CC BY
42
В. А. НОВИКОВА
влияние различных вариантов гипоэстрогении медикаментозного генеза на состояние минеральной плотности кости
Кафедра акушерства и гинекологии ФПК и ППС КГМУ
В современной гинекологии сохраняет актуальность проблема неуклонного роста доброкачественных гиперплазий в органах женской репродуктивной системы: миомы матки, гиперпластические процессы эндометрия, эндометриоза. Нефизиологическая гиперплазия тканей отчасти объясняется молекулярно-биологическими нарушениями в процессах апоптоза - физиологического «суицида» клеток. Процесс апоптоза, неоангиогенеза, инвазии и пролиферации отражается в уровне экспрессии белков Ьс1-2, Ьах, Ю67 (Сидорова И. С., Коган Е. А., Унанян А. Л., 2007). Общность молекулярных звеньев патогенеза нефизиологической гиперплазии в органах женской репродуктивной системы объясняет сочетание миомы матки, эндометриоза, гиперпластических процессов эндометрия. Так называемый синдром Линча II характеризуется наличием «семейных» множественных аденокарцином: эндометрия, прямой кишки, яичника, молочных желез. Отмечено, что при эндометриозе определяется высокий уровень экспрессии матриксных метал-лопротеиназ, которые определяют способность к инвазии эндометриоидных гетеротопий (Сидорова И. С., 2007).
Нефизиологическая гиперплазия в органах женской репродуктивной системы вызывает онкологическую настороженность и требует своевременной диагностики и адекватного лечения. Консервативное лечение пролиферативных процессов в женской половой сфере основывается на подавлении эстрогеновой насыщенности в организме. С этой целью широко применяются препараты, обладающие гипоэстрогенным эффектом: гестагены, агонисты и антагонисты гонадотропных гормонов, антиэстрогены. Длительный прием части лекарственных средств дает поздний побочный эффект - развитие вторичного медикаментозного остеопороза, системного заболевания костной ткани, характеризующегося снижением минеральной плотности кости и повышением её хрупкости. Ятрогенный генез снижения минеральной плотности кости требует выбора новых подходов в лечебно-диагностическом алгоритме ведения гинекологических больных с пролиферативными процессами в женской половой сфере.
Остеопороз (ОП) относится к системным метаболическим заболеваниям скелета, характеризуется снижением массы костей и нарушениями микроархитектоники костной ткани, приводит к значительному увеличению хрупкости костей и возможности их переломов [4]. Роль половых гормонов в патогенезе ОП несомненна. Снижение уровня эстрогенов приводит к повышению чувствительности клеток кости к остеорезорбтив-
ному действию ПТГ, а уровень КТ, в норме снижающий число и активность остеокластов, при этом снижается. Местные факторы ремоделирования кости могут быть синтезированы самими костными клетками или родственными клетками, например, хрящевыми и кровяными. По классификации Canalis и соавт. (1990), к факторам, синтезированным костными клетками, относят: инсулиноподобные факторы (IGF) - благодаря этому фактору увеличивается число остеобластов и в известной степени стимулируется их диф-ференцировка; трансформирующие факторы роста (TGF)-TFG-A (трансформирующий фактор роста - а) и TFG-B (трансформирующий фактор роста - р). Основная функция TFG-B - стимуляция пролиферации клеток предшественников остеобласти-ческого ряда и активация остеобластами синтеза коллагена путем ускорения дифференцировки. К факторам роста, выделяемым кровяными клетками, относят: интерлейкин-1 (1Ь-1), который стимулирует костную резорбцию, репликацию костных клеток, является связующим звеном в процессах формирования и резорбции кости. У женщин в постменопаузе продукция ИЛ-1 и ИЛ-6 моноцитами повышается, а увеличенный синтез ИЛ-1 может быть частично предотвращен путем лечения эстрогенами и прогестероном.
Известно, что понижение насыщенности организма эстрогенами приводит к следующим результатам: 1) снижает уровень каль-цитонина и, следовательно, кальцитриола в почках, что ведет к снижению всасывания кальция в кишечнике и реабсорбции его в почках; 2) повышает уровень паратгормона за счет увеличения рецепторов к нему в костных клетках, усиливает резорбирующее действие ПТГ даже при неизмененной его концентрации; 3) уменьшает активность 1-а гидроксилазы в почках, нарушает продукцию кальцитриола, усугубляя нарушение всасывания кальция в кишечнике и реабсорбцию его в почках; 4) повышает экскрецию кальция с мочой; 5) затрудняет поступление и депонирование кальция в кости; 6) нарушает синтез коллагена I типа.
Латентный период развития остеопороза начинается за 4 года до менопаузы. То есть в пре-менопаузальном периоде закладывается основа потенциально возможных травм и переломов костей. Постепенная потеря минеральной плотности кости у женщин в пре- и постменопаузальном периоде получила название «безмолвной эпидемии», потому что патологическая подоплека системной патологии костной ткани, характеризующейся изменением архитектоники и повышением хрупкости
УДК 618.173-02: 615.357
кости, происходит в пременопаузальном периоде на фоне возникающего и прогрессирующего эстро-генодефицита. Терапия доброкачественных гипер-пластических процессов в органах репродуктивной женской системы, подавляя эстрогеновую насыщенность организма, создает дополнительные условия для патологического снижения минеральной плотности кости, развития остеопороза.
Цель исследования - оценить изменения минеральной плотности кости у женщин с гипоэстрогенией медикаментозного генеза в зависимости от препарата, обуславливающего гипоэстрогению.
Материалы и методы исследования
Обследовано 40 женщин в возрасте от 42±0,67 года (пременопаузальный возрастной период). В зависимости от препарата, обуславливающего гипоэс-трогению, выделено 3 клинические группы и 1 группа сравнения.
I группа - 45 женщин с гипоэстрогенией медикаментозного генеза,
I - 10 женщин - агонисты Гн-РГ (золадекс 3,6 мг 1 раз в 28 дней, п/к в течение 6 месяцев);
II - 10 женщин - антагонисты гонадотропных гормонов (даназол 400-600 мг/сут. в течение 6 месяцев);
III - 10 женщин - гестагены (дидрогестерон 40 мг/ сут., с 5-го по 25-й день менструального цикла в течение 6 месяцев);
IV группа - 10 женщин без доброкачественных гиперплазий в женской репродуктивной системе.
Определение минеральной плотности кости ^ПК) проводилось на основании денситометрического исследования позвоночника до лечения и через год на основании двухлучевой рентгеновской абсорбцио-метрии (DEXA), аппарат LUNAR. Согласно Т-крите-рию (СО - стандартное отклонение) трактовалось состояние MПК:
Диагноз Критерий МПК
Норма МПК в пределах 1,0 СО от средних показателей молодых здоровых взрослых (Т-критерий выше -1,0 СО)
Остеопения МПК между -1,0 СО и -2,5 СО от показателей молодых здоровых взрослых (Т-критерий между -1,0 СО и -2,5 СО)
Остеопороз МПК ниже, чем на -2,5 СО, от показателей молодых здоровых взрослых (Т-критерий ниже -2,5 СО)
Тяжелый остеопороз Т-критерий ниже -2,5 СО и указание на перенесенный низкотравматичный перелом
Таблица 1
Исходная МПК
Группа Норма Остеопения Остеопороз
Кол-во женщин Кол-во женщин Кол-во женщин
Абс. число % Абс. число % Абс. число %
I n=10 3 ЗО 7 7О О О
II n=10 б 6О 2 20 2 20
III n=10 б 5О З ЗО 2 20
IV n=10 В ВО О О 1 1О
Анализ полученных результатов
Подтверждая литературные данные, не у всех обследованных женщин пременопаузаль-ного периода выявили нормальное состояние МПК (табл. 1 ). МПК соответствовала норме у
3 (30%) женщин I группы, 6 (60%) женщин II группы, 5 (50%) женщин III группы и 8 (80%) женщин IV группы. Остеопения выявлена у большинства женщин
I группы - 70%, у 20% женщин II группы и 30% III группы, ни у одной женщины IV группы. МПК соответствовала остеопорозу у 20% женщин II и
III групп, 10% - IV группы.
Гипоэстрогения медикаментозного генеза в зависимости от используемого препарата в различной степени отразилась на состоянии минеральной плотности кости (табл. 2). У женщин I группы
МПК через 6 месяцев
Таблица 2
Группа Норма Остеопения Остеопороз
Кол-во женщин Кол-во женщин Кол-во женщин
Абс. число % Абс. число % Абс. число %
I n=10 0 0 б бО 4 40
II n=10 2 20 4 40 4 40
III n=10 В ВО 4 40 0 0
IV n=10 7 70 1 10 1 10
произошло значительное снижение MПК: ни у одной MПК не соответствовала норме, у 4 (40%) обнаружен остеопороз; во II группе остеопения выявлена у
4 (40%) женщин и остеопороз у 4 (40%). У женщин III группы, получавших гестаген, отмечено улучшение показателей MПК: ни у одной женщины не выявлен остеопороз, у 80% MПК соответствовала норме, у 40% - остеопении. Необходимо отметить, что остеопения выявлена у женщин, исходно отнесенным по состоянию MПК к остеопорозу.
Выводы
У женщин пременопаузального периода отмечена тенденция к снижению минеральной плотности кости. Гипоэстрогения медикаментозного генеза отражается на состоянии минеральной плотности кости: длительный прием (не менее 6 месяцев) агонистов Гн-РГ и антагонистов гонадотропных гормонов способствует снижению MПК. Применение гестагенов, в частности дидрогестерона по 40 мг в сутки с 5-го по 25-й день менструального цикла в течение 6 месяцев, не только не снижает MПК, но и увеличивает её.
Прогестерон может представлять собой альтернативу эстрогенам, особенно у женщин с доброкачественными гиперплазиями в женской репродуктивной системе. Некоторое сродство к глюкокортикоидным рецепторам способно обеспечить эффективную профилактику снижения MПК при стероидном остеопорозе. Отмечена эффективность применения прогестерона: восстановление трабекулярной кости и стабилизирующее влияние на кортикальную у больных с остеопорозом [2, 4].
Перед проведением консервативного лечения гиперпластических процессов у женщин премено-паузального периода рекомендуется исследование минеральной плотности кости. При состоянии MПК ниже нормальных значений необходимо проведение лечения по восстановлению костной ткани.
Поступила 22.11.2007
ЛИТЕРАТУРА
1.. Сидорова И. С., Коган Е. А., Унанян А. Л. Эндометриоз тела матки и яичников: Mетодическое руководство. M., 2007.
2. Клинические рекомендации: Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение / Под ред. проф. Л. И. Беневоленской и проф. О. M. Лесняк. M.: ГЭОТАР^едиа, 2005. С. 171.
3. ЛазебникЛ. Б., Маличенко С. Б. Остеопороз. Mетодическое руководством, 1997. О. M. Mедикаментозные методы лечения остеопороза // Consilium-medIIIum, 2005, № 1. Том 07.
4. Лесняк О. М. Остеопороз позвоночника // Consilium-me-dIIIum, 2004, № S. Том 06.
5. Руководство по остеопорозу / Под ред. Л. И. Беневоленской. M.: БИНОM. Лаборатория знаний, 2003.
6. Роузвиа Сильвия К. Гинекология / Под ред Э. К. Айламазяна. M.: MEДпресс-информ, 2004.
7. Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, DIgnosis, and Therapy. JAMA 2S5, 2001. P. 7S5-795.
S. DM et al. Vertebral Fractures and Mortality in Older Women. Archives of Internal MedIIIine. June 1999. Vol. 159, № 11.
9. 3International Osteoporosis Foundation (IOF) website 4Inter-national Osteoporosis Foundation (IOF). Osteoporosis in Europe: In-dIIIators for Progress. 10 November 2004.
10. AmerIIIan Heart AssocItion,1996.
11. AmerIIIan Cancer Society,1996.
12. Riggs BL & Melton LJ 3rd, Bone, 1995; № 17 (5 suppl). P. 505-511.
V. A. NOVIKOVA
THE INFLUENCE OF VARIANTS OF DRUG-DEPENDED HYPOESTROGENIA IN BONE MINERAL DENSITY
Theresultoflong-termdrug-dependedhypoestrogenia is changes in bone mineral density. Alteration of bone mineral density depends from pharmacological group of drug-depended hypoestrogenia. Progesterone may prevent pathological bone loss.
