CC BY
10Обострение хронической обструктивной болезни легких: выбор эмпирической антибиотикотерапии
В.Ю.Батурова^1, А.Г.Малявин2
1ГБУЗ Городская клиническая больница №1 им. Н.И.Пирогова Департамента здравоохранения г Москвы. 119049, Россия, Москва, Ленинский пр-т, д. 8; 2ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова Минздрава России. 127473, Россия, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1
Обострения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) имеют важное прогностическое значение для течения заболевания. Большинство обострений являются инфекционно-зависимыми, причем преимущественное этиологическое значение играют респираторные вирусы, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae, а также Pseudomonas aeruginosa и Enterobacteriaceae у клинически и соматически отягощенных пациентов. Эмпирическое назначение антибактериального препарата при обострении ХОБЛ основано на тяжести обострения и стратификации риска инфицирования полирезистентными возбудителями. Оптимальными антибактериальными препаратами для лечения среднетяжелого обострения у пациентов, не нуждающихся в госпитализации, оказываются амоксициллин/клавуланат и респираторные фторхинолоны.
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, обострение, респираторная инфекция, эмпирическая антибактериальная терапия, стратификация риска, амоксициллин/клавуланат. Kverabaturova@gmail.com
Для цитирования: Батурова В.Ю., Малявин А.Г. Обострение хронической обструктивной болезни легких: выбор эмпирической антибиотикотерапии. Consilum Medicum. 2015; 17 (11): 25-30.
Exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease: the choice of empirical antibiotic therapy
V.Yu.Baturova^1, A.G.Maliavin2
1N.I.PirogovCity Clinical Hospital №1 of the Departament of Healt of Moscow. 119049, Russian Federation, Moscow, Leninskii pr-t, d. 8; 2A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation. 127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1
Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (AECOPD) have a dramatic influence on further COPD course and prognosis. The majority of COPD are associated with respiratory tract infection, with predominant etiology of respiratory viruses, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae, as well as Pseudomonas aeruginosa and Enterobacteriaceae in patients with severe and concomitant disease. Empiric antimicrobial treatment is based on exacerbation severity and patient's risk stratification, which refers to multi-resistant microbial agenda. Amoxicillin/clavula-nate and respiratory quinolones appear to be an optimal choice for out-patients with moderate AECOPD.
Key words: chronic obstructive pulmonary disease, acute exacerbation, respiratory tract infection, empiric antimicrobial therapy, risk stratification, amoxi-
cillin/clavulanate.
Kverabaturova@gmail.com
For citation: Baturova V.Yu., Maliavin A.G. Exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease: the choice of empirical antibiotic therapy. Consilium
Обострением хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), согласно определению, предлагаемому экспертами The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), называют ухудшение симптомов заболевания продолжительностью не менее 24 ч, по своей выраженности выходящее за рамки «привычной» суточной вариабельности [21]. Как правило, обострение ХОБЛ сопровождается как минимум одним из следующих явлений: 1) усиление и/или учащение приступов кашля; 2) увеличение продукции и/или усиление гнойности мокроты; 3) усиление одышки. Синдром системной воспалительной реакции, ухудшение вентиляционной функции, нарушение витальных функций (тахипноэ, гипоксемия, гемодинамическая реакция) присутствуют не всегда [3, 21, 39]. Вместе с тем значимое усиление бронхиальной обструкции, развитие или обострение дыхательной недостаточности ассоциированы с более плохим прогнозом и более высокой летальностью. По K.Groenewegen и соавт. (2003 г.) госпитальная летальность у пациентов с обострением, требовавших госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии по поводу острой дыхательной недостаточности, была существенно выше, чем у лиц, получавших лечение в обычной палате (35% по сравнению с 23%) [20]. В более раннем популяционном исследовании AConnors и соавт. (1996 г.) сообщается, что у госпитализированных по поводу обострения ХОБЛ пациентов госпитальная летальность достигает 11%, 1-летняя летальность - 43%, а 2-летняя - 49% [12].
По данным разных авторов, от 70 до 80% обострений ХОБЛ ассоциированы с респираторными инфекциями
[45]. Неинфекционные причины включают ингаляции поллютантов, острые неинфекционные заболевания или обострение сопутствующих заболеваний или иммобилизацию [45].
Этиология инфекционно-зависимых обострений ХОБЛ
В этиологической структуре инфекционных причин обострения ХОБЛ доминируют вирусные и бактериальные инфекции, в то время как атипичные бактерии и грибы играют второстепенную роль [48, 49].
Вирусные инфекции
Вирусы обнаруживаются в случае 1 /3 обострений с использованием культурологических, серологических и методов диагностики при помощи полимеразной цепной реакции (ПЦР). Наиболее часто вирусами, ассоции-роваными с обострением ХОБЛ, являются риновирусы [47], реже выявляются вирус гриппа, парагриппа, корона-вирус и аденовирус [21, 23, 28, 38, 42, 47, 55, 60]. Респираторный синцитиальный вирус и метапневмовирус человека у иммунокомпетентных пациентов встречаются редко [17, 24]. Следует отметить, что идентификация вируса в образце бронхиального секрета у пациента с ХОБЛ может не быть связана с обострением и не служить его этиологическим фактором. Существуют данные, что респираторные вирусы по данным ПЦР-диагно-стики имеют вплоть до 15% асимптоматичных пациентов с ХОБЛ [21, 38, 42, 47]. Исключение в данном случае
составляет вирус гриппа, чье бессимптомное носитель-ство не описано.
Механизмы, по которым вирусы индуцируют обострение ХОБЛ, изучены достаточно подробно. Инвазия вируса в эн-дотелиоциты респираторного тракта вызывает их повреждение, стимуляцию мускариновых рецепторов [37], индукцию воспалительных медиаторов [27] и миграцию эозино-филов в дыхательные пути [38], что приводит как к гиперреактивности последних и активизации бронхиальной секреции, так и развитию системной воспалительной реакции.
Бактериальные инфекции
По-вццимому, бактериальные инфекции служат причиной от 1/3 до 1 /2 всех обострений ХОБЛ. Наиболее часто при микробиологическом исследовании эндобронхиального аспирата у пациентов с обострением ХОБЛ обнаруживаются Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и Streptococcus pneumoniae [6, 15, 30, 36, 43, 56]. Также изолируются Pseudomonas aeruginosa и бактерии рода Enterobacteria-ceae, особенно у пациентов с тяжелым нарушением вентиляционной функции, частыми обострениями заболевания или часто нуждающихся в госпитализации [18, 52]. Обострения ХОБЛ прочно ассоциированы с приобретением «нового» штамма H. influenzae, M. catarrhalis, S.pneumoniae или P. aeruginosa [31, 32-34, 36, 51]. Таким образом, принято считать, что инвазия «свежего» бактериального штамма играет центральную роль в патогенезе инфекционно-за-висимого обострения ХОБЛ. Предположение, что развитие обострения обусловлено присоединением «нового» штамма бактерий, пришло на смену более ранней теории, согласно которой причиной обострения является увеличение титра колонизирующих респираторный тракт бактерий [50]. Данное предположение подтверждается следующими наблюдениями:
1. Обострения, связанные с «новым» бактериальным штаммом, ассоциированы с более сильным гуморальным иммунным ответом. S.Sethi и соавт. (2004 г.) показали, что обострение, связанное с «новым» штаммом H. influenzae, было ассоциировано с более высокими титрами специфических антител по сравнению с обострением у пациентов с предсуществовавшим штаммом H. influenzae [48].
2. Обострения, связанные с «новым» бактериальным штаммом, ассоциированы с более сильной воспалительной реакцией, по данным S.Sethi и соавт. (2008 г.), проявляющейся более высокой нейтрофилией эндобронхиально-го секрета [49].
3. Разрешение бронхиального воспаления и клинических симптомов обострения ХОБЛ ассоциировано с эрадика-цией патогена из мокроты [11]. R.Wilson и соавт. (2012 г.) в популяционном исследовании показывают, что отсутствие бактериальной эрадикации к концу курса антибактериальной терапии (АБТ) ассоциировано с отсутствием клинического эффекта [63].
Атипичные возбудители
Данные о роли атипичных бактериальных инфекций в обострении ХОБЛ расходятся у разных авторов. Это обусловлено, по-видимому, неоднородными критериями диагностики обострения и этиологической диагностики инфекции. По данным источников со строгой методологией исследования (исключение внебольничной пневмонии, определение положительной бактериологической культуры при титре колонизации 104 и выше), заболеваемость Chlamydiapneumoniae при обострении ХОБЛ достигает от 3 до 5%; в то время как заболеваемость Mycoplasma pneumoniae и Legionella spp. оказывается еще ниже [7, 9, 55].
Микстинфекции (вирусы плюс бактерии)
В настоящее время микстинфекции вызывают повышенный интерес как этиологические агенты обострений
ХОБЛ. A.Papi и соавт. (2006 г.) показали, что значение вирусных бактериальных и микстинфекций (вирусы плюс бактерии) в этиологической структуре обострений ХОБЛ равноценно [38]. Вместе с тем авторы подчеркивают, что наличие смешанной инфекции ассоциировано с большей тяжестью обострения, а именно степенью вентиляционных нарушений и продолжительности госпитализации [38]. T.Wilkinson и соавт. (2006 г.) на выборке амбулаторных пациентов с обострением ХОБЛ продемонстрировали, что микстинфекция ассоциирована с более выраженным снижением объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), большей микробной нагрузкой и более выраженным системным воспалением [62].
Этиологическая диагностика обострений ХОБЛ
По классическим канонам проведения АБТ до ее назначения необходимо провести этиологическую диагностику с использованием топического материала (моча, кровь, ликвор, мокрота и т.п.) с последующим назначением антибиотиков широкого спектра действия и коррекцией терапии по результатам микробиологического исследования. Вместе с тем рутинная этиологическая диагностика у пациентов с ХОБЛ проводится далеко не всегда, поскольку образцы мокроты не являются надежными, а серологические и молекулярные методы диагностики громоздки, дорогостоящи и не всегда доступны [51]. Более распространенным в настоящее время является стратификационный подход к АБТ, согласно которому пациент по совокупности анамнестических, клинико-лабораторных и функциональных характеристик относится к категории риска инфицирования полирезистентными возбудителями.
Окраска мокроты по Граму и микробиологическое исследование мокроты являются традиционными, общедоступными, но не всегда приемлемыми методами этиологической диагностики обострений ХОБЛ, связанных с бактериальной инфекцией, по следующим причинам:
1. Неоднократно демонстрировалось, что данные окраски мокроты по Граму и результаты ее микробиологического исследования при обострении и стабильном течении ХОБЛ зачастую оказываются идентичными [23]. Иными словами, данные способы диагностики не позволяют дифференцировать патогенную и сапрофитную флору.
2. Наиболее «типичные» для обострения ХОБЛ бактериальные возбудители (H. influenzae, M. catarrhalis, S. pneu-moniae) нередко плохо изолируются из спонтанно откашливаемой мокроты, приводя к ложноотрицатель-ным результатам. Так, в исследовании TMurphy и соавт. (2007 г.) показано, что у ряда пациентов с обострением ХОБЛ с культурологически негативной мокротой в тех же образцах мокроты обнаруживается штамм-специфическая ДНК H. influenzae [32]. Кроме того, авторы отмечают, что H. influenzae часто ошибочно принимается за Haemofillus haemolyticus, как известно, не являющейся патогеном [32].
С учетом данных известных ограничений рекомендации GOLD начиная с 2007 г. не включают в перечень обязательных при обострении ХОБЛ исследований микроскопическое и микробиологическое исследование спонтанно откашливаемой мокроты [20]. Исключением служат пациенты с высоким риском полирезистентной бактериальной инфекции и/или случаи неэффективности инициальной АБТ [20].
Гнойность мокроты
Степень гнойности мокроты является важным, хоть и до известной степени субъективным, индикатором бактериальной инфекции у пациентов с обострением ХОБЛ. В одном пилотном исследовании с участием 40 пациентов с обострением ХОБЛ значимо большее количество пациентов с мокротой гнойного характера имели бактериальную
инфекцию дыхательных путей по сравнению с лицами со слизистой мокротой (77% по сравнению с 6%) [56]. Гнойный характер мокроты имеет сильную корреляцию с бактериальным титром и степенью нейтрофилии [58].
ПЦР-диагностика
Диагностические панели ПЦР разрабатывались для возможности диагностики вирусной инфекции, причем для нескольких возбудителей одновременно. В референсной лаборатории комплексная ПЦР-диагностика спонтанно откашливаемой мокроты занимает всего 2-3 ч [8, 10, 19, 25, 40]. С помощью ПЦР-диагностики возможно определение вирусов гриппа, аденовируса, парагриппа, респираторного синциатиального вируса, метапневмовируса человека, коронавируса или риновируса [8].
Прокальцитонин и С-реактивный белок
Строго говоря, определение данных параметров системного воспаления не относится к этиологической диагностике микробного агента. Так, прокальцитонин является белком-предшественником кальцитонина, синтезируемого в С-клетках щитовидной железы. Наличие бактериальных токсинов является ир-регулятором синтеза прокаль-льцитонина, ввиду чего его сывороточная концентрация повышается при бактериальной инфекции. Увеличение уровня прокальцитонина может способствовать принятию решения об инициации и безопасном прекращении АБТ у пациентов с инфекциями разных локализаций. В ме-таанализе P.Schuetz и соавт. (2012 г.) было показано, что использование прокальцитонинового теста для назначения АБТ было ассоциировано со снижением применения антибиотиков без сопутствующего роста смертности или количества случаев неэффективного лечения во всех типах
отделений (амбулатория, реанимация и т.д.) и у пациентов с любым типом респираторной инфекции, в том числе с обострением ХОБЛ [46]. С другой стороны, в исследовании N.Soler и соавт. (2012 г.) с участием больных с обострением ХОБЛ прокальцитонин продемонстрировал низкую степень корреляции с гнойностью мокроты, тогда как С-реак-тивный белок, напротив, коррелировал с нею [56]. Диагностическая ценность биомаркеров системного воспаления в терапии инфекционно-зависимых обострений ХОБЛ является предметом активных научных исследований.
Антибиотикотерапия
при инфекционно-зависимом обострении ХОБЛ
Использованию антибиотиков при обострениях ХОБЛ посвящены многочисленные плацебо-контролируемые и ретроспективные популяционные исследования, по результатам которых вцдно, что антибиотики улучшают клинический исход и должны применяться у многих лиц с обострением ХОБЛ [4, 13, 35, 41, 43, 57, 61].
Показания
Большинство рекомендаций указывает на необходимость антибиотикотерапии у пациентов с обострением ХОБЛ, имеющих признаки бактериальной инфекции, а также у лиц с тяжелым течением заболевания и обострениями. Так, согласно GOLD по лечению обострений, АБТ рекомендуется у пациентов, требующих респираторной поддержки (неинвазивной или инвазивной), а также при обострении, связанном с повышенной гнойностью мокроты и усилением одышки или увеличением объема продуцируемой мокроты [20]. Таким образом, действующие рекомендации охватывают больший круг показаний по сравнению с традиционными указаниями NAnthonisen [4],
Рис. 1. Схема назначения антибиотиков при обострении ХОБЛ у амбулаторных пациентов [48].
Обострение
X
Легкое обострение
Только 1 из 3 основных симптомов
• усиление одышки
• увеличение количества продуцируемой м
• увеличение степени гнойности мокроты
Назначение антибиотиков необязательно
Бронхолитики Симптоматическая терапия Динамическое наблюдение
Отсутствие осложнений, факторов риска
' Возраст моложе 65 лет ' ОФВ1>50% должного ' Менее 3 обострений в год ' Отсутствие сердечно-сосудистых заболеваний
Макролид (азитромицин, кларитромицин)или Пероральный цефалоспорин (Цефаклор, Цефтибутен) или Доксициклин или
Триметроприм/сульфаметоксазол
При недавнем (в течение 3 мес) приеме антибиотиков - использование альтернативного класса
Наличие осложнений или 1 фактора и более
1 Возраст старше 65 лет 1 ОФВ1<50% должного 1 3 обострения и более в год 1 Сердечно-сосудистые заболевания
Фторхинолон (моксифлоксацин, гемифлоксацин, левофлоксацин) или Амоксициллин/клавуланат При наличии факторов риска P. aeuroginosa - ципрофлоксацин + посев мокроты
При недавнем (в течение 3 мес) приеме антибиотиков* - использование альтернативного класса
Ухудшение состояния или отсутствие ответа на терапию в течение 72 ч
1 Ревизия диагноза
1 Повторная микроскопия и посев мокроты
*Здесь и далее в рис. 2 - факторы риска инфекции P. aeruginosa: предшествовавшее использование антибиотиков (4 курса и более в течение последнего года); недавняя госпитализация (2 сут и более в течение последних 90 сут); верификация инфекции P. aeruginosa в ходе предыдущего обострения.
Рис. 2. Схема назначения антибиотиков при обострении ХОБЛ у госпитализированных пациентов [48].
Среднетяжелое или тяжелое обострение
Как минимум 2 из 3 основных симптомов
• Усиление одышки
• Увеличение количества продуцируемой мокроты
• Увеличение степени гнойной мокроты
Наличие осложнений или 1 фактор и более
• Возраст старше 65 лет
• ОФВ!<50% от должного
• 3 обострения в год и более
• Сердечно-сосудистые заболевания
Факторы риска P. aeruginosa*
Окраска мокроты по Граму и посев: Левофлоксацин 750 мг внутрь или внутривенно или Цефепим внутривенно или Цефтазидим внутривенно или
Пиперациллин-тазобактам 4,5 г внутривенно каждые 6 ч
Ухудшение состояния или отсутствие ответа на терапию в течение 72 ч
' Ревизия диагноза
' Повторная микроскопия и посев мокроты
не учитывающими наличие и тяжесть дыхательной недостаточности.
Эмпирический выбор антибиотика
При обострении ХОБЛ выбор антибиотика опирается на упомянутый стратификационный подход. Клинико-функциональными характеристиками пациентов, относящими его к стратификационной категории высокого риска, являются:
1) пожилой возраст (старше 65 лет);
2) тяжелые сопутствующие заболевания (недостаточность кровообращения, сахарный диабет, почечная недостаточность, иммуносупрессия, химиотерапия);
3) исходно тяжелое течение ХОБЛ с выраженными вентиляционными нарушениями (с ОФВ1<50% должного) и/или частыми обострениями (2 и более в течение последнего года);
4) АБТ в течение предшествующих 3 мес [5, 29, 63]. Пациенты, перенесшие госпитализации в течение последних 3 мес, принимающие системные глюкокортикостерои-ды, а также лица с персистенцией P. aeruginosa или имевшие P. aeruginosa-ассоциированное обострение в анамнезе, имеют повышенный риск обострения, связанного с синегнойной инфекцией [3, 18, 20, 52].
Ввиду того что наиболее типичными этиологическими факторами обострений ХОБЛ, ассоциированных с бактериальной инфекцией, у большинства пациентов являются H. influenzae, M. catarrhalis и S.pneumoniae наряду с P. aeruginosa и Enterobacteriaceae, у пациентов с дополнительными рисками эмпирически назначаемые антибактериальные препараты должны иметь активность в отношении данных агентов [5, 59], в идеале обладать пероральной лекарственной формой и возможностью для 1-2-кратного приема в сутки. Антибактериальными препаратами, удовлетворяющими данным характеристикам, являются амоксицил-лин/клавуланат, азитромицин, кларитромицин, перораль-ные цефалоспорины (цефаклор, цефдиторен, цефподок-сим, цефтибутен) и респираторные фторхинолоны. Традиционно назначавшийся в качестве терапии 1-й линии
амоксициллин в настоящее время в западных странах утратил свое значения из-за отсутствия активности в отношении продуцентов ß-лактамаз и пневмококка с множественной лекарственной устойчивостью.
Наиболее крупным отечественным исследованием, посвященным изучению уровня и структуры лекарственной устойчивости пневмококка в Российской Федерации стало исследование ПеГАС [1]. По его результатам, ß-лактамные антибиотики сохраняют высокую антипневмококковую активность: так, в 2006-2009 гг. количество резистентных к пенициллину, амоксициллину (амоксициллину/клавулана-ту и амоксициллину/сульбактаму), цефиксиму, цефтибуте-ну, цефтриаксону и цефотаксиму не превышало 11, 0,4 (0,4 и 0,4) 6,8, 12,9 и 1% штаммов соответственно [1]. Наиболее высокую антипневмококковую активность продемонстрировали респираторные фторхинолоны (левофлокса-цин, моксифлоксацин, гемифлоксацин): в 2006-2009 гг. все штаммы Streptococcus pneumoniae имели чувствительность к данным препаратам [1, 2].
Для удобства назначения антибактериальных препаратов современные руководства применяют стратификационный подход отдельно для амбулаторных (рис. 1) и госпитализированных (рис. 2) пациентов [48].
В классическом рандомизированном плацебо-контро-лируемом исследовании NAnthonisen и соавт. (1987 г.) ан-тибиотикотерапия у 173 из 362 пациентов с обострением ХОБЛ приводила к клиническому улучшению, определявшемуся как разрешение симптомов без дополнительных вмешательств (68% по сравнению с 55%) [4]. Примечательно, что преимущество от назначения антибиотиков обнаруживалось наиболее часто у пациентов с тяжелым обострением (63% по сравнению с 43%) и не отмечалось у лиц с легким обострением [4].
I.Siempos и соавт. (2007 г.) в метаанализе 19 рандомизированных исследований (7405 пациентов с обострением ХОБЛ) сравнивали эффективность макролидов (азитро-мицин, кларитромицин), фторхинолонов (левофлоксаци-на, моксифлоксацин и гемифлоксацин) и амоксицилли-на/клавуланата [53]. Авторы приходят к выводу, что меж- и
внутриклассовый выбор антибиотика приводит к сопоставимым ближайшим результатам, включая разрешение признаков инфекционного процесса и улучшение клинических симптомов [53].
Рандомизированное клиническое исследование C.Llor и соавт. (2012 г.) продемонстрировало ряд краткосрочных и отсроченных преимуществ у амбулаторных пациентов, получавших по поводу обострения ХОБЛ амоксицил-лин/клавуланат [26]. В отличие от плацебо при назначении амоксициллина/клавуланата клиническое улучшение к 10-м суткам отмечалось у 91% по сравнению с 81%, а у 74% - клиническое излечение (по сравнению с 60%). Среднее время до очередного обострения в группе амок-сициллина/клавуланата составляло 233 дня по сравнению со 166 днями в группе плацебо [26].
В упоминавшемся крупном популяционном исследовании R.Wilson и соавт. (2012 г.) сравнивается эффективность моксифлоксацина и амоксициллина/клавуланата у амбулаторных пациентов с обострением ХОБЛ [63]. Данное исследование включало пациентов с признаками тяжелого течения ХОБЛ (возраст старше 65 лет, наличие сопутствующих заболеваний, выраженные вентиляционные нарушения с ОФВ1<50%); первичной конечной точкой служило отсутствие клинического эффекта в ходе 8-не-дельного наблюдения за больными. Частота отсутствия клинического эффекта в группах моксифлоксацина и амоксициллина/клавуланата была сопоставима (21% по сравнению с 22% соответственно) [63], что позволяет считать целесообразным назначение обоих препаратов у амбулаторных пациентов со среднетяжелым обострением ХОБЛ при наличии клинических или соматических отягощающих факторов.
Стоит отметить, что мощным фактором риска инфекции P. aeruginosa у пациентов с обострением ХОБЛ является потребность в респираторной поддержке. Так, S.Siripata-ravanit и соавт. (2012 г.) указывают, что 57,8% (22/38) обострений ХОБЛ, нуждавшихся в искусственной вентиляции легких, были ассоциированы с грамнегативной флорой (P. aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis) [54]. В более ранней работе S.Ewig и соавт. (2000 г.) сообщают, что 30% обострений ХОБЛ, требовавших проведения искусственной вентиляции легких, были этиологически связаны с Pseudomonas/Stenotrophomonas, причем 44% случаев Pseudomonas обладали множественной лекарственной устойчивостью [14]. Также авторы подчеркивают, что схема АБТ была изменена у 36% (11/31) по результатам микробиологического исследования эндоброн-хиального аспирата, а при повторном исследовании через 72 ч у 24% пациентов была отмечена персистенция микроорганизма [14]. Данные наблюдения свидетельствуют о важности микробиологического скрининга у этой категории пациентов во избежание формирования бактериальной резистентности.
Продолжительность антибиотикотерапии
АБТ при обострении ХОБЛ в зависимости от выраженности клинического ответа на терапию обычно занимает от 3 до 7 сут. M.Falagas и соавт. (2008 г.) в метаанализе показали, что АБТ продолжительностью 5 или 7 сут не имеет существенных различий в клинической эффективности [16].
Заключение и выводы
Обострением ХОБЛ, согласно определению GOLD, называют ухудшение симптомов заболевания продолжительностью не менее 24 ч, по своей выраженности выходящее за рамки обычной суточной вариабельности, сопровождающееся как минимум одним из следующих явлений: 1) усиление и/или учащение приступов кашля; 2) увеличение продукции и/или усиление гнойности мокроты; 3) усиление одышки.
Большая часть обострений ХОБЛ ассоциирована с респираторными инфекциями, чаще всего имеющими вирусную, бактериальную или смешанную этиологию.
Назначение антибиотиков не является обязательным у пациентов с легким обострением ХОБЛ (не требующим госпитализации, оксигенотерапии или респираторной поддержки и сопровождающимся только 1 из 3 основных симптомов обострения - усиление одышки, увеличение количества продуцируемой мокроты или степени ее гнойности).
У пациентов со среднетяжелым или тяжелым обострением (2 основных симптома и более, показания к госпитализации) рекомендуется назначение антибиотиков.
Алгоритм эмпирического назначения антибиотика при обострении ХОБЛ основывается на так называемом стратификационном подходе, согласно которому на основании совокупной клинико-функциональной оценки выделяются группы пациентов, подверженных полирезистентным этиологическим агентам.
Препаратами выбора у лиц со среднетяжелым обострением ХОБЛ, не требующих госпитализации, являются амоксициллин/клавуланат или респираторные фторхи-нолоны.
Рутинная этиологическая диагностика инфекционно-зависимого обострения ХОБЛ большинством авторов не рекомендуется. Микробиологическое исследование мокроты может быть целесообразно у пациентов, имеющих высокие риски полирезистентной инфекции, а также при отсутствии ответа на первоначально назначенную АБТ. Также рекомендуется микробиологический мониторинг трахеобронхиального секрета у пациентов, получающих вентиляционную поддержку.
В большинстве случаев продолжительность АБТ при обострении ХОБЛ составляет от 3 до 7 сут в зависимости от эффективности ответа и тяжести заболевания.
Литература/References
1. Козлов Р.С., Сивая О.В., Кречикова О.И., Иванчик Н.В. Динамика резистентности Streptococcus pneumoniae к антибиотикам в России за период 1999-2009 гг. Клин. микробиология и антимикроб. химиотерапия. 2010; 12 (4): 329-41. / Ko-zlov R.S., Sivaia O.V., Krechikova O.I., Ivanchik N.V. Dinamika rezistentnosti Streptococcus pneumoniae k antibiotikam v Rossii za period 1999-2009 gg. Klin. mikrobi-ologiia i antimikrob. khimioterapiia. 2010; 12 (4): 329-41. [in Russian]
2. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С. и др. Внебольничная пневмония у взрослых: профилактические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике (Пособие для врачей). Клин. микробиология и антимикроб. химиотерапия. 2010; 12 (3): 186-225. / Chuchalin A.G., Sinopal'nikov A.I., Kozlov R.S. i dr. Vnebol'nichnaia pnevmoniia u vzroslykh: profilakticheskie rekomendatsii po diag-nostike, lecheniiu i profilaktike (Posobie dlia vrachei). Klin. mikrobiologiia i antimikrob. khimioterapiia. 2010; 12 (3): 186-225. [in Russian]
3. American Thoracic Society/European Respiratory Society Task Force. Standards for the Diagnosis and Management of Patients with COPD [Internet]. Version 1.2 http://www.thoracic.org/go/copd (Accessed on October 20, 2011)
4. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP et al. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1987; 106: 196.
5. Balter MS, La Forge J, Low DE et al. Canadian guidelines for the management of acute exacerbations of chronic bronchitis. Can Respir J 2003; 10 (Suppl. B): 3B.
6. Bartlett JG. Diagnostic accuracy of transtracheal aspiration bacteriologic studies. Am Rev Respir Dis 1977; 115: 777.
7. Beaty CD, Grayston JT, Wang SP et al. Chlamydia pneumoniae, strain TWAR, infection in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1991; 144: 1408.
8. BioFire Diagnostics. Film Array Respiratory Panel. http://www.biofiredx.com/pdfs/Film-Array/InfoSheet,%20FilmArray%20Respiratory%20Panel-0229.pdf
9. Blasi F, Legnani D, Lombardo VM et al. Chlamydia pneumoniae infection in acute exacerbations of COPD. Eur Respir J 1993; 6: 19.
10. Caliendo AM. Multiplex PCR and emerging technologies for the detection of respiratory pathogens. Clin Infect Dis 2011; 52 (Suppl. 4): S326.
11. Chin CL, Manzel LJ, Lehman EE et al. Haemophilusinfluenzae from patients with chronic obstructive pulmonary disease exacerbation induce more inflammation than colonizers. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 85.
12. Connors AF, Jr Dawson NV, Thomas C et al Outcomes following acute exacerbation of severe chronic obstructive lung disease: the SUPPORT investigators (Study to Understand Prognoses and Preferences for Outcomes and Risks of Treatments) [erratum published in Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 386]. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 959-67.
13. Daniels JM, Snijders D, De Graaff CS et al. Antibiotics in addition to systemic cortico-steroids for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Res-pir Crit Care Med 2010; 181: 150.
14. Ewig S, Soler N, Gonzalez J et al. Evaluation of antimicrobial treatment in mechanically ventilated patients with severe chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. Crit Care Med 2000; 28 (3): 692-7.
15. Fagon JY, Chastre J, Trouillet JL et al. Characterization of distal bronchial microflora during acute exacerbation of chronic bronchitis. Use of the protected specimen brush technique in 54 mechanically ventilated patients. Am Rev Respir Dis 1990; 142: 1004.
16. Falagas ME, Avgeri SG, Matthaiou DK et al. Short- versus long-duration antimicrobial treatment for exacerbations of chronic bronchitis: a meta-analysis. J Antimicrob Chemother 2008; 62: 442.
17. Falsey AR, Hennessey PA, Formica MA et al. Respiratory syncytial virus infection in elderly and high-risk adults. N Engl J Med 2005; 352: 1749.
18. Garcia-Vidal CP, Almagro V, Romani M et al. Pseudomonas Aeruginosa in Patients Hospitalised for COPD Exacerbation: A Prospective Study. Eur Respir J 2009; 34 (5): 1072-8.
19. Gaydos CA. What is the role of newer molecular tests in the management of CAP? Infect Dis Clin North Am 2013; 27: 49.
20. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2015. http://www.goldcopd.org
21. Greenberg SB, Allen M, Wilson J, Atmar RL. Respiratory viral infections in adults with and without chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 167.
22. Groenewegen KH, Schols AMWJ, Wouters EFM. Mortality and Mortality-Related Factors after Hospitalization for Acute Exacerbation of COPD. Chest 2003; 124 (2): 459-67.
23. Gump DW, Phillips CA, Forsyth BR et al. Role of infection in chronic bronchitis. Am Rev Respir Dis 1976; 113: 465.
24. Hamelin ME, C^tO S, Laforge J et al. Human metapneumovirus infection in adults with community-acquired pneumonia and exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Clin Infect Dis 2005; 41: 498.
25. Lieberman D, Shimoni A, Shemer-Avni Y et al. Respiratory viruses in adults with community-acquired pneumonia. Chest 2010; 138: 811.
26. Llor C, Moragas A, Hern3ndez S et al. Efficacy of antibiotic therapy for acute exacerbations of mild to moderate chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186: 716.
27. Mallia P, Johnston SL. How viral infections cause exacerbation of airway diseases. Chest 2006; 130:1203.
28. McNamara MJ, Phillips IA, Williams OB. Viral and Mycoplasma pneumoniae infections in exacerbations of chronic lung disease. Am Rev Respir Dis 1969; 100: 19.
29. Miravitlles M, Murio C, Guerrero T. Factors associated with relapse after ambulatory treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. DAFNE Study Group. Eur Respir J 2001; 17: 928.
30. Monsö E, Ruiz J, Rosell A et al. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease. A study of stable and exacerbated outpatients using the protected specimen brush. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 1316.
31. Murphy TF, Brauer AL, Eschberger K et al. Pseudomonas aeruginosa in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 853.
32. Murphy TF, Brauer AL, Sethi S et al. Haemophilus haemolyticus: a human respiratory tract commensal to be distinguished from Haemophilus influenzae. J Infect Dis 2007; 195: 81.
33. Murphy TF, Parameswaran GI. Moraxella catarrhalis, a human respiratory tract pathogen. Clin Infect Dis 2009; 49: 124.
34. Murphy TF. Pseudomonas aeruginosa in adults with chronic obstructive pulmonary disease. Curr Opin Pulm Med 2009; 15: 138.
35. Nouira S, Marghli S, Besbes L et al. Standard versus newer antibacterial agents in the treatment of severe acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial of trimethoprim-sulfamethoxazole versus ciprofloxacin. Clin Infect Dis 2010; 51: 143.
36. Nseir S, Cavestri B, Di Pompeo C et al. Factors predicting bacterial involvement in severe acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Respiration 2008; 76: 253.
37. Papadopoulos NG, Bates PJ, Bardin PG et al. Rhinoviruses infect the lower airways. J Infect Dis 2000; 181: 1875.
38. Papi A, Bellettato CM, Braccioni F et al. Infections and airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease severe exacerbations. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1114.
39. Petty TL. Definitions in chronic obstructive pulmonary disease. Clin Chest Med 1990; 11: 363.
40. Poritz MA, Blaschke AJ, Byington CL et al. Film Array, an automated nested multiplex PCR system for multi-pathogen detection: development and application to respiratory tract infection. PLoS One 2011; 6: e26047.
41. Roede BM, Bresser P, Prins JM et al. Reduced risk of next exacerbation and mortality associated with antibiotic use in COPD. Eur Respir J 2009; 33: 282.
42. Rohde G, Wiethege A, Borg I et al. Respiratory viruses in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease requiring hospitalisation: a case-control study. Thorax 2003; 58: 37.
43. Rosell A, Monsö E, Soler N et al. Microbiologic determinants of exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. Arch Intern Med 2005; 165: 891.
44. Rothberg MB, Pekow PS, Lahti M et al. Antibiotic therapy and treatment failure in patients hospitalized for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. JAMA 2010; 303: 2035.
45. Sapey E, Stockley RA. COPD exacerbations.2: aetiology. Thorax 2006; 61: 250.
46. Schuetz P, Müller B, Christ-Crain M et al. Procalcitonin to initiate or discontinue antibiotics in acute respiratory tract infections. Cochrane Database Syst Rev 2012; 9: CD007498.
47. Seemungal T, Harper-Owen R, Bhowmik A et al. Respiratory viruses, symptoms, and inflammatory markers in acute exacerbations and stable chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1618.
48. Sethi S, Murphy TF. Acute exacerbations of chronic bronchitis: new developments concerning microbiology and pathophysiology - impact on approaches to risk stratification and therapy. Infect Dis Clin North Am 2004; 18: 861.
49. Sethi S, Murphy TF. Infection in the pathogenesis and course of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008; 359: 2355.
50. Sethi S, Sethi R, Eschberger K et al. Airway bacterial concentrations and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 356.
51. Sethi S. Molecular diagnosis of respiratory tract infection in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Clin Infect Dis 2011; 52 (Suppl. 4): S290.
52. Siddiqi A, Sanjay S. Optimizing Antibiotic Selection in Treating COPD Exacerbations. Int J Chronic Obstruct Pulm Dis 2008; 3 (1): 31.
53. Siempos II, Dimopoulos G, Korbila IP et al. Macrolides, quinolones and amoxicillin/clavulanate for chronic bronchitis: a meta-analysis. Eur Respir J 2007; 29: 1127.
54. Siripataravanit S, Phaicharoen R, Termsetcharoen S, Klangprapun N. Bacteria associated with acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease requiring mechanical ventilation and antimicrobial management in Respiratory Care Unit of Central Chest Institute of Thailand. J Med Assoc Thai 2012; 95 (Suppl. 8): S11-8.
55. Smith CB, Golden CA, Kanner RE, Jr Renzetti AD. Association of viral and Mycoplas-ma pneumoniae infections with acute respiratory illness in patients with chronic obstructive pulmonary diseases. Am Rev Respir Dis 1980; 121: 225.
56. Soler N, Esperatti M, Ewig S et al. Sputum purulence-guided antibiotic use in hospitalised patients with exacerbations of COPD. Eur Respir J 2012; 40: 1344.
57. Stefan MS, Rothberg MB, Shieh MS et al. Association between antibiotic treatment and outcomes in patients hospitalized with acute exacerbation of COPD treated with systemic steroids. Chest 2013; 143: 82.
58. Stockley RA, O'Brien C, Pye A, Hill SL. Relationship of sputum color to nature and outpatient management of acute exacerbations of COPD. Chest 2000; 117: 1638.
59. Stoller JK. Clinical practice. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2002; 346: 988.
60. Tan WC, Xiang X, Qiu D et al. Epidemiology of respiratory viruses in patients hospitalized with near-fatal asthma, acute exacerbations of asthma, or chronic obstructive pulmonary disease. Am J Med 2003; 115: 272.
61. Vollenweider DJ, Jarrett H, Steurer-Stey CA et al. Antibiotics for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2012; 12: CD010257.
62. Wilkinson TM, Hurst JR, Perera WR et al. Effect of interactions between lower airway bacterial and rhinoviral infection in exacerbations of COPD. Chest 2006; 129: 317.
63. Wilson R, Anzueto A, Miravitlles M, et al. Moxifloxacin versus amoxicillin/clavulanic acid in outpatient acute exacerbations of COPD: MAESTRAL results. Eur Respir J
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Батурова Вера Юрьевна - врач анестезиолог-реаниматолог ГБУЗ ГКБ №1 им. Н.И.Пирогова. E-mail: verabaturova@gmail.com
Малявин Андрей Георгиевич - д-р мед. наук, проф каф. фтизиатрии и пульмонологии лечебного фак-та ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова. E-mail: maliavin@mail.ru
