трусов Н.В., Гусева Г.В., Авренье-ва Л.И. Влияние количества жира в рационе на активность ферментов метаболизма ксенобиотиков и антиоксидантной защиты 34. у крыс // Вопросы питания. 2012. Т. 81, № 1. С. 24-29.
25. Abdussalam A., Elshenawy O.H., Bin Jardan Y.A., El-Kadi A.O.S., Brocks D.R. The obesogenic potency of various high-caloric diet 35. compositions in male rats, and their effects on expression of liver
and kidney proteins involved in drug elimination // J. Pharm. Sci. 2017. Vol. 106, N 6. P. 1650-1658. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.xphs.2017.02.002 36.
26. Lupp A., Karge E., Deufel T., Oelschlagers H., Fleck C. Ciprofibrate, clofibric acid and respective glycinate derivatives. Effects of a four-week treatment on male lean and obese Zucker rats // Arzneimittelforschung. 2008. Vol. 58, N 5. P. 225-241. DOI: https://doi. org/10.1055/s-0031-1296499
27. Roe A.L., Howard G., Blouin R., Snawder J.E. Characterization of 37. cytochrome P450 and glutathione S-transferase activity and expression
in male and female ob/ob mice // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1999. Vol. 23, N 1. P. 48-53. DOI: https://doi.org/10.1038/sj.ijo.0800756
28. Miyauchi E., Tachikawa M., Decleves X., Uchida Y., Bouillot J.-L., Poitou C. et al. Quantitative atlas of cytochrome P450, UDP- 38. glucuronosyltransferase, and transporter proteins in jejunum of morbidly obese subjects // Mol. Pharm. 2016. Vol. 13, N 8. P. 26312640. DOI: https://doi.org/10.1021/acs.molpharmaceut.6b00085
29. López-Vicario C., Alcaraz-Quiles J., García-Alonso V., Rius B., 39. Hwang S.H., Titos E. et al. Inhibition of soluble epoxide hydrolase modulates inflammation and autophagy in obese adipose tissue and liver: role for omega-3 epoxides // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2015.
Vol. 112, N 2. P. 536-541. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1422590112 40.
30. Manzella C., Singhal M., Alrefai W.A., Saksena S., Dudeja P.K., Gill R.K. Serotonin is an endogenous regulator of intestinal CYP1A1 via AhR // Sci. Rep. 2018. Vol. 8, N 1. Article ID 6103. DOI: https://doi. org/10.1038/s41598-018-24213-5 41.
31. Soares-da-Silva P., Pinto-do-O P.C., Bertorello A.M. Antagonistic actions of renal dopamine and 5-hydroxytryptamine: increase in Na+, K(+)-ATPase activity in renal proximal tubules via activation of 5-HT1A receptors // Br. J. Pharmacol. 1996. Vol. 117, N 6. P. 1199- 42. 1203. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.1996.tb16716.x
32. Zhu X.-Y., Xia H.-G., Wang Z.-H., Li B., Jiang H.-Y., Li D.-L. et al. In vitro and in vivo approaches for identifying the role of aryl hydrocarbon receptor in the development of nonalcoholic fatty liver disease //
Toxicol. Lett. 2020. Vol. 319, P. 85-94. DOI: https://doi.Org/10.1016/j. toxlet.2019.10.010
Wojcikowski J., Wiadysiawa A.D. The brain dopaminergic system as an important center regulating liver cytochrome P450 in the rat // Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2009. Vol. 5, N 6. P. 631-645. DOI: https://doi.org/10.1517/17425250902973703 Watson A.M., Poloyac S.M., Howard G., Blouin R.A. Effect of leptin on cytochrome P-450, conjugation, and antioxidant enzymes in the ob/ob mouse // Drug Metab. Dispos. 1999. Vol. 27, N 6. P. 695-700. Yoshinari K., Takagi S., Yoshimasa T., Sugatani J., Miwa M. Hepatic CYP3A expression is attenuated in obese mice fed a high-fat diet // Pharm. Res. 2006. Vol. 23, N 6. P. 1188-1200. DOI: https://doi. org/10.1007/s11095-006-0071-6
Nebaihi H.M.A., Batran R.A., Ussher J.R., Maayah Z.H., El-Kadi A.O.S., Brocks D.R. Dietary-induced obesity, hepatic cytochrome P450, and lidocaine metabolism: comparative effects of high-fat diets in mice and rats and reversibility of effects with normalization of diet // J. Pharm. Sci. 2020. Vol. 109, N 2. P. 1199-1210. DOI: https://doi.org/10.1016/j.xphs.2019.11.007 Tomankova V., Liskova B., Skalova L., Bartikova H., Bousova I., Jourova L. et al. Altered cytochrome P450 activities and expression levels in the liver and intestines of the monosodium glutamate-induced mouse model of human obesity // Life Sci. 2015. Vol. 133. P. 15-20. DOI: https://doi.org/10.1016/j.lfs.2015.04.014
Vomhof-DeKrey E.E., Picklo M.J. NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 activity reduces hypertrophy in 3T3-L1 adipocytes // Free Radic. Biol. Med. 2012. Vol. 53, N 4. P. 690-700. DOI: https://doi.org/10.1016/j. freeradbiomed.2012.05.047
Panchal S.K., Poudyal H., Brown L. Quercetin ameliorates cardiovascular, hepatic, and metabolic changes in diet-induced metabolic syndrome in rats // J. Nutr. 2012. Vol. 142, N. 6. P. 10261032. DOI: https://doi.org/10.3945/jn.111.157263 Pittala V., Vanella L., Salerno L., Romeo G., Marrazzo A., Di Giacomo C. et al. Effects of polyphenolic derivatives on heme oxygenase-system in metabolic dysfunctions // Curr. Med. Chem. 2018. Vol. 25, N 13. P. 1577-1595. DOI: https://doi.org/10.2174/0929867324666170616110748 Stoll P., Schwer C.I, Goebel U., Buerkle H., Hoetzel A., Schmidt R. Hepatic steatosis prevents heme oxygenase-1 induction by isoflurane in the rat liver // World J. Gastroenterol. 2011. Vol. 17, N 37. P. 4184-4190. DOI: https://doi.org/10.3748/wjg.v17.i37.4184
Son Y., Lee J.H., Chung H.-T., Pae H.-O. Therapeutic roles of heme oxygenase-1 in metabolic diseases: curcumin and resveratrol analogues as possible inducers of heme oxygenase-1 // Oxid. Med. Cell Longev. 2013. Vol. 2013. Article ID 639541. DOI: https://doi. org/10.1155/2013/639541
References
Brill M.J, Diepstraten J, van Rongen A, van Kralingen S, van den Anker J.N, Knibbe C.A. Impact of obesity on drug metabolism and elimination in adults and children. Clin Pharmacokinet. 2012; 51 (5): 277-304. DOI: https://doi.org/10.2165/11599410-000000000-00000 Drummond G.S., Baum J., Greenberg M., Lewis D., Abraham N.G. HO-1 overexpression and underexpression: clinical implications. Arch Biochem Biophys. 2019; 673: 108073. DOI: https://doi. org/10.1016/j.abb.2019.108073
Vasileva L.V., Savova M.S., Amirova K.M., Dinkova-Kos-tova A.T., Georgiev M.I. Obesity and NRF2-mediated cytoprotection: where is the missing link? Pharmacol Res. 2020; 156: 104760. DOI: https://doi.org/10.1016/j.phrs.2020.104760
Tutelyan V.A., Kiseleva T.L., Kochetkova A.A., Smirnova E.A., Kiseleva M.A., Sarkisyan V.A. Promising sources of phytonutrients for specialized foods with a modified carbohydrate profile: the experience of traditional medicine. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2016; 84 (4): 46-60. DOI: https://doi.org/10.24411/0042-8833-2016-00050 (in Russian)
Tutelyan V.A., Lashneva N.V. Biologically active substances of plant origin. Flavonols and flavones: prevalence, dietary sourses and consumption. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2013; 85 (1): 4-22 (in Russian)
Murray M. Altered CYP expression and function in response to dietary factors: potential roles in disease pathogenesis. Curr Drug Metab. 2006; 7 (1): 67-81. DOI: https://doi.org/10.2174/13892000677 4832569
Apryatin S.A., Shipelin V.A., Trusov N.V., Mzhelskaya K.V., Evstratova V.S., Kirbaeva N.V., et al. Comparative analysis of the influence of a high-fat/high-carbohydrate diet on the level of anxiety and neuromotor and cognitive functions in Wistar and DAT-KO rats. Physiol Rep. 2019; 7 (4): e13987. DOI: https://doi.org/10.14814/ phy2.13987
Leo D., Sukhanov I., Zoratto F., Illiano P., Caffino L., Sanna F., et al. Pronounced hyperactivity, cognitive dysfunctions, and BDNF dysregu-lation in dopamine transporter knock-out rats. J Neurosci. 2018; 38 (8): 1959-72. DOI: https://doi.org/10.1523/JNEUR0SCI.1931-17.2018 Aksenov I.V., Avren'eva L.I., Guseva G.V., Trusov N.V., Bala-kina A.S., Mzhelskaya K.V., et al. Effects of quercetin on protective capacity in rats fed a high-fructose diet. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2018; 87 (5): 6-12. DOI: https://doi.org/10.24411/0042-8833-2018-10047 (in Russian)
Mzhelskaya K.V., Shipelin V.A., Shumakova A.A., Musaeva A.D., Soto J.S., Riger N.A., et al. Effects of quercetin on the neuromotor function and behavioral responses of Wistar and Zucker rats fed a high-
2
7
3
8
9
5
fat and high-carbohydrate diet. Behav Brain Res. 2020; 378: 112270. 27. DOI: https://doi.Org/10.1016/j.bbr.2019.112270
11. Mzhelskaya K.V., Trusov N.V., Apryatin S.A., Soto J.S., Gmoshin-ski I.V., Tutelyan V.A. Effect of quercetin on the expression of the carbohydrate and lipid metabolism genes in the liver of rats with genetic 28. and alimentary obesity. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2019;
88 (2): 6-16. DOI: https://doi.org/10.24411/0042-8833-2019-10012 (in Russian)
12. Aleixandre de Artinano A., Miguel Castro M. Experimental rat models
to study the metabolic syndrome. Br J Nutr. 2009; 102 (9): 1246-53. 29. DOI: https://doi.org/10.1017/S0007114509990729
13. Pico C., Sanchez J., Oliver P., Palou A. Leptin production by the stomach is up-regulated in obese (fa/fa) Zucker rats. Obes Res. 2002; 10 (9): 932-8. DOI: https://doi.org/10.1038/oby.2002.127
14. Picklo M.J., Long E.K., Vomhof-DeKrey E.E. Glutathionyl systems
and metabolic dysfunction in obesity. Nutr Rev. 2015; 73 (12): 858-68. 30. DOI: https://doi.org/10.1093/nutrit/nuv042
15. Curtis J.M., Grimsrud P.A., Wright W.S., Xu X., Foncea R.E., Graham D.W., et al. Downregulation of adipose glutathione S-trans-ferase A4 leads to increased protein 578 carbonylation, oxida- 31. tive stress, and mitochondrial dysfunction. Diabetes. 2010;
59 (5): 1132-42. DOI: https://doi.org/10.2337/db09-1105
16. Kirpich I.A., Gobejishvili L.N., Bon Homme M., Waigel S., Cave M., Arteel G., et al. Integrated hepatic transcriptome and pro-teome analysis of mice with high-fat diet-induced nonalcoholic fatty 32. liver disease. J Nutr Biochem. 2011; 22 (1): 38-45. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jnutbio.2009.11.009
17. Matousková P., Bártíková H., Bousová I., Levorova L., Szotakova B., Skalova L. Drug-metabolizing and antioxidant enzymes in monosodium l-glutamate obese mice. Drug Metab Dispos. 2015; 43 (2): 258-65. 33. DOI: https://doi.org/10.1124/dmd.114.061176
18. Dastidar S.G., Jagatheesan G., Haberzettl P., Shah J., Hill B.G., Bhat-nagar A., et al. Glutathione S-transferase P deficiency induces glucose intolerance via JNK-dependent enhancement of hepatic gluconeogen- 34. esis. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2018; 315 (5): E1005-18. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpendo.00345.2017
19. Frohnert B.I., Sinaiko A.R., Serrot F.J., Foncea R.E., Moran A., 35. Ikramuddin S., et al. Increased adipose protein carbonylation in human obesity. Obesity (Silver Spring). 2011; 19 (9): 1735-41. DOI: https://doi. org/10.1038/oby.2011.115
20. Amiot M.J., Riva C., Vinet A. Effects of dietary polyphenols on 36. metabolic syndrome features in humans: a systematic review. Obes Rev. 2016; 17 (7): 573-86. DOI: https://doi.org/10.1111/obr. 12409
21. Pérez-Pérez A., Vilariño-García T., Fernández-Riejos P., MartinGonzalez J., Segura-Egea J.J., Sanchez-Margalet V. Role of leptin as
a link between metabolism and the immune system. Cytokine Growth 37. Factor Rev. 2017; 35: 71-84. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cytog-fr.2017.03.001
22. Wang B., Jin S., Li X., Zhou Q., Bai J., Shi Y., et al. Resveratrol prevents suppression of regulatory T-cell production, oxidative stress,
and inflammation of mice prone or resistant to high-fat diet-induced 38. obesity. Nutr Res. 2013; 33 (11): 971-81. DOI: https://doi.org/10.1016/j. nutres.2013.07.016
23. Diaz-Gerevini G.T., Repossi G., Dain A., Tarres M.C., Das U.N., Eynard A.R. Beneficial action of resveratrol: how and why? Nutrition. 39. 2016; 32 (2): 174-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.nut.2015.08.017
24. Kravchenko L.V., Aksenov I.V., Trusov N.V., Guseva G.V., Avren'eva L.I. Effects of dietary fat level on the xenobiotic metabolism enzymes activity and antioxidant enzymes in rats. Voprosy pitaniia [Problems of 40. Nutrition]. 2012; 81 (1): 24-9. (in Russian)
25. Abdussalam A., Elshenawy O.H., Bin Jardan Y.A., El-Kadi A.O.S., Brocks D.R. The obesogenic potency of various high-caloric diet compositions in male rats, and their effects on expression of liver
and kidney proteins involved in drug elimination. J Pharm Sci. 41. 2017; 106 (6): 1650-58. DOI: https://doi.org/10.1016/j.xphs.2017. 02.002
26. Lupp A., Karge E., Deufel T., Oelschlagers H., Fleck C. Ciprofibrate, clofibric acid and respective glycinate derivatives. Effects of a four- 42. week treatment on male lean and obese Zucker rats. Arzneimittelforschung. 2008; 58 (5): 225-41. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0031-1296499
Roe A.L., Howard G., Blouin R., Snawder J.E. Characterization of cytochrome P450 and glutathione S-transferase activity and expression in male and female ob/ob mice. Int J Obes Relat Metab Disord. 1999; 23 (1): 48-53. DOI: https://doi.org/10.1038/sj.ijo.0800756 Miyauchi E., Tachikawa M., Declèves X., Uchida Y., Bouillot J.-L., Poitou C., et al. Quantitative atlas of cytochrome P450, UDP-gluc-uronosyltransferase, and transporter proteins in jejunum of morbidly obese subjects. Mol Pharm. 2016; 13 (8): 2631-40. DOI: https://doi. org/10.1021/acs.molpharmaceut.6b00085
López-Vicario C., Alcaraz-Quiles J., García-Alonso V., Rius B., Hwang S.H., Titos E., et al. Inhibition of soluble epoxide hydro-lase modulates inflammation and autophagy in obese adipose tissue and liver: role for omega-3 epoxides. Proc Natl Acad Sci USA. 2015; 112 (2): 536-41. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas. 1422590112
Manzella C., Singhal M., Alrefai W.A., Saksena S., Dudeja P.K., Gill R.K. Serotonin is an endogenous regulator of intestinal CYP1A1 via AhR. Sci Rep. 2018; 8 (1): 6103. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-018-24213-5
Soares-da-Silva P., Pinto-do-O P.C., Bertorello A.M. Antagonistic actions of renal dopamine and 5-hydroxytryptamine: increase in Na+, K(+)-ATPase activity in renal proximal tubules via activation of 5-HT1A receptors. Br J Pharmacol. 1996; 117 (6): 1199-203. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.1996.tb16716.x Zhu X.-Y., Xia H.-G., Wang Z.-H., Li B., Jiang H.-Y., Li D.-L., et al. In vitro and in vivo approaches for identifying the role of aryl hydrocarbon receptor in the development of nonalcoholic fatty liver disease. Toxicol Lett. 2020; 319: 85-94. DOI: https://doi.org/10.1016/j. toxlet.2019.10.010
Wójcikowski J., Wiadysiawa A.D. The brain dopaminergic system as an important center regulating liver cytochrome P450 in the rat. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2009; 5 (6): 631-45. DOI: https://doi. org/10.1517/17425250902973703
Watson A.M., Poloyac S.M., Howard G., Blouin R.A. Effect of leptin on
cytochrome P-450, conjugation, and antioxidant enzymes in the ob/ob
mouse. Drug Metab Dispos. 1999; 27 (6): 695-700.
Yoshinari K., Takagi S., Yoshimasa T., Sugatani J., Miwa M. Hepatic
CYP3A expression is attenuated in obese mice fed a high-fat diet.
Pharm Res. 2006; 23 (6): 1188-200. DOI: https://doi.org/10.1007/
s11095-006-0071-6
Nebaihi H.M.A., Batran R.A., Ussher J.R., Maayah Z.H., El-Kadi A.O.S., Brocks D.R. Dietary-induced obesity, hepatic cytochrome P450, and lidocaine metabolism: comparative effects of high-fat diets in mice and rats and reversibility of effects with normalization of diet. J Pharm Sci. 2020; 109 (2): 1199-210. DOI: https://doi.org/10.1016/j. xphs.2019.11.007
Tomankova V., Liskova B., Skalova L., Bartikova H., Bousova I., Jou-rova L., et al. Altered cytochrome P450 activities and expression levels in the liver and intestines of the monosodium glutamate-induced mouse model of human obesity. Life Sci. 2015; 133: 15-20. DOI: https://doi. org/10.1016/j.lfs.2015.04.014
Vomhof-DeKrey E.E., Picklo M.J. NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 activity reduces hypertrophy in 3T3-L1 adipocytes. Free Radic Biol Med. 2012; 53 (4): 690-700. DOI: https://doi.org/10.1016/j.freerad-biomed.2012.05.047
Panchal S.K., Poudyal H., Brown L. Quercetin ameliorates cardiovascular, hepatic, and metabolic changes in diet-induced metabolic syndrome in rats. J Nutr. 2012; 142 (6): 1026-32. DOI: https://doi. org/10.3945/jn.111.157263
Pittala V., Vanella L., Salerno L., Romeo G., Marrazzo A., Di Giacomo C., et al. Effects of polyphenolic derivatives on heme oxy-genase-system in metabolic dysfunctions. Curr Med Chem. 2018; 25 (13): 1577-95. DOI: https://doi.org/10.2174/0929867324666170616 110748
Stoll P., Schwer C.I, Goebel U., Buerkle H., Hoetzel A., Schmidt R. Hepatic steatosis prevents heme oxygenase-1 induction by isoflurane in the rat liver. World J Gastroenterol. 2011; 17 (37): 4184-90. DOI: https://doi.org/10.3748/wjg.v17.i37.4184
Son Y., Lee J.H., Chung H.-T., Pae H.-O. Therapeutic roles of heme oxygenase-1 in metabolic diseases: curcumin and resveratrol analogues as possible inducers of heme oxygenase-1. Oxid Med Cell Longev. 2013; 2013: 639541. DOI: https://doi.org/10.1155/2013/639541
