CC BY
10ОБЗОРЫ
doi: 10.1711 6/terarkh201587398-104 © Коллектив авторов, 201 5
Влияние респираторных вирусов на течение хронической обструктивной болезни легких: на пути к оптимизации лечения
О.В. КАЛЮЖИН1, И.Н. ЧЕЛЕНКОВА2, Ж.Б. ПОНЕЖЕВА3
1Кафедра клинической иммунологии и аллергологии ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия; консультативное отделение ГНИЦ профилактической медицины Минздрава России, Москва, Россия; 3клинический отдел инфекционной патологии ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора России, Москва, Россия
Impact of respiratory viruses on the course of chronic obstructive pulmonary disease: Towards optimizing treatment
O.V. KALYUZHIN1, I.N. CHELENKOVA2, ZH.B. PONEZHEVA3
department of Clinical Immunology and Allergology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia; 2Consulting Department, State Research Center for Preventive Medicine, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia; 3Clinical Department of Infectious Pathology, Central Research Institute of Epidemiology, Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Welfare, Moscow, Russia
Аннотация
Проанализированы современные данные о влиянии респираторных вирусов (РВ) на обострения и клинический фенотип хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), а также о молекулярных механизмах этого влияния. Подчеркнута роль острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), в первую очередь риновирусной инфекции (РВИ), как важнейших пусковых факторов обострений ХОБЛ и причины их более тяжелого и длительного течения. Особое внимание уделено индуцированным ОРВИ вторичным бактериальным инфекциям, отягощающим обострения ХОБЛ. Описаны механизмы потенцирования РВ хронического воспаления и ремоделирование дыхательных путей, вызванные табачным дымом. Приведены аргументы о гораздо большей, чем это удается выявить с помощью молекулярных методов верификации РВ, связи острых эпизодов утяжеления респираторных симптомов ХОБЛ с ОРВИ. Генетически обусловленный и/или приобретенный избыточный ответ организма на вирусную инвазию не отражает эффективности противовирусной защиты и является эндогенным повреждающим фактором в рассматриваемой ситуации. Роль РВ в формировании клинических фенотипов ХОБЛ с частыми обострениями остается предметом дискуссии. Выкристаллизовывается необходимость поиска и более активного внедрения в практику средств для предотвращения индуцированных вирусами обострений ХОБЛ. В этом плане выделяются химические и механические поливалентные бактериальные лизаты для перорального и сублингвального применения. Эти препараты, помимо неспецифической стимуляции противовирусной защиты, индуцируют антигенспецифические мукозальные и системные реакции в отношении входящих в их состав бактериальных патогенов. Роль возбудителей ОРВИ в обострениях ХОБЛ заслуживает большего практического внимания на пути к оптимизации лечения этого социально-значимого заболевания.
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, респираторные вирусы, механизмы обострений, бактериальные лизаты.
The paper analyzes the currently available data on the impact of respiratory viruses (RVs) on the exacerbations and clinical phenotype of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), as well as on the molecular mechanisms of this impact. It emphasizes the role of acute respiratory viral infections (ARVI), primarily rhinovirus infections (RVI) as the most important triggers of COPD exacerbations and the causes of their severe and long-term course. Particular attention is given to ARVI-induced secondary bacterial infections that worsen COPD exacerbations. The mechanisms of how RVs potentiate chronic inflammation and remodeling of the airway, which are caused by tobacco smoke, are depicted. There are arguments that there is a much greater correlation of the acute episodes showing the more severe respiratory symptoms of COPD with ARVI than can be found by molecular methods for RV verification. The body's genetic and/or acquired excessive response to viral invasion does not reflect the efficacy of antiviral defense and is an endogenous damaging factor in this situation. The role of RVs in the formation of the clinical phenotypes of COPD with frequent exacerbations remains debatable. The need for a search and more active practical introduction of means to prevent virus-induced COPD exacerbations appears obvious. In this regard, the authors identify chemical and mechanical polyvalent bacterial lysates for oral and sublingual administration. In addition to nonspecific stimulation of antiviral defense, these medicines induce antigen-specific mucosal and systemic reactions against bacterial pathogens. The role of ARVI pathogens in COPD exacerbations deserves a greater practical attention focused towards optimizing the treatment of this social disease.
Key words: chronic obstructive pulmonary disease, respiratory viruses, mechanisms of exacerbations, bacterial lysates.
БА — бронхиальная астма
ВИ — вирусные инфекции
ИЛ — интерлейкин
ИФН — интерферон
ПЦР — полимеразная цепная реакция
РВ — респираторные вирусы
РВИ — риновирусная инфекция
РИ — респираторная инфекция ТО2 — Т-хелперы 2-го типа
ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких hRV — риновирус человека NA — нейраминидаза
RSV — респираторно-синцитиальный вирус TSLP — тимический стромальный лимфопоэтин
Среди хронических болезней человека, в совокупности представляющих ведущую причину смерти в мире, третьей группой по медико-социальной значимости являются хронические легочные заболевания, которые обусловливают приблизительно 4 млн летальных исходов в год [ 1 ]. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) относится к наиболее распространенным заболеваниям дыхательных путей, определяющим инвалидиза-цию и смертность населения. По экспертным оценкам, общее число больных ХОБЛ в 2000 г. составило 210 млн [2]. В 2004 г., по данным ВОЗ, среднетяжелыми и тяжелыми формами ХОБЛ в мире страдали 64 млн человек, а в 2005 г. от ХОБЛ умерли более 3 млн человек, что составило примерно 5% от всех случаев смерти (http://www.who.int/respiratory/copd/burden/en/). Распространенность этого заболевания и связанная с ним смертность продолжают увеличиваться. В результате недавнего анализа эпидемиологической ситуации в 12 странах мира (США, Мексика, Бразилия, Франция, Германия, Италия, Испания, Великобритания, Нидерланды, Россия, Япония, Южная Корея), проведенного в период с ноября 2012 г. по март 2013 г., установлено, что ХОБЛ поражает 7—9% населения в возрасте 40 лет и старше, а в некоторых странах (Бразилия) — до 12% [3]. Учитывая, что медиана возраста в большинстве развитых стран [4], в том числе в России [5], колеблется около 40 лет, несложно рассчитать, что распространенность ХОБЛ существенно превышает таковую 10—15-летней давности. Специалисты прогнозирует, что ХОБЛ к 2030 г. станет третьей по значимости причиной смертности в мире [6].
Клиническая картина ХОБЛ характеризуется хроническими проявлениями симптомов с периодами обострений. Последние признаны важными событиями в ходе заболевания и имеют огромное значение для пациентов и для медицинских работников. Они ускоряют прогрессирование ХОБЛ, ухудшают качество жизни, обусловливают значительную морбидность больных и являются основной причиной их смерти. Кроме того, они являются основными драйверами избыточных расходов, связанных с лечением, незапланированными визитам и госпитализациями. Поэтому предотвращение обострений является одной из основных и, к сожалению, пока далеких до полного решения задач ведения пациентов со стабильным течением ХОБЛ.
Связь обострений этого хронического заболевания и острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) являлась предметом большого числа независимых исследований и в целом не вызывает сомнений [7, 8]. Вместе с тем продолжают уточняться известные и раскрываются новые механизмы этой связи, модернизируются представления о роли вирусов в формировании фенотипов ХОБЛ с частыми обострениями. До сих пор средства профилактики ОРВИ за исключением специфической активной иммунизации против гриппа не стали неотъемлемой составляющей ведения пациентов с ХОБЛ. В федеральных клинических рекомендациях по диагностике и лечению этого социально значимого хронического заболевания подчеркивается роль вирусов, главным образом риновируса человека фКУ), наряду с патогенными бактериями и атмосферными поллютантами как наиболее частых причин обострений, а предотвращение последних рассматривается как одна из основных долгосрочных целей терапии. При этом в качестве метода профилактики ОРВИ в указанном контексте упоминается только вакцинация против гриппа; других рекомендаций по предотвращению ассоциированных с вирусами обострений ХОБЛ не содержится [9]. В последнем Докладе рабочей группы Глобальной инициативы по ХОБЛ (О0ЬБ-2014) возможностям иммуномодулирующей терапии посвящено лишь два предложения [10], содержание которых не отличается от такового в более ранних версиях этого согласительного документа [11]:
Сведения об авторах:
Челенкова Ирина Николаевна — врач-терапевт консультативного отд-ния ФГБУ ГНИЦПМ
Понежева Жанна Бетовна — д.м.н., в.н.с. клинического отд. инфекционной патологии ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора
«В исследованиях, касающихся применения иммунорегуляторов у больных ХОБЛ, выявлено снижение тяжести и частоты обострений. Однако прежде чем будет рекомендовано регулярное применение такого вида терапии, потребуются дополнительные исследования для изучения ее долгосрочных эффектов». Примечательно, что представленный в GOLD-2014 вывод о недостаточности данных для формулировки рекомендаций по использованию иммуностимуляторов и иммуномодуляторов при ХОБЛ по-прежнему базируется на положениях передовой статьи, опубликованной в 1997 г. [12], которая неизменно цитируется в разных версиях GOLD, причем с одной и той же опечаткой. Эта передовая посвящена анализу многообещающей работы (на нее также ссылаются авторы последних версий GOLD), которая представлена в том же выпуске журнала и свидетельствует об эффективности бактериального лизата как средства сокращения числа дней пребывания в стационаре больных ХОБЛ [13]. Самая «свежая» работа на указанную тему, процитированная в согласительном документе 2014 г., вышла в свет в 2004 г. [14]. Подчеркнем, что в последние 10—15 лет обнародованы данные большого числа оригинальных исследований и нескольких метаанализов, выводы которых склоняют чашу весов экспертных суждений в пользу более четких и однозначных рекомендаций по применению им-муномодуляторов, главным образом лизатов бактерий, в комплексном лечении больных ХОБЛ, в первую очередь для предотвращения и снижения тяжести респираторных инфекций (РИ), провоцирующих обострения и/или осложняющих течение рассматриваемого хронического заболевания.
В настоящем обзоре проанализированы современные данные о влиянии возбудителей ОРВИ на обострения и клинический фенотип ХОБЛ, а также о механизмах этого влияния, чтобы сделать еще один шаг к дальнейшей оптимизации лечения этого заболевания, в частности к более широкому использованию эффективных и безопасных средств профилактики РИ и связанных с ними обострений ХОБЛ. Кроме того, приведены данные о некоторых механизмах индуцированных вирусами обострений бронхиальной астмы (БА) в силу их общности с таковыми при ХОБЛ и достаточно высокой частоты перекрестных фенотипов заболевания (ХОБЛ + астма).
Влияние вирусов на течение ХОБЛ. Исторически патогенные бактерии рассматривались как основная инфекционная причина обострений ХОБЛ. Однако высокая степень ассоциации острых эпизодов утяжеления течения этой болезни с зимними пиками заболеваемости ОРВИ, а также частое предварение обострений ХОБЛ симптомами острых инфекций верхних дыхательных путей позволили предположить большее этиологическое значение респираторных вирусов (РВ). В работах, проведенных в 70—80-е годы прошлого века, в которых для верификации возбудителей ОРВИ использовали серологические и клеточные культуральные тесты, РВ выявлялись в 10—20% случаев обострений ХОБЛ. В исследованиях, выполненных в последние 10—15 лет с применением молекулярных методов определения патогенов, установлено, что вирусы присутствуют в респираторном тракте у 47—56% больных с обострением ХОБЛ [15].
В недавнем систематическом обзоре проанализированы данные 8 оригинальных работ по верификации РВ при обострениях ХОБЛ с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) и/ или ПЦР с обратной транскрипцией. Средневзвешенная частота выявления этих патогенов составляла 34,1%. Наиболее часто (17,3%) обнаруживали пикорнавирусы (преимущественно hRV), затем вирус гриппа — 7,4%, респираторно-синцитиальный вирус (RSV) — 5,3%, коронавирусы — 3,1%, вирусы парагриппа — 2,6%, аденовирус — 1,1%, метапневмовирус человека — 0,7%. Максимальная доля ассоциированных с вирусами обострений ХОБЛ регистрировалась в исследованиях, проведенных в Европе, за которым следовали в порядке убывания этого показателя работы из США, Австралии и Азии. Пикорнавирусы (главным образом
Контактная информация:
Калюжин Олег Витальевич — д.м.н., проф. каф. клинической иммунологии и аллергологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова; e-mail: kalyuzhin@list.ru
hRV) оказались наиболее распространенными находками в западных странах, тогда как возбудители гриппа доминировали в Азии. Представленные результаты свидетельствуют, что географическая эпидемиология вирусов должна учитываться при выработке оптимальной региональной стратегии ведения больных ХОБЛ, направленной на предотвращение обострений [16].
По данным последнего из доступных метаанализов на эту тему, в который включены результаты опубликованных в 1990— 2012 гг. 17 независимых оригинальных исследований, отвечающих 7 заданным критериям, средневзвешенная частота выявления РВ при обострениях ХОБЛ составляла 39,3%, тогда как при стабильном течении заболевания — 13,6% [17]. Метаанализ подтверждает роль возбудителей ОРВИ, в первую очередь hRV, как индукторов острых эпизодов усугубления симптомов ХОБЛ, обусловливающих необходимость изменения терапии.
Вероятно, реальная частота ассоциированных с вирусами обострений ХОБЛ значительно выше, так как верификация возбудителей проводится при обращении за медицинской помощью, что часто бывает существенно позже начала этого обострения, т.е. когда вирус уже может не определяться.
Связь вирусных инфекций (ВИ) и характера течения ХОБЛ привлекает внимание из-за отсутствия полной ясности в вопросе о причинах существовании различных по частоте обострений клинических фенотипов этого заболевания. Несмотря на то что в целом существует корреляция частоты обострений и тяжести заболевания, описаны и легкие формы ХОБЛ с частыми эпизодами ухудшения респираторных симптомов [18]. В этой связи выдвинута и является предметом проверки гипотеза о существовании фенотипа с частыми обострениями, не зависящими от тяжести заболевания. Эта гипотеза подразумевает существование базовых механизмов (генетических, биологических или поведенческих), которые определяют восприимчивость к повторным обострениям [19, 20]. Высокая восприимчивость к ВИ дыхательных путей рассматривается как один из таких механизмов [21]. Потенциальная высокая чувствительность к ОРВИ может быть объяснена увеличением экспрессии молекулы межклеточной адгезии ICAM-1, которая является основным рецептором для некоторых вирусов [22]. Как правило, индуцированные вирусом обострения ХОБЛ являются более тяжелыми и длительными. Т. веетища1 и соавт. [23] выявили увеличение частоты обострений у больных, у которых при стабильном течении ХОБЛ в биологических образцах из верхних дыхательных путей обнаруживали РВ, главным образом RSV. Следует отметить, что в этом исследовании частота выявления RSV, но не других возбудителей ОРВИ, во время обострений была меньше (14,2%), чем при стабильном течении заболевания (23,5%). Присутствие RSV в респираторном тракте больных вне обострения коррелировало с повышением уровня фибриногена в плазме и интерлейкина-6 (ИЛ-6) в сыворотке крови. Это свидетельствует, что хроническая ВИ может поддерживать воспаление в дыхательных путях и увеличивать тяжесть ХОБЛ стабильного течения. В поддержку этого тезиса можно привести данные о роли латентной аденовирусной инфекции, которая у лиц с генетической предрасположенностью способствует развитию и прогрессированию ХОБЛ у курящих людей [24].
Вместе с тем в недавней работе швейцарские ученые на вполне репрезентативной выборке больных продемонстрировали, что связь текущего обострения с выявлением РВ не увеличивает частоты последующих обострений и смертности в течение года наблюдения. Авторы этого исследования подтвердили известный тезис о том, что надежным предиктором высокой частоты острых эпизодов усугубления респираторных симптомов ХОБЛ, при которых требуется коррекция лечения, является анамнез частых предыдущих обострений [21]. Таким образом, роль вирусов в формировании фенотипов ХОБЛ с частыми обострениями нуждается в дальнейшем уточнении.
На многие вопросы о пато-, саногенетических событиях при инфицировании вирусами больных ХОБЛ проливают свет исследования в условиях экспериментального заражения человека hRV [25]. Оставляя за рамками обзора этические аспекты такого методологического подхода, подчеркнем высокую ценность данных, полученных на модели человека индуцирован-
ных hRV обострений ХОБЛ. Эта модель позволяет изучать механизмы развития обострения и защитные реакции организма с самых ранних этапов проникновения вируса в организм, а также четко определять исходные клинические, инструментальные и лабораторные показатели, что обычно «остается за кадром» при клинических исследованиях, проводимых с участием пациентов с естественно возникающими обострениями. P. Mallia и соавт. [26] продемонстрировали, что экспериментальная РВИ у больных ХОБЛ вызывала в 60% случаев вторичную бактериальную инфекцию (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Haemophilus parainflu-enzae). При этом у исходно клинически здоровых курящих и некурящих добровольцев, зараженных hRV, доля положительных результатов бактериологических исследований индуцированной мокроты в отношении указанных патобионтов не превышала 10%. Эти данные коррелировали с увеличением бактериальной нагрузки в мокроте, которое наблюдалось только у больных ХОБЛ с полноценно воспроизведенной РВИ. Пик вирусной нагрузки отмечали на 5—9-е сутки после интраназальной инокуляции hRV, тогда как бактериальная нагрузка начинала превосходить базальный уровень только с 9-го дня и достигала максимума на 15-е сутки. При этом количественные вирусологические показатели через 5—9 дней после заражения коррелировали с числом колониеобразующих единиц патобионтов на 15-е сутки. В совокупности эти факты подтверждают способность вирусов индуцировать вторичные бактериальные инфекции. Установлено, что у больных с вторичной бактериальной инфекцией усугубление респираторных симптомов было более выраженным и длительным, чем у пациентов с отрицательными результатами бактериологического исследования индуцированной мокроты на наличие ассоциированных с ХОБЛ патобионтов. Одним из возможных механизмов спровоцированной hRV вторичной бактериальной инфекции и более тяжелого течения обострения ХОБЛ может быть индуцированное вирусами усиление продукции эластазы нейтрофилами, которая в свою очередь вызывает деградацию важнейших антимикробных пептидов: секреторного ингибитора лейкопротеазы и элафина [26].
В контексте вирусно-бактериальных причинно-следственных связей приведем данные более раннего исследования, в котором установлено, что у больных ХОБЛ в начале обострения в 21% случаев в биологических образцах из носа и глотки выявляли только РВ, в 30% — только патогенные бактерии, а в 12% — ви-русно-бактериальные ассоциации. Когда через 5—7 дней пациентов с обнаруженными вирусами подергали повторному обследованию для выявления респираторных патогенов, у 36% из них отмечали развитие вторичной бактериальной инфекции. В то же время симптомы ВИ верхних дыхательных путей предваряли возникновение обострения ХОБЛ у 71% всех больных с верифицированными патогенными бактериями и у 78% пациентов c наиболее часто выявляемым в этой работе патобионтом — H. influenzae [27]. Таким образом, истинная доля индуцированных с вирусами вторичных бактериальных инфекций, в значительной степени определяющих тяжесть и длительность обострения ХОБЛ, может быть существенно выше.
Доказано негативное влияние на течение ХОБЛ и «нереспираторных» вирусов, таких как вирусы Эпштейна—Барр, гепатита С и иммунодефицита человека. Однако эти вирусы не имеют большого значения как непосредственные индукторы обострений [7].
Механизмы индуцированных вирусами обострений ХОБЛ.
Как отмечалось, важной, но при этом не единственной причиной того, что РВ провоцируют и увеличивают тяжесть обострений ХОБЛ, является индукция вторичной бактериальной инфекции. Помимо упомянутой деградации антимикробных пептидов, обусловленной активацией продукции эластазы нейтро-филами, существуют и другие индуцированные вирусами механизмы реактивации патобионтов, колонизирующих респираторные пути, и приобретения новых патогенных бактерий из окружающей среды.
Взаимодействие вирусов и бактерий в патогенезе РИ широко освещено в литературе [8]. Наиболее изучен синергизм между вирусами гриппа и S. pneumoniae. Установлено, что не только су-
ществует однонаправленная вирусная провокация пневмококковой инфекции, но и, наоборот, бессимптомное носительство S. pneumoniae облегчает инвазию возбудителя гриппа и влияет на исход вирусного заболевания [28]. Нейраминидаза (NA) пневмококков может играть ведущую роль в распространении вирусов гриппа, участвуя в высвобождении почкующихся дочерних вири-онов, когда их собственная NA подавлена действием занамивира или осельтамивира [29].
Выявлены ассоциации и между другими РВ и бактериями. Ключевые события, за счет которых вирусы потенцируют развитие вторичных бактериальных инфекций, раскрыты и включают нарушение эпителиального барьера, усиление адгезии бактерий за счет стимуляции экспрессии молекул адгезии на эпителиальных клетках и некоторых других механизмов (например, за счет того, что NA вирусов гриппа и парагриппа отщепляет остатки си-аловых кислот на поверхности респираторного тракта, открывая рецепторы для патобионтов), а также дисфункцию различных компонентов иммунной системы [30].
Механизмы иммуносупрессивного действия РВ, провоцирующие бактериальные суперинфекции, разнообразны: подавление функции нейтрофилов, усиление их апоптоза, угнетение функции естественных киллеров (NK-клеток) и моноцитов, а также истощение альвеолярных макрофагов [31].
В последнее время уточняется роль интерферонов (ИФН) 1 -го и 3-го типа — центрального звена врожденной противовирусной защиты — в предотвращении/развитии РИ и обострении хронических заболеваний легких. В ряде исследований установлено угнетение продукции ИФН 1, 2 и 3-го типов у больных БА, муковисцидозом и ХОБЛ. Недостаточность выработки этих ци-токинов, с одной стороны, ведет к преобладанию зависимых от Т-хелперов 2-го типа (Th2) иммунных реакций, а с другой стороны — к дефициту врожденной противовирусной защиты и клеточных иммунных реакций, направленных на инфицированную вирусом клетку [15, 32].
Однако результаты недавних работ свидетельствуют о гораздо более сложных причинно-следственных связях выработки ИФН 1-го и 3-го типов и РИ [33]. У зараженных гриппом мышей с генетическим дефектом проведения сигналов через рецепторы ИФН-а/р (мыши Ifnar—/—) улучшались показатели выживаемости и эрадикации S. pneumoniae из легких и крови после вторичного бактериального инфицирования по сравнению с таковыми у животных дикого типа. У последних менее эффективная антибактериальная защита связана с низким уровнем выработки хе-моаттрактантов нейтрофилов: KC (CXCL1) и MIP2 (CXCL2). Эти хемокины определяют раннюю («нейтрофильную») фазу иммунного ответа при суперинфекции S. pneumoniae. Внутрилегочное введение экзогенных KC и MIP2 увеличивало способность мышей дикого типа противостоять вторичному пневмококковому заражению, тогда как нейтрализация CXCR2 — общего рецептора обоих хемокинов, препятствовала действенному защитному ответу у мышей Ifnar—/— [34].
Другое объяснение причины увеличения чувствительности к пневмококковой инфекции заключается в том, что индуцированные вирусами ИФН 1-го типа подавляют функцию легочных убТ-клеток, в частности продукцию ими ИЛ-17 — важнейшего для эффективной защиты от S. pneumoniae цитокина [35].
В совокупности представленные данные свидетельствуют о том, что вызванное ИФН 1 -го типа подавление выработки СХС-хемокинов и негативная регуляция убТ-клеток являются важными, если не ключевыми, механизмами, посредством которых ответ организма на вирусную инвазию повышает восприимчивость к вторичной бактериальной инфекции [8].
В экспериментах in vivo и in vitro установлена активация продукции эктрацеллюлярных визикул клетками различных типов дыхательных путей в ответ как на вирусные, так и на бактериальные стимулы [36]. На фоне повышенного уровня внеклеточного АТФ, который наблюдается в респираторном тракте больных ХОБЛ [37], индуцированное патогеном увеличение уровня этих везикул ведет к зависимому от АТФ высвобождению из них ИЛ-113 и ИЛ-18 — цитокинов, концентрация которых коррелирует с уровнем нейтрофилии и тяжестью обострений ХОБЛ [36].
Выявлены дефекты гуморального звена противовирусной защиты, предрасполагающие к более тяжелым ассоциированным с hRV обострениям ХОБЛ. Пациенты, госпитализированные по поводу острого утяжеления респираторных симптомов этого заболевания, имели более низкие уровни специфических антител в сыворотке к hRV, чем пациенты с обострениями, тяжесть которых не требовала стационарного лечения [38].
Как один из возможных медиаторов индуцированных вирусами обострений ХОБЛ и БА привлекает внимание тимический стромальный лимфопоэтин (TSLP) — ИЛ-7-подобный проаллер-гический цитокин, продуцируемый главным образом эпителио-цитами и способный прямо или через дендритные клетки направлять дифференцировку незрелых посттимических Т-клеток-предшественников в направлении Th2 [39]. Продемонстрирована гиперпродукция TSLP клетками респираторного эпителия больных ХОБЛ, но не здоровых доноров, в ответ на различные вирусные стимулы: инфицирование hRV, внесение в культуру клеток двуспиральной ДНК (агониста эндосомального рецептора TLR3) или двуспиральной РНК (агониста цитозольных подобных RIG-I хеликаз) [40]. Способность индуцировать зависимую от RIG-I выработку TLSP описана и для RSV [41]. В культурах бронхиальных эпителиальных клеток двуспиральная РНК индуцировала большую экспрессию мРНК TSLP и продукцию соответствующего белкового продукта у больных ХОБЛ в сравнении с аналогичными культурами, изолированными у клинически здоровых курящих лиц. Установлено, что статины, в частности сим-вастатин, подавляют индуцированную вирусами продукцию TSLP респираторными эпителиоцитами [42]. Это и ретроспективные данные о способности статинов снижать летальность и частоту госпитализаций у больных ХОБЛ [43] подтверждают гипотезу об участии TSLP в патогенезе ассоциированных с ОРВИ обострений и определяют перспективное направление поиска средств предотвращения и снижения тяжести индуцированных вирусами эпизодов усугубления респираторных симптомов ХОБЛ. Вероятно, гиперпродукция TSLP у больных ХОБЛ связана с полиморфизмом гена этого цитокина, что продемонстрировано у пациентов с БА [44].
В целом бронхиальные эпителиальные клетки больных ХОБЛ характеризуются избыточным воспалительным ответом на инвазию hRV и некоторых других респираторных патогенов, выраженность которого не отражает эффективность противовирусной защиты. Чрезмерная продукция ИФН-|3 и ИФН-Ар вызванная hRV в культуре бронхиальных эпителиоцитов больных ХОБЛ, усиливала апоптоз этих клеток, но не потенцировала подавление репликации вирусов по сравнению с таковыми у здоровых доноров. Установлен целый ряд генов, в том числе сигнальных белков pellino-1 и IRAK2 (киназы-2, ассоциированной с рецептором ИЛ-1), полиморфизм которых обусловливает гиперреактивность респираторного эпителия при ВИ [45].
Вероятнее всего, у больных с хроническими бронхолегочны-ми заболеваниями базовый уровень выработки ИФН 1-го и 3-го типов действительно снижен, что является причиной высокой восприимчивости к ОРВИ, но при возникновении последних не дефицит, а, наоборот, избыточная продукция этих цитокинов провоцирует обострения БА и ХОБЛ. При возникновении РВИ у пациентов с БА именно уровень ИФН-а и ИФН-А1, но не вирусная нагрузка, коррелировал с обострением этого заболевания. Следует отметить, что ИФН-А 2/3 не имели такого патогенетического значения [46].
Еще одним механизмом индуцированных вирусами обострений ХОБЛ и БА может быть десенситизация |32-адрено-рецепторов гладких мышечных клеток дыхательных путей. Обнаружено, что заражение этих клеток hRV in vitro, а также внесение в культуральную среду РНК этого вируса или комбинации синтетических агонистов TLR3 и TLR7/8 (вирусных миметиков) приводили к зависимой от циклооксигеназы-2 индукции проста-гландинов и десенситизации |32-адренорецепторов [47]. Предположительно сходное влияние на чувствительность указанных рецепторов оказывают и некоторые другие РВ. Благодаря этому возбудители ОРВИ могут не только непосредственно усугублять выраженность обструкции дыхательных путей у больных БА и
ХОБЛ, но и снижать эффективность бронхолитических препаратов.
Весомый вклад в прогрессирование ХОБЛ и БА может вносить выявленная в моделях in vitro и in vivo способность hRV индуцировать ремоделирование дыхательных путей за счет усиления продукции экстрацеллюлярных матриксных протеинов бронхиальными эпителиоцитами и фибробластами паренхимы легких [48].
В экспериментах in vivo установлено, что повторные RSV-инфекции подверженных табачному дыму животных увеличивают миграцию в дыхательные пути макрофагов, нейтрофилов и лимфоцитов, потенцируют выработку цитокинов (ИФН-у, ИЛ-1а, 17, 13, колониестимулирующего фактора гранулоцитов и макрофагов), хемокинов (KC, CXXL9, RANTES, MIF) и протеаз (матриксных металлопротеиназ MMP-2, 8, 12, 13, 16 и катепси-нов E, S, W, Z). Кроме того, RSV и табачный дым синергично активировали апоптоз респираторного эпителия и подавляли экспрессию фосфатаз, оказывающих противовоспалительное и ан-типротеазное действие. В результате сочетание этих двух патогенных факторов приводило к выраженному фиброзу и ремоде-лированию дыхательных путей [49].
Заключение
Представленные в обзоре данные модернизируют представления о роли ОРВИ, в первую очередь РВИ, как важнейших пусковых факторов обострений ХОБЛ и причины их более тяжелого и длительного течения. Особого внимания заслуживает информация об участии возбудителей ОРВИ в «бактериальных» и связанных с аэрополлютантами острых эпизодах утяжеления респираторных симптомов ХОБЛ. Очевидно, обострения ХОБЛ в гораздо большей степени связаны с ОРВИ, чем это удается выявить с помощью молекулярных методов верификации РВ. Во многих случаях индуцированные вирусами обострения ХОБЛ обусловлены генетически детерминированным и/или приобретенным избыточным ответом организма, сила которого не отражает эффективность противовирусной защиты и является в рассматриваемой ситуации эндогенным повреждающим фактором [50]. Вместе с тем роль РВ в формировании клинических фенотипов ХОБЛ с частыми обострениями остается предметом дискуссии.
Необходимость предотвращения ОРВИ у больных хроническими заболеваниями легких в целом не вызывает сомнений. Внедрение вакцинации против гриппа в стандарты лечения больных ХОБЛ стабильного течения явилось первым эффективным шагом в этом направлении. Однако отсутствие средств специфической профилактики в отношении РВИ и большинства других
ОРВИ определяет целесообразность поиска других действенных средств предотвращения РИ и индуцированных вирусами обострений у больных ХОБЛ. В России зарегистрировано и представлено на фармацевтическом рынке большое число препаратов, усиливающих противовирусную защиту, однако последние существенно различаются по степени доказательств их эффективности и безопасности, что усложняет задачу рационального выбора [51, 52]. В этом отношении по качеству и количеству испытаний у больных ХОБЛ выделяются лизаты бактерий [53] — единственная группа иммуномодулирующих лекарственных средств, на которые есть указания, хотя и весьма сдержанные, в согласительных документах GOLD последних пересмотров [10, 11]. Несмотря на то что систематические обзоры из-за высокой гетерогенности данных математически не подтверждают выводы рандомизированных исследований о способности химических и механических бактериальных лизатов предотвращать обострения ХОБЛ, не ставится под сомнение действенность этих препаратов как средств снижения тяжести и длительности обострений [54— 56]. Немаловажным является и то, что бактериальные лизаты, помимо неспецифической стимуляции противовирусной защиты, индуцируют антигенспецифические мукозальные и системные реакции в отношении входящих в их состав бактериальных патогенов. Результаты исследований по оценке эффективности лизатов, различающихся по технологии производства (щелочной лизис или механическая деструкция под высоким давлением) и путям введения (внутрь или под язык), у больных ХОБЛ в целом сопоставимы. При этом, несмотря на большее число клинических испытаний пероральных химических лизатов и участвовавших в них пациентов с ХОБЛ, сублингвальные механические поливалентные бактериальные лизаты a priori выглядят предпочтительнее. Последние содержат наночастицы с антигенами бактерий и ассоциированными с патогенами молекулярными паттернами, не подвергавшихся воздействию щелочи в процессе химического лизиса. Корпускулярная форма облегчает захват бактериальных компонентов дендритными клетками слизистой оболочки подъязычной области. В ряде рандомизированных исследований (не у больных ХОБЛ) сублингвальные механические лизаты превышали по эффективности пероральные аналоги, полученные путем химического лизиса как средства предотвращения и снижения тяжести инфекций верхних и нижних дыхательных путей [57, 58].
Очевидно, что мишенями иммуномодулирующей терапии у больных ХОБЛ с индуцированными вирусами обострениями могут быть не только сами вирусы, ни и вторичные медиаторы индуцируемых ими патогенетических событий. Так или иначе, роль возбудителей ОРВИ в обострениях ХОБЛ заслуживает большего внимания.
ЛИТЕРАТУРА
1. Yach D., Hawkes C, Gould C.L., Hofman K.J. The global burden of chronic diseases: overcoming impediments to prevention and control. JAMA 2004; 291: 2616—2622.
2. Bousquet J., Khaltaev N. (ed.) Global surveillance, prevention and control of chronic respiratory diseases: a comprehensive approach. Geneva: World Health Organization; 2007. http://whqlibdoc. who.int/publications/2007/9789241563468_eng.pdf.
3. Landis S.H., Muellerova H, Mannino D.M. et al. Continuing to Confront COPD International Patient Survey: methods, COPD prevalence, and disease burden in 2012—2013. Int J COPD 2014; 9: 597—611.
4. Central Intelligence Agency. The World Factbook 2013—14. Washington, DC: Central Intelligence Agency; 2014. https://www.cia. gov/library/publications/the-world-factbook/index.html.
5. Федеральная служба государственной статистики. Численность населения Российской Федерации по полу и возрасту
на 1 января 2012 года. http://www.gks.ru/bgd/regl/B12_111/ Main.htm.
6. Mathers C.D., Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030. PLoS Med 2006; 3: e442.
7. Frickmann H., JungblutS., Hirche T.O. etal. The influence ofvirus infections on the course of COPD. Eur J Microbiol Immunol (Bp) 2012; 2 (3): 176—185.
8. Калюжин О.В. Острые респираторные вирусные инфекции: современные вызовы, противовирусный ответ, иммунопрофилактика и иммунотерапия. М: Медицинское информационное агентство 2014.
9. Чучалин А.Г., Айсанов З.Р., Авдеев С.Н. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких. Рус мед журн 2014; 5: 331—347.
10. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease (Updated 2014). Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, Inc 2014.
11. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (пересмотр 2011 г.). Пер. с англ. Под ред. А.С. Белевского. М: Российское респираторное общество 2012.
12. Anthonisen N.R. OM-85 BV for COPD. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 1713—1714.
13. Collet J.P., Shapiro S, Ernst P. et al. Effect of an immunostimulat-ing agent on acute exacerbations and hospitalizations in COPD patients. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 1719—1724.
14. Li J., Zheng J.P., Yuan J.P. et al. Protective effect of a bacterial extract against acute exacerbation in patients with chronic bronchitis accompanied by chronic obstructive pulmonary disease. Chin Med J 2004; 117: 828—834.
15. Singanayagam A., Joshi P.V., Mallia P., Johnston S.L. Viruses exacerbating chronic pulmonary disease: the role of immune modulation. BMC Medicine 2012; 10: 27.
16. Mohan A., Chandra S, Agarwal D. et al. Prevalence of viral infection detected by PCR and RT-PCR in patients with acute exacerbation of COPD: A systematic review. Respirology 2010; 15: 536— 542.
17. Wu X., Chen D., Gu X. et al. Prevalence and risk of viral infection in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis. Mol Biol Reports 2014; 41 (7): 4743—4751.
18. Garcia-Aymerich J., Gomez F.P., Benet M. et al. Identification and prospective validation of clinically relevant chronic pulmonary disease (COPD) subtypes. Thorax 2011; 66 (5): 430—437.
19. Hurst J.R., Vestbo J., Anzueto A. et al. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2010; 363 (12): 1128—1138.
20. Tashkin D.P. Frequent exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease — a distinct phenotype? N Engl J Med 2010; 363 (12): 1183—1184.
21. Kherad O, Bridevaux P.-O., Kaiser L. et al. Is Acute Exacerbation of COPD (AECOPD) Related to Viral Infection Associated with Subsequent Mortality or Exacerbation Rate? Open Respir Med J 2014; 8: 18—21.
22. Wedzicha J.A., Donaldson G.C. Natural history of successive COPD exacerbations. Thorax 2012; 67 (11): 935—936.
23. Seemungal T., Harper-Owen R., Bhowmik A. et al. Respiratory viruses, symptoms, and inflammatory markers in acute exacerbations and stable chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164 (9): 1618—1623.
24. Ezzeldin N., Shalaby A., Saad-Hussein A., Ezzeldin H. Association of TNF-a —308G/A, SP-B 1580 C/T, IL-13 —1055 C/T gene polymorphisms and latent adenoviral infection with chronic obstructive pulmonary disease in an Egyptian population. Arch Med Sci 2012; 8 (2): 286—295.
25. Bardin P.G., Sanderson G., Robinson B.S. et al. Experimental rhi-novirus infection in volunteers. Eur Respir J 1996; 9: 2250—2255.
26. Mallia P., Footitt J., Sotero R. et al. Rhinovirus infection induces degradation of antimicrobial peptides and secondary bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186 (11): 1117—1124.
27. Hutchinson A.F., Ghimire A.K., Thompson M.A. et al. A community-based, time-matched, case-control study of respiratory viruses and exacerbations of COPD. Respir Med 2007; 101: 2472—2481.
28. ShortK.R., HabetsM.N, HermansP.W., DiavatopoulosD.A. Interactions between Streptococcus pneumoniae and influenza virus: a mutually beneficial relationship? Future Microbiol 2012; 7 (5): 609—624.
29. Nishikawa T., Shimizu K., Tanaka T. etal. Bacterial neuraminidase rescues influenza virus replication from inhibition by a neuraminidase inhibitor. PLoS One 2012; 7 (9): e45371.
30. Bosch A.A.T.M., Biesbroek G., Trzcinski K. et al. Viral and bacterial interactions in the upper respiratory tract. PLoS Pathog 2013; 9 (1): e1003057.
31. Ghoneim H.E., ThomasP.G., McCullers J.A. Depletion of alveolar macrophages during influenza infection facilitates bacterial superinfections. J Immunol 2013; 191 (3): 1250—1259.
32. Gavala M, Bertics P.J., Gern J.E. Rhinoviruses, allergic inflammation, and asthma. Immunol Rev 2011; 242 (1): 69—90.
33. Калюжин О.В. Острые респираторные вирусные инфекции: современные вызовы, новый взгляд на место индукторов интерферонов в профилактике и терапии. Леч врач 2013; 9: 78—84.
34. Shahangian A., Chow E.K., Tian X. et al. Type I IFNs mediate development of postinfluenza bacterial pneumonia in mice. J Clin Invest 2009; 119 (7): 1910—1920.
35. Li W., Moltedo B., Moran T.M. Type I interferon induction during influenza virus infection increases susceptibility to secondary Streptococcus pneumoniae infection by negative regulation of уб T cells. J Virol 2012; 86 (22): 12304—12312.
36. Eltom S, Dale N., RaemdonckK.R.G. et al. Respiratory Infections Cause the Release of Extracellular Vesicles: Implications in Exacerbation of Asthma/COPD. PLoS One 2014; 9 (6): e101087.
37. Lommatzsch M, Cicko S., Müller T. et al. Extracellular adenosine triphosphate and chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: 928—934.
38. Yerkovich S.T., Hales B.J., Carroll M.L. et al. Reduced rhinovirus-specific antibodies are associated with acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease requiring hospitalization. BMC Pulm Med 2012; 12: 37.
39. Zhang Y, Zhou B. Functions of thymic stromal lymphopoietin in immunity and disease. Immunol Res 2012; 52 (3): 211—223.
40. Calven J., Yudina Y, Hallgren O. et al. Viral stimuli trigger exaggerated thymic stromal lymphopoietin expression by chronic obstructive pulmonary disease epithelium: role of endosomal TLR3 and cytosolic RIG-I-like helicases. J Innate Immun 2012; 4 (1): 86—99.
41. Lee H.-C, Headley M.B., Loo Y.-M. et al. Thymic stromal lym-phopoietin is induced by respiratory syncytial virus-infected airway epithelial cells and promotes a type 2 response to infection. J Allergy Clin Immunol 2012; 130: 1187—1196.
42. Brandelius A., Persson I.M., Calven J. et al. Selective inhibition by simvastatin of IRF3 phosphorylation and TSLP production in dsRNA-challenged bronchial epithelial cells from COPD donors. Br J Pharmacol 2013; 168 (2): 363—374.
43. Blamoun A.I., Batty G.N., Debari V.A. et al. Statins may reduce episodes of exacerbation and the requirement for intubation in patients with COPD: evidence from a retrospective cohort study. Int J Clin Pract 2008; 62: 1373—1378.
44. Hirota T, Takahashi A., Kubo M. et al. Genome-wide association study identifies three new susceptibility loci for adult asthma in the Japanese population. Nat Genet 2011; 43: 893—896 10.1038/ ng.887.
45. Baines K.J., Hsu A.C.-Y., Tooze M. et al. Novel immune genes associated with excessive inflammatory and antiviral responses to rhinovirus in COPD. Respir Res 2013; 14 (1): 15.
46. Miller E.K., Hernandez J.Z., Wimmenauer V. et al. A mechanistic role for type III IFN-A1 in asthma exacerbations mediated by human rhinoviruses. Am J Respir Crit Care Med 2012; 185 (5): 508— 516.
47. Van Ly D., Faiz A., Jenkins C. et al. Characterising the mechanism of airway smooth muscle b2 adrenoceptor desensitization by rhi-
novirus infected bronchial epithelial cells. PLoS ONE 2013; 8 (2): e56058.
48. Kuo C., Lim S., King N.J.C. et al. Rhinovirus infection induces expression of airway remodelling factors in vitro and in vivo. Res-pirology 2011; 16: 367—377.
49. Foronjy R.F., Dabo A.J., Taggart C.C. et al. Respiratory Syncytial Virus Infections Enhance Cigarette Smoke Induced COPD in Mice. PLoS One 2014; 9 (2): e90567.
50. Караулов А.В., Калюжин О.В. Иммунотерапия инфекционных болезней: проблемы и перспективы. Тер арх 2013; 11: 100—108.
51. Караулов А.В., Калюжин О.В. Иммунотропные препараты: принципы применения и клиническая эффективность. М.: МЦФЭР; 2007.
52. Козлов И.Г. Критический взгляд на рынок иммуномодулято-ров в России. Росс вестн перинат педиатр 2009; 4: 94—99.
53. Braido F., Tarantini F., Ghiglione V. et al. Bacterial lysate in the prevention of acute exacerbation of COPD and in respiratory recurrent infections. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2007; 2 (3): 335—345.
54. Sprenkle M.D., Niewoehner D.E., MacDonald R. et al. Clinical efficacy of OM-85 BV in COPD and chronic bronchitis: a systematic review. COPD 2005; 2: 167—175.
55. Steurer-Stey C., Bachmann L.M., Steurer J., TramerM.R. Oral purified bacterial extracts in chronic bronchitis and COPD: systematic review. Chest 2004; 126: 1645—1655.
56. Cazzola M, Anapurapu S., Page C.P. Polyvalent mechanical bacterial lysate for the prevention of recurrent respiratory infections: a meta-analysis. Pulm Pharmacol Ther 2012; 25 (1): 62—68.
57. Macchi A., Vecchia L.D. Open comparative, randomized controlled clinical study of a new immunostimulating bacterial lysate in the prophylaxis of upper respiratory tract infections. Arzneim Forsch 2005; 55: 276—281.
58. Rossi S., Tazza R. Efficacy and safety of a new immunostimulating bacterial lysate in the prophylaxis of acute lower respiratory tract infections. Arzneim. Forsch 2004; 54: 50—56.
Поступила 18.07.2014
