CC BY
37
УДК 599.824.5:577.175.824:579.67 03.02.00 - Общая биология
© Е.О. Рубальский, К.Н. Смирнова, С.С. Афанасьев,
В.А. Алешкин, Д.Л. Теплый, A.B. Караулов, C.B. Орлов,
Б.А. Лапин, A.B. Алешкин, А.Д. Даудова, |Э.К. Джикидзе|,
И.М. Аршба, А.Х. Ахминеева, М.С. Афанасьев, 2015
ВЛИЯНИЕ ПРО БИОТИЧЕСКИХ КОМПОЗИЦИЙ НА ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ПУЛА ГИСТАМИНА MACACA MULATTA
Рубальский Евгений Олегович, специалист по инновационной работе Центра поддержки технологий и инноваций, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121; младший научный сотрудник лаборатории прикладной иммунохимии, ФБУН «Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского» Роспотребнадзора, Россия, 125212, г. Москва, ул. Адмирала Макарова, д. 10, тел. : 8-961-798-37-53, e-mail: e.o.rubalsky@gmail.com.
Смирнова Камила Николаевна, магистрант кафедры физиологии, морфологии, генетики и биомедицины, ФГБОУ ВПО «Астраханский государственный университет», Россия, 414000, г. Астрахань, пл. Шаумяна, д. 1, каб. 217, тел.: (8512) 52-49-95 (доб. Ill), e-mail: kamila. smirno va@mail. ru.
Афанасьев Станислав Степанович, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ, заместитель директора, ФБУН «Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского» Роспотребнадзора, Россия, 125212, г. Москва, ул. Адмирала Макарова, д. 10, тел.: 8-903-667-20-68, e-mail: afanasievss409.4@bk.ru.
Алешкин Владимир Андрианович, доктор биологических наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ, директор, ФБУН «Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского» Роспотребнадзора, Россия, 125212, г. Москва, ул. Адмирала Макарова, д. 10, тел.: (495) 452-18-16, e-mail: info@gabrich.ru.
Теплый Давид Львович, доктор биологических наук, профессор, заслуженный работник высшей школы РФ, заведующий кафедрой физиологии, морфологии, генетики и биомедицины, ФГБОУ ВПО «Астраханский государственный университет», Россия, 414000, г. Астрахань, пл. Шаумяна, д. 1, каб. 217, тел.: (8512) 52-49-95 (доб. Ill), e-mail: dima.tepliy@yandex.ru.
Караулов Александр Викторович, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, заведующий кафедрой клинической аллергологии и иммунологии, ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, тел.: 8-903-515-71-36, e-mail: drkaraulov@mail.ru.
Орлов Сергей Владимирович, доктор медицинских наук, директор, ФГБНУ «Научно-исследовательский институт медицинской приматологии», Россия, 354375, г. Сочи, с. Веселое, ул. Мира, д. 177, тел.: (862) 243-20-31, e-mail: orlov@primatologia.ru.
Лапин Борис Аркадьевич, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, научный руководитель, ФГБНУ «Научно-исследовательский институт медицинской приматологии», Россия, 354375, г. Сочи, с. Веселое, ул. Мира, д. 177, тел.: (862)243-20-30, e-mail: lapin@primatologia.ru.
Алешкин Андрей Владимирович, доктор биологических наук, мастер делового администрирования, главный научный сотрудник лаборатории клинической микробиологии и биотехнологии бактериофагов, ФБУН «Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского» Роспотребнадзора, Россия, 125212, г. Москва, ул. Адмирала Макарова, д. 10, тел.: (495) 452-18-16, e-mail: andreialeshkin@googlemail.com.
Даудова Адиля Джигангировна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры микробиологии и вирусологии, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел. 8-908-616-08-90, e-mail: adaudova@mail.ru.
Цжикидзе Этери Капитоновнщ, доктор медицинских наук, профессор, заведующая лабораторией инфекционной патологии, ФГБНУ «Научно-исследовательский институт медицинской приматологии», Россия, 354375, г. Сочи, с. Веселое, ул. Мира, д. 177.
Аршба Илона Мурмановна, кандидат биологических наук, заведующая лабораторией инфекционной патологии, ФГБНУ «Научно-исследовательский институт медицинской приматологии», Россия, 354375, г. Сочи, с. Веселое, ул. Мира, д. 177, тел.: (862) 243-20-28, e-mail: aim26@mail.ru.
Ахминеева Азиза Халиловна, доктор медицинских наук, доцент кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом последипломного образования, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-36-55, e-mail: asmafordec@mail.ru.
Афанасьев Максим Станиславович, доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической аллергологии и иммунологии, ГБОУ ВПО «Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Россия, 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, тел.: 8-916-685-52-38, e-mail: mafa78@inbox.ru.
В ходе исследования была проведена оценка влияния жидких пробиотических композиций на основе консорциума штаммов лактобацилл Lactobacillus helveticus NKJC, Lactobacillus helveticus JCH, Lactobacillus casei КАА и питательных сред с различной способностью поддерживать гистаминазную активность и концентрацией гистамина на динамику показателей пула гистамина в крови и стуле здоровых макак резусов с определением изменений микрофлоры кишечника. Установлено достоверное снижение пула гистамина в фекалиях Масаса mulatto через 14 суток после начала введения пробиотических композиций на основе гидролизатно-молочной среды и молочной лимоннокислотной казеиновой сыворотки с добавлением Си2+ в физиологической концентрации. При этом сниженный пул гистамина не имел достоверных отличий от физиологического пула гистамина в фекалиях интактных животных. Выявлено, что уровень гистамина в цельной периферической крови при введении композиций не имел статистически достоверных изменений по сравнению с физиологическим уровнем пула гистамина в крови у интактных Масаса mulatto.
Ключевые слова: гистамш, экзогенный гистамин, эндогенный гистамин, лактобациллы, макаки резусы, коррекция микрофлоры, пробиотик.
INFLUENCE OF PROBIOTIC COMPOSITIONS ON PHYSIOLOGICAL INDICATORS OF POOL OF МАСАСА MULATTA HISTAMINE
Rubalskii Evgenii O., Specialist In Innovations, Technology and Innovation Support Center, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, Junior Research Associate, Laboratory of Applied Immunochemistry, G.N. Gabrichevsky Moscow Research Institute for Epidemiology and Microbiology, 10 Admiral Makarov St., Moscow, 125212, Russia, tel.: 8-961-798-37-53, e-mail: e.o.rubalsky@gmail.com.
Smirnova Kamila N., Graduate student, Department of Physiology, Morphology, Genetics and Bio-medicine, Astrakhan State University, 1 Shaumyan Sq., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 52-49-95 (add. Ill), e-mail: kamila.smirnova@mail.ru.
Afanasiev Stanislav S., Dr. Sci. (Med.), Professor, Honored Scientist, Deputy Director, G.N. Gabrichevsky Moscow Research Institute for Epidemiology and Microbiology, 10 Admiral Makarov St., Moscow, 125212, Russia, tel.: 8-903-667-20-68, e-mail: afanasievss409.4@bk.ru.
Aleshkin Vladimir A., Dr. Sci. (Biol.), Professor, Honored Scientist, Director, G.N. Gabrichevsky Moscow Research Institute for Epidemiology and Microbiology, 10 Admiral Makarov St., Moscow, 125212, Russia, tel.: (495) 452-18-16, e-mail: info@gabrich.ru.
Teplyi David L., Dr. Sci. (Biol.), Professor, Honorary Figure of Russian Higher Education, Head, Department of Physiology, Morphology, Genetics and Biomedicine, Astrakhan State University, 1 Shaumyan Sq., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 52-49-95 (add. Ill), e-mail: dima.tepliy@yandex.ru.
Karaulov Alexandr V., Dr. Sci. (Med.), Professor, Corresponding Member of RAS, Head, Department of Clinical Allergology and Immunology, First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov, 8 Trubetskaya St., b. 2, Moscow, 119991, Russia, tel.: 8-903-515-71-36, e-mail: drkaraulov@mail. ru.
Orlov Sergey V., Dr. Sci. (Med.), Director, Research Institute of Medical Primatology, 111 Mira St., Sochi, 354375, Russia, tel.: (862) 243-20-31, e-mail: orlov@primatologia.ru.
Lapin Boris A., Dr. Sci. (Med.), Professor, Academician of RAS, Scientific Director, Research Institute of Medical Primatology, 177 Mira St., Sochi, 354375, Russia, tel.: (862)243-20-30, e-mail: lapin@primatologia.ru.
Aleshkin Audrey V., Dr. Sci. (Biol.), MBA, Chief Research Associate, Laboratory of Clinical Microbiology and Biotechnology of Bacteriophages, G.N. Gabrichevsky Moscow Research Institute for Epidemiology and Microbiology, 10 Admiral Makarov St., Moscow, 125212, Russia, tel.: (495) 452-18-16, e-mail: andreialeshkin@googlemail.com.
Daudova Adilya I)., Cand. Sci. (Med.), Associate Professor, Department of Microbiology and Virology, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: 8-908-616-08-90, e-mail: adaudova@mail.ru.
Dzhikidze Eteri K.\, Dr. Sci. (Med.), Professor, Head, Laboratory of Infectious Pathology, Research Institute of Medical Primatology, 177 Mira St., Sochi, 354375, Russia.
Arshba Ilona M., Cand. Sci. (Biol.), Head, Laboratory of Infectious Pathology, Research Institute of Medical Primatology, 111 Mira St., Sochi, 354375, Russia, tel.: (862) 243-20-28, e-mail: aim26@mail.ru.
Akhmineeva Aziza Kh., Dr. Sci. (Med.), Associate Professor, Astrakhan State Medical Academy, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: (8512) (8512) 52-36-55, e-mail: asmafordec@mail. ru.
Afanasiev Maxim S., Dr. Sci. (Med.), Professor, Department of Clinical Allergology and Immunology, First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov, 8 Trubetskaya St., b. 2, Moscow, 119991, Russia, tel.: 8-916-685-52-38, e-mail: mafa78@inbox.ru.
The aim of this study was to evaluate the influence of liquid probiotic compositions based on a consortium of lactobacilli strains L. helveticus NKJC, L. helveticus JCH, L. casei KAA and culture media with different ability to support a histaminase activity and concentration of histamine on the dynamics of indicators of histamine pool in blood and stool of healthy rhesus macaques, changes of intestinal microbiota being determined. A significant decrease of histamine pool was found in the stool of Macaca mulatto 14 days after the start of administration of the probiotic compositions based on Milk hydrolysate (MHM) and Citric casein lactosérum media (CCLM) supplemented with Cu2+ in physiological concentrations. The reduced pool of histamine had no significant differences from the physiological histamine pool in the feces of intact animals. It is revealed that the level of histamine in whole peripheral blood during the administration of the compositions had no statistically significant changes in comparison with the physiological level of histamine pool in blood of the intact Macaca mulatta.
Key words: histamine, lactobacilli, rhesus macaques, microbiota correction.
Введение. Гистамин - 4-(2-аминоэтил)-имидазол - медиатор различных физиологических функций: нейромедиатор, один из центральных эндогенных медиаторов иммунитета, основной медиатор аллергии и воспаления [7, 9, 12]. Гистамин содержится в большинстве органов и тканей. Он может быть биорегулятором своего собственного синтеза у человека [7, 9, 25].
Основные источники образования гистамина в тканях и органах следующие: поступление с пищей, внутриклеточное декарбоксилирование гистидина с образованием «эндогенного» гистамина и декарбокилирование гистидина из белков бактериями биотопов макроорганизма с образованием «экзогенного» гистамина [4, 5].
«Экзогенный» гистамин в организме могут продуцировать представители родов Acinetobacter, Pseudomonas, Proteus, Corynebacterium, Staphylococcus, Streptococcus, Clostridium, присутствующие транзиторно или постоянно на коже и слизистых оболочках, способные декарбоксилировать гистидин [3, 5, 9, 12, 13, 22]. Выявлено, что при наиболее часто встречаемых вариантах дисбактериоза кишечника увеличивается частота высева штаммов Е. coli, способных декарбоксилировать гистидин [14].
Микробный фактор играет важную роль в физиологических механизмах регулирования содержания свободного гистамина в организме, а связанное с микробным фактором, с особенностями состояния биоценоза увеличенное количество гистамина может обусловливать патофизиологические эффекты.
Ранее были разработаны варианты иммунобиологического средства на основе консорциума штаммов лактобацилл Lactobacillus helveticus NKJC, L. helveticus JCH, L. casei KAA, способного регулировать уровень гистамина [17]. Были разработаны оригинальные варианты пробиотических композиций в жидкой форме на основе консорциума этих штаммов лактобацилл, обеспечивающего наиболее эффективное снижение уровня гистамина в среде культивирования. В качестве питательных сред использовали известную и широко используемую при изготовлении жидких пробиотиков гидроли-затно-молочную среду (ГМС) [11], характеризующуюся концентрацией гистамина, сопоставимой с его уровнем в содержимом кишечника, а также новую питательную среду - молочную лимоннокис-лотную казеиновую сыворотку (JIKMC), созданную на основе ранее разработанной питательной среды для селекционирования штаммов лактобацилл [1, 2]. Основа JIKMC содержит гистамин в концентрации, не превышающей уровень этого биогенного амина в цельной крови в норме.
Важными сведениями для обеспечения наиболее выраженного превалирования гистаминазной
активности над декарбоксилазными свойствами лактобацилл в физиологических условиях являются данные о возможности использования катионов меди (II) - Си2+ - как ингибитора активности гисти-диндекарбоксилаз, компонента активных центров диаминоксидаз и катализатора дальнейшего окисления продуктов окисления гистамина [1, 20, 24, 27, 29]. Поэтому для поддержания стабильных свойств консорциума по снижению уровня гистамина вносили в варианты композиций ионы Си2+ в концентрации, поддерживающей и не превышающей суточную норму потребления Си2+, которая составляла 300 мкмоль/л.
Сходство между человеком и макаками резусами, заключающееся в видовом составе, количественном соотношении выделяемых микроорганизмов, гомологии мукозальных противомикробных пептидов, метаболизме гистамина, позволяет использовать Macaca mulatto в качестве модели для изучения особенностей взаимодействия макроорганизма, в том числе функционирования пищеварительного тракта, и микробиоты кишечника, а также физиологических изменений, обусловленных таким взаимодействием [8, 15, 19, 21, 26, 28].
Цель: оценить влияние жидких пробиотических композиций на основе консорциума штаммов лактобацилл L. helveticus NKJC, L. helveticus JCH, L. casei KA А и питательных сред с различной способностью поддерживать гистаминазную активность и концентрацией гистамина на динамику показателей пула гистамина в крови и стуле здоровых макак резусов с определением изменений состава микрофлоры кишечника.
Материалы и методы исследования. Изучение композиций проводилось на экспериментальных животных - макаках резусах {Macaca mulatto). В эксперименте использовали клинически здоровых самцов в возрасте от 5,1 до 8,4 лет, весом от 7 200 до 10 500 г. В исследовании было задействовано 20 обезьян в качестве интактных животных (контрольная группа) и 26 обезьян для исследования физиологических показателей при коррекции пробиотическими композициями метаболизма гистамина микробиоценозов слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта. Последние особи были разделены на 4 опытные группы:
1) 6 животных, получавших композиции на основе консорциума штаммов лактобацилл и ГМС;
2) 6 животных, получавших композиции на основе консорциума штаммов лактобацилл и JIKMC;
3) 7 животных, получавших композиции на основе консорциума штаммов лактобацилл и ГМС с добавлением 300 мкмоль/л Си2+;
4) 7 животных, получавших композиции на основе консорциума штаммов лактобацилл и JIKMC с добавлением 300 мкмоль/л Си2+.
Обезьяны получали пробиотические композиции по 10 мл перорально 1 раз в сутки в течение 7 суток. Образцы композиций на основе лактобацилл имели следующие показатели:
• образец композиции № 1 - композиция на основе консорциума штаммов L. helveticus NKJC, L. casei КАА и L. helveticus JCH в соотношении 2:1:1, соответственно, содержащая ГМС: титр лактобацилл - 10у КОЕ/мл, pH 4,8, титруемая кислотность - 107,2°Т, концентрация гистамина - 226,1 нг/мл;
• образец композиции № 2 - композиция на основе консорциума штаммов L. helveticus NKJC, L. casei КАА и L. helveticus JCH в соотношении 2:1:1, соответственно, содержащая JIKMC: титр лактобацилл - 10у КОЕ/мл, pH 4,8, титруемая кислотность - 59,6°Т, концентрация гистамина - 10,1 нг/мл;
• образец композиции № 3 - композиция на основе консорциума штаммов L. helveticus NKJC, L. casei КАА и L. helveticus JCH в соотношении 2:1:1, соответственно, содержащая ГМС и 300 мкмоль/л Си2+: титр лактобацилл - 109 КОЕ/мл, pH 4,9, титруемая кислотность - 105,4°Т, концентрация гистамина - 222,8 нг/мл;
• образец композиции № 4 - композиция на основе консорциума штаммов L. helveticus NKJC, L. casei КАА и L. helveticus JCH в соотношении 2:1:1, соответственно, содержащая JIKMC и 300 мкмоль/л Си2+: титр лактобацилл - 109 КОЕ/мл, pH 4,8, титруемая кислотность - 59,2°Т, концентрация гистамина - 9,3 нг/мл.
Исследование концентрации гистамина проводили методом иммуноферментного анализа (ИФА): в крови - при помощи набора реагентов Histamine ELISA ВА Е-1000, в фекалиях - Histamine Stool ELISA ВА Е-1200, в пробиотических композициях - Histamine Research ELISA ВА Е-5800 (все указанные препараты были произведены Labor Diagnostika Nord GmbH, Германия). Посев фекалий обезьян и учет результатов осуществляли в соответствии с рекомендациями по оценке дисбактериоза кишечника [10, 16]. Исследования проводили в трех контрольных точках: до дачи композиций, через 7 суток после ежедневной дачи пробиотических композиций и через 14 суток после начала эксперимента (через 7 суток после отмены дачи композиций).
Статистическая обработка данных проведена с помощью программы Microsoft Excel
(Microsoft Corporation, США), для количественных показателей рассчитывали значения М ± т, для оценки статистической значимости различий количественных признаков использовали t-критерий Стьюдента. Статистически значимыми считали различия при р < 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение. По заключению ветеринарного врача за все дни клинического наблюдения обезьяны оставались активными, хорошо ели, стул был оформленный. Отклонений от нормы в состоянии здоровья животных обнаружено не было. Не выявлено повышения температуры тела как показателя общей реактивности организма обезьян.
Концентрация гистамина в фекалиях и периферической цельной крови интактных животных составляла 153,37 ± 20,10 нг/г и 19,14 ± 2,00 нг/мл, соответственно. Уровень гистамина в плазме крови интактных макак резусов находился ниже порога чувствительности использованного метода. Полученные данные содержания гистамина в крови соответствуют ранее описанным концентрациям этого биогенного амина в крови макак резусов в норме [18, 23]. Концентрация гистамина в крови у интактных макак резусов не превышала верхнюю границу нормы, характерную для человека [6]. Это подтверждает обоснованность использования модели макак резусов для исследования динамики гистамина в норме и перспективность интерпретации полученных данных в отношении организма человека.
При сравнении содержания гистамина в фекалиях обезьян из разных опытных групп экспериментальных животных установлено, что уровень гистамина сохранялся в пределах физиологической нормы (уровень значимости различий с группой интактных животных - р > 0,05).
Снижение пула гистамина в фекалиях Macaca mulatto через 14 суток после начала введения пробиотических композиций на основе ГМС, J1KMC с добавлением Си2+ было статистически достоверным (табл. 1).
Таблица 1
Средние показатели уровня гистамина в фекалиях обезьян_
Контрольная точка С редняя концентрация гистамина, нг/г (М ± т)
Опытная группа 1 Опытная группа 2 Опытная группа 3 Опытная группа 4
До введения 173,8 ±20,3 165,8 ± 15,4 173,1 ± 12,1 170,6 ± 14,7
После 7 суток 168,9 ±8,4* 152,1 ± 14,7* 134,6 ± 12,3* 134,5 ± 14,3*
После 14 суток 153,9 ± 10,8* 143,7 ±8,7* 133,7 ± 1,7** 134,1 ±0,8**
Примечание: *- уровень значимости различий с животными до введения —р > 0,05; **-уровень значимости различий с животными до введения-р < 0,05
Концентрация гистамина в стуле обезьян 1 и 2 опытной групп снижалась недостоверно. При сравнении содержания гистамина в периферической крови обезьян из разных групп экспериментальных животных установлено, что уровень гистамина сохранялся в пределах физиологиче-
ской нормы (уровень значимости различий с группой интактных животных - р > 0,05) (табл. 2).
Таблица 2
_Средние показатели уровня гистамина в периферической крови обезьян_
Контрольная точка Средняя концентрация гистамина, нг/мл (М ± т)
Опытная группа 1 Опытная группа 2 Опытная группа 3 Опытная группа 4
До введения 20,9 ± 1,4 21,0 ±0,9 19,3 ± 1,0 18,7 ±0,8
После 7 суток 19,6 ±0,9* 19,9 ±0,7* 18,2 ± 1,4* 18,3 ±0,5*
После 14 суток 21,0 ± 1,9* 20,8 ± 1,0* 19,8 ±0,8* 19,7 ± 1,7*
Примечание: * - уровень значимости различий с животными до введения - р > 0,05
Концентрация гистамина в плазме крови опытных групп животных находилась ниже порога чувствительности использованного набора реагентов (0,12 нг/мл) так же, как и при исследовании уровня этого биогенного амина у интактных макак резусов.
Динамика уровней гистамина в стуле и цельной периферической крови макак резусов опытных групп представлена на рисунках 1-4.
До введения После 7 суток После 14 суток
Содержание гнстамина в фекал!их — * - Содержание гистамина в цельной крови Рис. 1. Динамика содержания гистамина у макак опытной группы № 1
Опытная группа 2
в Й а.
£ и
200.0 180,0 160,0 140.0 120,0 100,0 80,0 60,0 40,0 20,0 0.0
До введения
После 7 суток
После 14 суток
22,50 22,00 21,50 21,00 20,50 20,00 19,50 19,00 18,50 18,00 17,50
£
о
и
■ Содержание гистамина в фекалиях — * - Содержание гистамина в цельной крови Рис. 2. Динамика содержания гистамина у макак опытной группы № 2
8
с
и
*
а.
и
и
200,0 150,0 100,0 50,0 0,0
Опытная группа 3
25,00 20.00 15,00 10,00 5,00 0,00
До введения После 7 суток После 14 суток
■ Содержание гистамина в фекалиях - к — Содержание гистамина в цельной крови Рис. 3. Динамика содержания гистамина у макак опытной группы № 3
= I
И Б 5
Е т
(— С £
о.
и К
О
и
X а:
j:
S2
со —
-
£
о S
—
4J
и
Опытная группа 4
200,0 150,0 100,0 50,0 0,0
До введения После 7 суток После 14 суток
■ Содержание гистамина в фекалиях - к - Содержание гистамина в цельной крови
«5 о
20,00 1
15.00 X 2
10,00 1
■-J
5,00 о —
0,00 в я
5*
о и
Рис. 4. Динамика содержания гистамина у макак опытной группы № 4
Таким образом, динамика содержания гистамина в цельной крови не была однонаправленной с динамикой этого биогенного амина в фекалиях опытных животных.
Посев фекалий обезьян опытных групп во всех контрольных точках позволяет проследить динамику изменений кишечной микрофлоры (табл. 3).
Таблица 3
_Динамика кишечной микрофлоры у макак резусов на фоне дачи пробиотических композиций_
Средняя концентрация бактерий в фекалиях обезьян, lg КОЕ/г (М ± ш)''
Контрольные точки Bifidobacterium spp.'' 1 S4 i 8 1 а 1 ЬЗ Staphylococcus spp.'' S. aureus 1 3 8 i с ä t4 Citrobacter spp. Proteus spp. Enterobacter spp. Klebsiella spp. Clostridium spp. Candida spp.
Опытная группа 1
До введения 8,6 ± 0,4 9,8 ± 0,2 5,8 ±0,7 5,8 ± 0,2 - 6,8 ± 0,4 4,35) 3,35) 6,04) 6,05) 4,8б) -
После 7 суток 10,0 ±0,1 9,8 ± 0,2 5,4 ± 0,7 4,2 ± 0,2 - 7,4 ± 0,3 2,05) 5,03) 4,54) 4,05) - -
После 14 суток 9,0 ± 0,5 9,8 ± 0,2 5,2 ± 0,6 4,0 ±0,1 - 6,4 ± 1,0 - - - - - -
Опытная группа 2
До введения 9,2 ± 0,4 10,0 ±0,1 5,7 ±0,5 5,3 ± 0,4 5,04) 7,0 ± 0,0 6,04) З,03) 7,03) 5,3« 5,8« 7,03)
После 7 суток 10,0 ±0,1 10,0 ±0,1 5,3 ±0,5 4,4 ± 0,3 - 7,8 ± 0,3 2,03) - - 4,35) 5,03) 6,03)
После 14 суток 10,0 ±0,1 9,7 ± 0,4 6,3 ± 0,4 4,0 ±0,1 - 7,3 ± 0,2 - - - 3,54) - -
Опытная группа 3
До введения 9,0 ± 0,5 8,9 ± 0,6 5,4 ± 0,6 5,7 ±0,5 4,03) 6,6 ± 0,5 4,03) - - 4,35) 5,54) 7,03)
После 7 суток 9,9 ± 0,2 9,3 ±0,3 5,1 ±0,4 4,3 ± 0,2 - 7,4 ± 0,2 - - - - - -
После 14 суток 10,0 ±0,1 9,7 ±0,3 6,9 ± 0,4 4,1 ±0,2 - 8,0 ± 0,0 5,03) 4,03) - 4,04) - -
Опытная группа 4
До введения 9,1 ±0,4 9,3 ±0,5 5,7 ±0,6 5,6 ± 0,7 5,04) 7,1 ±0,4 3,04) 4,04) - 5,35) 8,03) -
После 7 суток 9,0 ± 0,5 8,7 ± 0,4 5,6 ±0,5 4,1 ±0,2 - 7,9 ± 0,2 2,03) 3,04) - 7,03) - -
После 14 суток 10,0 ±0,1 9,7 ±0,3 6,4 ± 0,3 3,4 ± 0,2 - 8,0 ± 0,0 2,03) 2,54) - 4,03) - -
Примечание: 1) - бактерии рода Pseudomonas не выделялись; 2) - микроорганизм выделялся у всех особей; 3) - микроорганизм выделялся только у 1 особи из опытной группы в данной контрольной точке; 4) - микроорганизм выделялся только у 2 особей из опытной группы в данной контрольной точке; 5) - микроорганизм выделялся только у 3 особей из опытной группы в данной контрольной точке; 6) - микроорганизм выделялся только у 4 особей из опытной группы в данной контрольной точке
В результате дачи иробиотических композиций у животных всех опытных групп наблюдалась полная элиминация или значительное снижение титра бактерий, способных продуцировать гистамин, а именно - Staphylococcus spp., S. aureus, Proteus spp., Clostridium spp. Этот антагонистический эффект, вероятно, обеспечивал тенденцию к снижению концентрации гистамина в фекалиях у животных 1 и 2 опытных групп. Однако для обеспечения достоверного снижения уровня этого биогенного амина, которое наблюдалось у макак 3 и 4 опытных групп, необходимо поддержание стабильных свойств консорциума по снижению уровня этого биогенного амина. Штаммы введенных композиций влияют на гистаминообразующую способность микроорганизмов микробиоценоза кишечника обезьян. Ранее было показано, что получение обезьянами пробиотика на основе лактобацилл сопровождается появлением и стимуляцией новых пробиотических штаммов в их кишечнике [15].
Заключение. Показано, что пул гистамина в фекалиях Масаса mulatto через 7 суток после введения пробиотических композиций на основе ГМС, ЛКМС снижался, однако статистически значимых различий не выявлено, и не отличался от физиологического пула гистамина в фекалиях интакт-ных животных. Снижение пула гистамина в фекалиях Масаса mulatto через 14 суток после начала введения пробиотических композиций на основе ГМС, ЛКМС с добавлением Си2+ было статистически достоверным, при этом данный показатель не имел статистически значимых различий с физиологическим пулом гистамина в фекалиях интактных животных. Выявлено, что уровень гистамина в периферической крови при введении композиций не имел статистически достоверных изменений по сравнению с физиологическим уровнем пула гистамина в крови у интактных Масаса mulatto, следовательно, физиологическое снижение уровня гистамина в кишечнике Масаса mulatto, обусловленное коррекцией метаболизма гистамина микробиоценозов желудочно-кишечного тракта, не влияло на пул этого биогенного амина в периферической крови животных.
Список литературы
1. Алешкин, В. А. Микробиоценозы и здоровье человека / В. А. Алешкин, С. С. Афанасьев,
A. В. Караулов, Е. А. Воропаева, М. С. Афанасьев, А. В. Алешкин, Ю. В. Несвижский, В. К. Гостищев, И. А. Дятлов, И. В. Евсегнеева, В. В. Фирстова, JL А. Леванова, Л. И. Кафарская, А. М. Амерханова, О. В. Макаров, О. Ю. Борисова, Е. П. Селькова, В. М. Лахтин, И. Г. Шемякин, Л. В. Феклисова, Е. Р. Мескина, О. В. Ка-люжин, О. Н. Ершова, X. М. Галимзянов, О. В. Рубальский, Э. А. Светоч, Т. Н. Савченко, А. А. Терентьев, С. Ю. Пчелинцев, Б. А. Ефимов, А. В. Куяров, А. Г. Лютов, В. В. Решетник, А. Л. Байракова, О. Г. Гречишни-кова, О. Г. Жиленкова, В. А. Метельская, Ю. В. Захарова, Т. Н. Гренкова, Э. А. Есаян, Углеша Станоевич, Е. А. Егорова, Н. В. Воложанцев, А. М. Затевалов, Ю. М. Голубцова, Н. К. Фурсова, Ю. Н. Урбан, О. А. Воронина, Е. О. Рубальский, М. В. Лахтин, О. М. Кострова, А. Д. Воропаев, А. А. Калмыков, Е. Е. Рубальская,
B. Б. Бондаренко, Д. Д. Воропаев, А. Н. Оганесян, Н. Л. Бондаренко / под ред. В. А. Алешкина, С. С. Афанасьева, А. В. Караулова - М. : Династия, 2015. - 548 с.
2. Алешкин, В. А. Пат. 2441066 Рос. Федерация, МПК C12N 1/20, C12Q 1/04 Основа питательной среды для селекционирования штаммов лактобацилл по признаку снижения уровня гистамина в среде культивирования / В. А. Алешкин, С. С. Афанасьев, Е. О. Рубальский, А. М. Амерханова, А. В. Алешкин, А. X. Ахминеева, Л. А. Сайгушева, А. А. Куяров, М. С. Афанасьев, Д. С. Афанасьев, М. О. Рубальский; заявители и патентообладатели ООО «ИнноПроб», В. А. Алешкин, С. С. Афанасьев, Е. О. Рубальский, А. М. Амерханова, А. В. Алешкин, А. X. Ахминеева, Л. А. Сайгушева, А. А. Куяров, М. С. Афанасьев, Д. С. Афанасьев, М. О. Рубальский. - № 2010130771/10; заявл. 22.07.2010; опубл. 27.01.2012; Бюл. № 3.
3. Алешукина, А. В. Отношения микроб-хозяин в биотопах толстой кишки при дисбактериозах : дис. ... д-ра мед. наук / А. В. Алешукина. - М., 2012. - 237 с.
4. Вайсфельд, И. Л. Гистамин в биохимии и физиологии / И. Л. Вайсфельд, Г. Н. Кассиль. - М. : Наука, 1981.-278 с.
5. Воропаева, Е. А. Микробная экология и гистаминобразующая активность микроорганизмов задней стенки глотки детей, больных бронхиальной астмой : дис.... канд. биол. наук / Е. А. Воропаева. - М., 2002. - 139 с.
6. Горячкина, Л. А. Клиническая аллергология и иммунология: руководство для практикующих врачей / Л. А. Горячкина, К. А. Кашкин, Е. П. Терехова, Е. Н. Степанова, 3. Р. Айсанов, Е. Н. Калманова, Н. М. Ненашева, Е. В. Передкова, Е. Ю. Борзова, А. И. Прощалыкин, Н. Н. Храмцова, Н. Г. Астафьева, О. С. Дробик / под ред. Л. А. Горячкиной, К. П. Кашкина. - М. : Миклош, 2009. - 432 с.
7. Гущин, И. С. Устранение неизбежности аллергического ответа / И. С. Гущин // Пульмонология. -2010.-№ 4.-С. 23-33.
8. Дарсания, М. Ш. Микрофлора кишечника обезьян и доклиническое изучение лечебных биопрепаратов : дис. ... канд. биол. наук / М. Ш. Дарсания. - М., 2000. - 107 с.
9. Зарудий, Ф. С. Гистамин и противогистаминные средства / Ф. С. Зарудий. - Уфа : Башкортостан, 1995.-224 с.
10. Зверев, В. В. Микроэкология и гуморальный иммунитет слизистых открытых полостей человека в норме и при патологических состояниях : учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей / В. В. Зверев, Ю. В. Несвижский, Е. А. Воропаева, С. С. Афанасьев, В. А. Алешкин, А. В. Караулов, X. М. Галимзянов, О. В. Макаров, Е. А. Богданова, О. В. Рубальский, М. С. Афанасьев, Н. С. Матвеевская, Д. С. Афанасьев, Т. Н. Савченко, В. А. Метельская, Е. Е. Рубальская, Е. О. Рубальский. - Астрахань-М. : Изд-во АГМА, 2011.-80 с.
11. Инструкция по приготовлению кисломолочного бифидумбактерина на молочных кухнях / сост. Г. И. Гончарова, JT. П. Семенова, А. М. Лянная, Э. П. Козлова. - М. : Министерство здравоохранения РСФСР, 1987.- 11 с.
12. Клюева, JI А. Микроэкологические нарушения и их коррекция при хроническом рецидивирующем афтозном стоматите (на примере г. Сургута) : автореф. дис. ... канд. мед. наук / JT. А. Клюева. - Сургут, 2008. -124 с.
13. Кулакова, Ю. В. Разработка поликомпонентного метаболитного пробиотика для наружного применения на основе лактобацилл : автореф. дис. ... канд. биол. наук / Ю. В. Кулакова. - М., 2013. - 24 с.
14. Куяров, А. В. Пробиотическая микробиология на службе здоровья жителей Севера : монография / А. В. Куяров, А. А. Куяров, Г. Н. Куярова, 3. Н. Низамутдинова, С. Н. Нохрина, JT. А. Сайгушева, Д. А. Сухарев. - Сургут : ИЦ СурГУ, 2013.-223 с.
15. Онищенко, Г. Г. Иммунобиологические препараты и перспективы их применения в инфектологии /Г. Г. Онищенко, В. А. Алешкин, С. С. Афанасьев, В. В. Поспелова, Н. М. Грачева, А. С. Анкирская, J1. В. Феклисова, JT. В. Пожалостина, И. В. Борисова, Р. С. Будагов, JT. П. Ульянова, М. А. Шабанская, JT. В. Морозова, JT. В. Агеева, О. В. Рубальский, Г. И. Ханина, А. Г. Лютов, Л. А. Леванова, В. Ю. Давыдкин, О. А. Баш-кина, С. В. Султанова, М. С. Афанасьев, А. Е. Степанов, Н. Г. Рахимова, А. А. Терентьев, Е. И. Казимирова, Л. А. Денисов, Н. Н. Ворошилина, Д. С. Афанасьев, И. В. Садолина, Н. В. Лобачев, А. В. Кокуев, Л. И. Новикова / под ред. Г. Г. Онищенко, В. А. Алешкина, С. С. Афанасьева, В. В. Поспеловой - М. : ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2002. - 608 с.
16. ОСТ 91500.11.0004-2003 // Отраслевой стандарт. Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника. - 2003. - Режим доступа : www.rspor.ru/db_standarts/PVB_disbacterioz.doc, свободный. - Заглавие с экрана. - Яз. рус. - Дата обращения : 10.12.2015.
17. Черепанова, Ю. В. Пат. 2393214 Рос. Федерация, МПК C12N 1/20, А61К 35/74, С12Р 37/00 Иммунобиологическое противоаллергическое средство (варианты), штамм Lactobacillus acidophilus NKJC, штамм Lactobacillus acidophilus JCH, штамм Lactobacillus acidophilus KAA / Ю. В. Черепанова, В. В. Поспелова,
B. А. Алешкин, С. С. Афанасьев, В. М. Лахтин, А. М. Амерханова, А. В. Куяров, О. В. Рубальский, Л. П. Ульянова, А. В. Алешкин, Е. В. Волкова, М. В. Лахтин, А. X. Ахминеева, Е. О. Рубальский, А. А. Куяров, М. С. Афанасьев, Д. С. Афанасьев; заявители и патентообладатели ООО «ИнноПроб», В. А. Алешкин,
C. С. Афанасьев, А. М. Амерханова, А. В. Куяров, О. В. Рубальский, А. В. Алешкин А. X. Ахминеева, Е. О. Рубальский, М. С. Афанасьев, Д. С. Афанасьев. - № 2009102950/13; заявл. 29.01.2009; опубл. 27.06.2010; Бюл. № 18.
18. Almeida, А. P. Distribution of histamine and histaminase (diamine oxidase) in blood of various species / A. P. Almeida, W. Flye, D. Deveraux, Z. Horakova, M. A. Beaven // Сотр. Biochem. Physiol. - 1980. - Vol. 67C, №2. - P. 187-190.
19. Bals, R. Rhesus monkey (Macaca mulatta) mucosal antimicrobial peptides are close homologues of human molecules / R. Bals, C. Lang, D. J. Weiner, C. Vogelmeier, U. Welsch, J. M. Wilson // Clin. Diagn. Lab. Immunol. -2001. - Vol. 8, № 2. - P. 370-375.
20. Born, G. V. R. The effect of copper on the enzymic oxidation of histamine and aliphatic diamines /
G. V. R. Born // Br. J. Pharmacol. Chemother. - 1953. - Vol. 8, № 1. - P. 42-15.
21. Dvorak, A. M. Ultrastructural criteria for identification of mast cells and basophils in humans, guinea pigs, and mice / A. M. Dvorak, H. F. Dvorak, S. J. Galli // Am. Rev. Respir. Dis. - 1983. - Vol. 128 (2 Pt 2). - P. S49-S52.
22. Joneja, J. M. Histamine intolerance, diamine oxidase activity, and probiotics / J. M. Joneja // Vickerstaff Health Services. - 2004. - Режим доступа : http://www.allergynutrition.com/wp-content/uploads/2014/05/Histamine-DAO-and-Probiotics-Revised.pdf, свободный. - Заглавие с экрана. - Яз. англ. - Дата обращения : 10.12.2015.
23. Lorenz, W. Elevated plasma histamine concentrations in surgery : causes and clinical significance / W. Lorenz, W. Seidel, A. Doenicke, R. Tauber, H.-J. Reimann, R. Uhlig, G. Mann, P. Dormann, A. Schmal, G. Hafner,
H. Hamelmann // Klinische Wochenschrift - 1974. - Vol. 52, № 9. - P. 419-425.
24. Muraki, T. Prokaryotic homologs of the eukaryotic 3-hydroxyanthranilate 3,4-dioxygenase and 2-amino-3-carboxymuconate-6-semialdehyde decarboxylase in the 2-nitrobenzoate degradation pathway of Pseudomonas fluores-cens strain KU-7 / T. Muraki, M. Taki, Y. Hasegawa, H. Iwaki, P. C. Lau // Appl. Environ. Microbiol. - 2003. -Vol. 69, № 3. - P. 1564-1572.
25. Nomura, H. Histamine stimulates alveolar macrophages to release neutrophil and monocyte chemotactic activity / H. Nomura, E. Sato, S. Koyama, M. Haniuda, K. Kubo, S. Nagai, T. Izumi // J. Lab. Clin. Med. - 2001. -Vol. 138, №4.-P. 226-235.
26. Ovadia, S. Successful cyclosporine treatment for atopic dermatitis in a rhesus macaque (Macaca mulatta) / S. Ovadia, S. R. Wilson, C. J. Zeiss // Сотр. Med. - 2005. - Vol. 55, № 2. - P. 192-196.
27. Saysell, C. G. Probing the catalytic mechanism of Escherichia coli amine oxidase using mutational variants and a reversible inhibitor as a substrate analogue / C. G. Saysell, W. S. Tambyrajah, J. M. Murray, C. M. Wilmot, S. E. Phillips, M. J. McPherson, P. F. Knowles // Biochem. J. - 2002. - Vol. 365, Pt. 3. - P. 809-816.
28. Schelegle, E. S. Allergic asthma induced in rhesus monkeys by house dust mite (Dermatophagoides farinae) / E. S. Schelegle, L. J. Gershwin, L. A. Miller, M. V. Fanucchi, L. S. Van Winkle, J. P. Gerriets, W. F. Walby, A. M. Omlor, A. R. Buckpitt, B. K. Tarkington, V. J. Wong, J. P. Joad, K. B. Pinkerton, R. Wu, M. J. Evans, D. M. Hyde, C. G. Plopper // Am. J. Pathol. - 2001. - Vol. 158, № 1. - P. 333-341.
29. Shepard, E. M. Towards the development of selective amine oxidase inhibitors. Mechanism-based inhibition of six copper containing amine oxidases / E. M. Shepard, J. Smith, B. O. Elmore, J. A. Kuchar, L. M. Sayre, D. M. Dooley // Eur. J. Biochem. - 2002. - Vol. 269, № 15. - P. 3645-3658.
References
1. Aleshkin V. A., Afanas'ev S. S., Karaulov A. V., Voropaeva E. A., Afanas'ev M. S., Aleshkin A. V., Nes-vizhskiy Yu. V., Gostishchev V. K., Dyatlov I. A., Evsegneeva I. V., Firstova V. V., Levanova L. A., Kafarskaya L. I., Amerkhanova A. M., Makarov O. V., Borisova O. Yu., Sel'kova E. P., Lakhtin V. M., Shemyakin I. G., Feklisova L. V., Meskina E. R., Kalyuzhin O. V., Ershova O. N., Galimzyanov Kh. M., Rubal'skiy O. V., Svetoch E. A., Savchenko T. N., Terent'ev A. A., Pchelintsev S. Yu., Efimov B. A., Kuyarov A. V., Lyutov A. G., Reshetnik V. V., Bayrakova A. L., Grechishnikova O. G., Zhilenkova O. G., Metel'skaya V. A., Zakharova Yu. V., Grenkova T. N., Esayan E. A., Stanoevich Uglesha, Egorova E. A., Volozhantsev N. V., Zatevalov A. M., Golubtsova Yu. M., Fursova N. K., Urban Yu. N., Voronina O. A., Rubal'skiy E. O., Lakhtin M. V., Kostrova O. M., Voropaev A. D., Kalmykov A. A., Rubal'skaya E. E., Bondarenko V. B., Voropaev D. D., Oganesyan A. N., Bondarenko N. L. Mikro-biotsenozy i zdorov'e cheloveka [Microbiocenosis and human health], Ed. by V. A. Aleshkin, S. S. Afanas'ev, A. V. Karaulov. Moscow, Izdatel'stvo «Dinastiya» [Publishing house "Dynasty"], 2015, 548 p.
2. Aleshkin V. A., Afanas'ev S. S., Rubal'skiy E. O., Amerkhanova A. M., Aleshkin A. V., Akhmineeva A. Kh., Saygusheva L. A., Kuyarov A. A., Afanas'ev M. S., Afanas'ev D. S., Rubal'skiy M. O. Osnova pitatel'noy sredy dlya selektsionirovaniya shtammov laktobatsill po priznaku snizheniya urovnya gistamina v srede kul'tivirovaniya [Nutrient medium base for lactobacilli strain selection by histamine reduction in culture medium]. Patent RF, no. 2441066, 2010.
3. Aleshukina A. V. Otnosheniya mikrob-khozyain v biotopakh tolstoy kishki pri disbakteriozakh. Disser-tatsiya doktora meditsinskikh nauk [Microbe-host relations in biotopes of the colon at dysbacterioses. Thesis of Doctor of Medical Sciences], Moscow, 2012, 237 p.
4. Vaysfel'd I. L., Kassil' G. N. Gistamin v biokhimii i fiziologii [Histamine in biochemistry and physiology]. Moscow, Nauka, 1981, 278 p.
5. Voropaeva E. A. Mikrobnaya ekologiya i gistaminobrazuyushchaya aktivnost' mikroorganizmov zadney stenki glotki detey, bol'nykh bronkhial'noy astmoy. Dissertatsiya kandidata biologicheskikh nauk [Microbial ecology and histamine forming activity of microorganisms of the posterior pharyngeal wall of children with bronchial asthma. Thesis of Candidate of Biological Sciences]. Moscow, 2002, 139 p.
6. Goryachkina L. A., Kashkin K. A., Terekhova E. P., Stepanova E. N, Aysanov Z. R., Kalmanova E. N., Ne-nasheva N. M., Peredkova E. V., Borzova E. Yu., Proshchalykin A. I., Khramtsova N. N., Astaf eva N. G., Drobik O. S. Klinicheskaya allergologiya i immunologiya: rukovodstvo dlya praktikuyushchikh vrachey [Clinical Allergology and Immunology: A guide for practicing physicians]. Moscow, Miklosh, 2009, 432 p.
7. Gushchin I. S. Ustranenie neizbezhnosti allergicheskogo otveta [Removal of inevitability of allergic response]. Pul'monologiya [Pulmonology], 2010, no. 4, pp. 23-33.
8. Darsaniya M. Sh. Mikroflora kishechnika obez'yan i doklinicheskoe izuchenie lechebnykh biopreparatov. Dissertatsiya kandidata biologicheskikh nauk [Intestinal microflora of monkeys and preclinical study of therapeutic biopreparations. Thesis of Candidate of Biological Sciences]. Moscow, 2000, pp. 46-52.
9. Zarudiy F. S. Gistamin i protivogistaminnye sredstva [Histamine and antihistamines]. Ufa, Bashkortostan, 1995, 224 p.
10. Zverev V. V., Nesvizhskiy Yu. V., Voropaeva E. A., Afanas'ev S. S., Aleshkin V. A., Karaulov A. V., Galimzyanov Kh. M., Makarov O. V., Bogdanova E. A., Rubal'skiy O. V., Afanas'ev M. S., Matveevskaya N. S., Afanas'ev D. S., Savchenko T. N., Metel'skaya V. A., Rubal'skaya E. E., Rubal'skiy E. O. Mikroekologiya i gumoral'nyy immunitet slizistykh otkrytykh polostey cheloveka v norme i pri patologicheskikh sostoyaniyakh. Uchebnoe posobie dlya sistemy poslevuzovskogo professional'nogo obrazovaniya vrachey [Microecology and humoral immunity of mucous of human open cavities in normal and pathological conditions. A manual for the system of postgraduate education of doctors], Astrakhan-Moscow, ASMA, 2011, 80 p.
11. Instruktsiya po prigotovleniyu kislomolochnogo bifidumbakterina na molochnykh kukhnyakh [Manual for the preparation of fermented milk bifidumbacterin in dairy kitchens], Moscow, The Ministry of Health of the RSFSR, 1987, lip.
12. Klyueva L. A. Mikroekologicheskie narusheniya i ikh korrektsiya pri khronicheskom retsidiviruyushchem aftoznom stomatite (na primere g. Surguta). Avtoreferat dissertatsii kandidata meditsinskikh nauk [Microecological disorders and their correction in chronic recurrent aphthous stomatitis (on the example of Surgut city). Abstract of thesis of Candidate of Medical Sciences], Surgut, 2008, 124 p.
13. Kulakova Yu. V. Razrabotka polikomponentnogo metabolitnogo probiotika dlya narazhnogo primeneniya na osnove laktobatsill. Avtoreferat dissertatsii kandidata biologicheskikh nauk [The development of multicomponent metabolic probiotic for external use on the basis of lactobacilli. Abstract of thesis of Candidate of Biological Sciences]. Moscow, 2013, 24 p.
14. Kuyarov A. V., Kuyarov A. A., Kuyarova G. N., Nizamutdinova Z. N., Nokhrina S. N., Saygusheva L. A., Sukharev D. A. Probioticheskaya mikrobiologiya na sluzhbe zdorov'ya zhiteley Severa: monografiya [Probiotic microbiology at the health service of residents of the North: monograph], Surgut: IC SurGU, 2013, 223 p.
15. Onishchenko G. G., Aleshkin V. A., Afanas'ev S. S., Pospelova V. V., Gracheva N. M., Ankirskaya A. S., Feklisova L. V., Pozhalostina L. V., Borisova I. V., Budagov R. S., Ul'yanova L. P., Shabanskaya M. A., Morozova L. V., Ageeva L. V., Rubal'skiy O. V., Khanina G. I., Lyutov A. G., Levanova L. A., Davydkin V. Yu., Bashkina O. A., Sultanova S. V., Afanas'ev M. S., Stepanov A. E., Rakhimova N. G., Terent'ev A. A., Kazimirova E. I., Denisov L. A., Voroshilina N. N., Afanas'ev D. S., Sadolina I. V., Lobachev N. V., Kokuev A. V., Novikova L. I. Immunobiologiches-kie preparaty i perspektivy ikh primeneniya v infektologii [Immunobiological preparations and perspectives of their use in infectology], Ed. by G. G. Onishchenko, V. A. Aleshkin, S. S. Afanas'ev, V. V. Pospelova Moscow, GOU VUNMC MZ RF [Russian educational, scientific and methodical center for continuous medical and pharmaceutic education of the Ministry of Health of the Russian Federation], 2002, 608 p.
16. OST 91500.11.0004-2003 Otraslevoy standart. Protokol vedeniya bol'nykh. Disbakterioz kishechnika. [The industry standard. Treatment Protocol. Intestinal dysbiosis.]. 2003. Available at: http://www.rspor.ru/db_standarts/PVB_disbacterioz.doc (accessed 10 December 2015).
17. Cherepanova Yu. V., Pospelova V. V., Aleshkin V. A., Afanas'ev S. S., Lakhtin V. M., Amerkhanova A. M., Kuyarov A. V., Rubal'skiy O. V., Ul'yanova L. P., Aleshkin A. V., Volkova E. V., Lakhtin M. V., Akhmineeva A. Kh., Rubal'skiy E. O., Kuyarov A. A., Afanas'ev M. S., Afanas'ev D. S. Immunobiologicheskoe protivoallergicheskoe sred-stvo (varianty), shtamm Lactobacillus acidophilus NKJC, shtamm Lactobacillus acidophilus JCH, shtamm Lactobacillus acidophilus KAA [Immunobiological antiallergic agent (versions), Lactobacillus acidophilus NKJC strain, Lactobacillus acidophilus JCH strain, Lactobacillus acidophilus KAA strain]. Patent RF, no. 2393214, 2009.
18. Almeida A. P., Flye W., Deveraux D., Horakova Z., Beaven M. A. Distribution of histamine and histami-nase (diamine oxidase) in blood of various species. Comp. Biochem. Physiol., 1980, vol. 67C, no. 2, pp. 187-190.
19. Bals R., Lang C., Weiner D. J., Vogelmeier C., Welsch U., Wilson J. M. Rhesus monkey (Macaca mulatta) mucosal antimicrobial peptides are close homologues of human molecules. Clin. Diagn. Lab. Immunol., 2001, vol. 8, no. 2, pp. 370-375.
20. Born G. V. R. The effect of copper on the enzymic oxidation of histamine and aliphatic diamines. Br. J. Pharmacol. Chemother., 1953, vol. 8, no. 1, pp. 42-45.
21. Dvorak A. M., Dvorak H. F., Galli S. J. Ultrastructural criteria for identification of mast cells and basophils in humans, guinea pigs, and mice. Am. Rev. Respir. Dis., 1983, vol. 128 (2 Pt 2), pp. S49-S52.
22. Joneja J. M. Histamine intolerance, diamine oxidase activity, and probiotics. Vickerstaff Health Services, 2004. Available at: http://www.allergynutrition.com/wp-content/uploads/2014/05/Histamine-DAO-and-Probiotics-Revised.pdf (accessed 10 December 2015).
23. Lorenz W., Seidel W., Doenicke A., Tauber R., Reimann H.-J., Uhlig R., Mann G., Dormann P., Schmal A., Hafner G., Hamelmann H. Elevated plasma histamine concentrations in surgery: causes and clinical significance. Klinische Wochenschrift, 1974, vol. 52, no. 9, vol. 419-425.
24. Muraki T., Taki M., Hasegawa Y., Iwaki H., Lau P. C. Prokaryotic homologs of the eukaryotic 3-hydroxyanthranilate 3,4-dioxygenase and 2-amino-3-carboxymuconate-6-semialdehyde decarboxylase in the 2-nitrobenzoate degradation pathway of Pseudomonas fluorescens strain KU-7. Appl. Environ. Microbiol., 2003, vol. 69, no. 3, pp. 1564-1572.
25. Nomura H., Sato E., Koyama S., Haniuda M., Kubo K., Nagai S., Izumi T. Histamine stimulates alveolar macrophages to release neutrophil and monocyte chemotactic activity. J. Lab. Clin. Med., 2001, vol. 138, no. 4, pp. 226-235.
26. Ovadia S., Wilson S. R., Zeiss C. J. Successful cyclosporine treatment for atopic dermatitis in a rhesus macaque (Macaca mulatta). Comp. Med., 2005, vol. 55, no. 2, pp. 192-196.
27. Saysell C. G., Tambyrajah W. S., Murray J. M., Wilmot C. M., Phillips S. E., McPherson M. J., Knowles P. F. Probing the catalytic mechanism of Escherichia coli amine oxidase using mutational variants and a reversible inhibitor as a substrate analogue. Biochem. J., 2002, vol. 365, Pt. 3, pp. 809-816.
28. Schelegle E. S., Gershwin L. J., Miller L. A., Fanucchi M. V., Van Winkle L. S., Gerriets J. P., Walby W. F., Omlor A. M., Buckpitt A. R., Tarkington B. K., Wong V. J., Joad J. P., Pinkerton K. B., Wu R., Evans M. J., Hyde D. M., Plopper C. G. Allergic asthma induced in rhesus monkeys by house dust mite (Dermatophagoides farinae). Am. J. Pathol., 2001, vol. 158, no. 1, pp. 333-341.
29. Shepard E. M., Smith J., Elmore B. O., Kuchar J. A., Sayre L. M., Dooley D. M. Towards the development of selective amine oxidase inhibitors. Mechanism-based inhibition of six copper containing amine oxidases. Eur. J. Biochem., 2002, vol. 269, no. 15, pp. 3645-3658.
