CC BY
13
НАУЧНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ИД
Влияние предшествующих инфекций на тяжесть течения и исходы инфаркта мозга
Сидорович Э.К.1, Амвросьева Т.В.2, Богуш З.Ф.2,
Гончарова Н.В.3, Шабалина Ю.С.4, Матусевич Л.И.1, Щербина Н.Ю.1
Республиканский научно-практический центр неврологии и нейрохирургии, Минск, Беларусь 2Республиканский научно-практический центр эпидемиологии и микробиологии, Минск, Беларусь 3Республиканский научно-практический центр трансфузиологии и медицинских биотехнологий, Минск, Беларусь 4Больница скорой медицинской помощи, Минск, Беларусь
Sidorovich E.K.1, Amvrosieva TV.2, Bogushz Z.F 2, Goncharova N.V.3, Shabalina U.S.4, Matusevich L.I.1, Shcharbina N.U.1
'Republican Research and Practical Centre of Neurology and Neurosurgery, Minsk, Belarus 2Republican Research and Practical Centre for Epidemiology and Microbiology, Minsk, Belarus 3Republican Scientific and Practical Center of Transfusiology and Medical Biotechnologies, Minsk, Belarus
2Emergency Hospital, Minsk, Belarus
The influence of preceding infections on ischemic stroke severity and outcome
Резюме. Проведен анализ клинических проявлений, исходов инфаркта мозга у253 пациентов в зависимости от наличия инфекций в течение ' месяца до начала инсульта. Предшествующие инфекции были связаны с более выраженными неврологическими и функциональными нарушениями, более высокой летальностью и низкой выживаемостью пациентов. Улиц с предшествующими инфекциями были значимо более высокими уровни маркеров воспаления в крови (лейкоцитов, hs С-реактивного белка,, фибриногена, ИЛ-6, ИЛ-8), гемокоагуляции (Д-димеров, протеинов С и S), более выраженное снижение содержания CD3+, CD3+CD4+, CD4+CD25high Т-лимфоцитов, повышение CD3-CD8+ натуральных киллеров, а также более высокие уровни выявления антител IgM к вирусу простого герпеса. Эти изменения, вероятно, определяют усиление ишемического повреждения, снижение репаративного потенциала ткани головного мозга и требуют разработки противовоспалительной и иммуномодулирующей стратегии лечения инфаркта мозга у пациентов с предшествующими инфекциями.
Ключевые слова: инфаркт мозга, предшествующие инфекции, системное воспаление, гемокоагуляция, иммунодепрессия, вирус простого герпеса.
Медицинские новости. — 2016. — №10. — С. 52—55. Summary. The clinical manifestations and outcomes in 253 ischemic stroke patients depending on pre-existing infections were analyzed. Preceding infections were associated with more severe neurological and functional disturbances, higher mortality and poorer survival. The patients wtth previous infections had higher levels of inflammatory markers (blood leukocytes, hs C-reactive protein, fibrinogen, I-6, I-8), hemocoagulation (D dimers, proteins C and S) and more pronounced reduction of CD3+, CD3+CD4+, CD4+CD25+high T-lymphocytes with increased CD3-CD8 + NK cells, as well as higher levels of IgM antibodies to herpes simplex virus. These changes are likely to be associated with the increase in ischemic damage and reparative potential reduction of the brain tissue and require the application of anti-inflammatory and immunomodulatory strategies of ischemic stroke treatment in the patients with preceding infections.
Keywords: ischemic stroke, preceding infection, systemic inflammation, hemocoagulation, immunodepression, herpes simplex virus. Meditsinskie novosti. - 2016. - N10. - P. 52-55.
В результате ряда эпидемиологических исследований установлена роль предшествующих инфекций и воспалительных заболеваний (ИВЗ) как триггеров инфаркта мозга (ИМ). Основными факторами, способствующими развитию ИМ после ИВЗ, считают активацию медиаторами воспаления эндотелия сосудов с развитием эндотелиальной дисфункции, повышением лейкоцитарно-тромбоцитарной агрегации, стимуляцию коагуляционного каскада, что способствует тромбозу сосудов головного мозга. Имеются многочисленные подтверждения участия воспаления и инфекционных факторов (хламидии пневмонии, герпесвирусов и др.) в формировании и прогрессировании ате-росклеротического поражения артерий [6].
В то же время данные о влиянии предшествующих ИВЗ на течение и исходы ИМ малочисленны и противоречивы [11]. Механизмы, посредством которых ИВЗ, перенесенные накануне ИМ, могут ухудшить исход заболевания, остаются не до конца изученными. Это находит отражение
в том, что в клинической практике не предусмотрены особенности лечения пациентов, которые перенесли ИВЗ накануне инсульта.
Цель исследования - установление влияния предшествующих инфекций на тяжесть течения и исходы ИМ, а также факторов, определяющих это влияние.
Материалы и методы
Объектом исследования были 253 пациента (143 мужчины, 110 женщин в возрасте 67,5 (57,0-75,0) года) с острым ИМ при атеросклерозе экстракраниальных артерий, госпитализированные в неврологическое отделение Больницы скорой медицинской помощи г. Минска в 2008-2012 гг. Установление наличия и выраженности предшествующих ИВЗ проводилось в ходе целенаправленного опроса пациентов, их родственников, а также анализа представленной медицинской документации. ИВЗ в течение 4 недель до ИМ были отмечены у 55 (21,7%) человек. Группы пациентов с наличием и без ИВЗ накануне ИМ не отличались существенно по половому составу, возрасту, локализации ИМ, частоте выявле-
ния основных сосудистых факторов риска. Выраженность неврологического дефицита оценивалась с применением клинических шкал: шкалы инсульта Национального института здоровья (National Institutes of Health Stroke Scale - NIHSS), функциональная активность - по индексу Бартела.
Наиболее часто ИМ предшествовали инфекции дыхательных путей (35/55 -63,6%). Другие заболевания (инфекции желудочно-кишечного тракта, мочевой системы, герпетические повреждения кожи и слизистых оболочек, конъюнктивиты, дерматиты) вносили свой вклад в общее число инфекций накануне ИМ, однако отмечались значительно реже. В зависимости от тяжести предшествующих ИВЗ (уровня повышения температуры тела, наличия и выраженности общей интоксикации, длительности заболевания) пациенты с ИМ были условно разделены на 3 группы: с легкими (острая респираторная инфекция, ринит, конъюнктивит, герпес лабиалис - 18 человек), умеренными (острый бронхит, обострение хронической
Рисунок
Общая выживаемость пациентов с инфарктом мозга в зависимости от наличия предшествующих инфекций/воспалительных заболеваний Условные обозначения: Group 1 - группа пациентов с наличием предшествующих инфекций, Group 0 - группа пациентов без предшествующих инфекций. По оси Х - время (лет), по оси Y - кумулятивная доля выживших
ел
1,0
0,9
0,8
■2 0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete Censored
3 4 5 6 7 Time
— Group 1, - Group 0,
обструктивной болезни легких, гастроэнтерит, острый цистит - 22) и тяжелыми проявлениями ИВЗ (острые/внебольничные пневмонии, острый/обострение хронического пиелонефрита, герпетический ганглионеврит - опоясывающий герпес и офтальмогерпес - 15 пациентов).
Для уточнения диагноза проводили компьютерную или магнитно-резонансную компьютерной томографию, дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий, транскраниальную допплерографию. [руппу контроля для анализа показателей лабораторных исследований составили 67 лиц соответствующего пола и возраста без острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, инфекционных, воспалительных и онкологических заболеваний.
Лабораторные исследования проводились в первые 48 часов от начала заболевания. Определение концентрации С-реактивного белка (Ь^СРБ) в сыворотке периферической крови (ПК) выполнялось методом иммунотурбидиметрии на автоматическом анализаторе «Konelab 30i» фирмы «Thermo Fisher Scientific Co.» (США) с применением реактивов «DiaLab», Австрия. Фибриноген, содержание белков С и S и Д-димеров в плазме крови исследовали на автоматическом коагулометре «ACL» с использованием реагентов фирмы «ACL» (США). Иммуноглобулины класса М (IgM) к вирусным (цитомегаловирус - ЦМВ, вирус простого герпеса - ВП[ Varicella zoster virus) и бактериальным (Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumonia, Helicobacter pylori) возбудителям определяли в сыворотке крови пациентов иммуноферментным методом с помощью коммерческих тест-систем производства Литех (Москва), Вектор-Бест (Россия), ФАРМЛЭНД (Минск), БиоХимМак (Москва), ИмДи-спектр (Россия), Биотехлит (Россия), SAVYON DIAGNOSTICS (Израиль), Biomerica (США), DRG International (США). Иммуноферментный анализ (ИФА) содержания интерлейкина (ИЛ) -6 и ИЛ-8 проводился с использованием наборов для твердофазного иммуноанализа (Immunotech, Beckman Coulter, Франция) по принципу «сэндвича». Определение популяционного и субпопуляционного состава лимфоцитов ПК пациентов проводили с помощью комбинации моноклональных антител к СD4, СD8 и СD3, CD19, CD40, CD154, CD25 фирмы Beckman Coulter. Аналитическую ци-тометрию проводили на лазерном (15 мВт 488 нм) проточном цитофлуориметре FACScan (Becton Dickinson).
Полученные данные обрабатывались с помощью компьютерной программной системы STATISTICA for Windows (StatSoft, США, версия 7.0). Оценивались медиана,
верхний и нижний квартили. Для сравнения показателей в группах пациентов применяли непараметрический тест Манна - Уитни. Сравнение частот бинарного признака в двух независимых группах проводили по критерию х2 и точному одностороннему критерию Фишера. При анализе выживания определялись показатели общей выживаемости с учетом летальных случаев от кардио- и цереброваскулярных заболеваний (метод Каплана - Мейера). При
сравнении выживаемости в двух группах использовался лог-ранговый критерий.
Результаты и обсуждение
У пациентов, перенесших ИВЗ накануне ИМ, при поступлении в стационар отмечался более выраженный неврологический дефицит (12,5 (8,5-18,5) балла по шкале NIHSS) и более низкая функциональная активность (10,0 (0,0-45,0) балла по индексу Бартела) в сравнении с пациентами без предшествующих ИВЗ
П Уровни маркеров системного воспаления и гемокоагуляции в периферической крови пациентов с инфарктом мозга зависимости от наличия предшествующих инфекций
Показатель Группы пациентов
Контрольная группа, n=67 ИМ с наличием инфекций накануне заболевания, n=55 ИМ без инфекций накануне заболевания, n=198
Лейкоциты (х109/л) 5,6 (4,9-6,8) 9,3 (7,5-11,3)*/** 8,2 (7,1-10,1)*
Фибриноген (г/л) 3,4 (3,1-3,8) 4,6 (3,8-5,9)*/** 4,1 (3,2-5,2)*
ГкСРБ (мг/л) 1,2 (0,7-2,0) 7,5 (1,6-10,5)* 5,6 (2,6-9,0)*
Альбумин (г/л) 50,0 (48,0-54,05) 34,5 (31,1-42,8)*/** 43,1 (36,3-47,1)*
ИЛ-6 (пкг/мл) 5,0 (2,12-6,04) 16,3 (7,3-32,2)*/** 9,8 (6,03-20,7)*
ИЛ-8 (пкг/мл) 7,45 (4,32-8,95) 22,4 (12,5-63,7)*/** 12,9 (5,8-41,9)*
Протеин С (%) 125,3 (113,8-128,9) 63,0 (55,7-95,5)*/** 110,0 (102,0-128,0)
Протеин S (%) 130,3 (122,6-156,9) 66,8 (64,8-106,0)*/** 134,0 (118,0-143,0)
Примечание. * - различие показателя в группе в сравнении с группой контроля статистически значимо, Р<0,05; ** - различие показателя в группах пациентов с ИВЗ и без ИВЗ статистически значимо, Р<0,05.
ДШИ Уровни некоторых показателей клеточного иммунного ответа в ПК пациентов с ИМ в зависимости от наличия и тяжести предшествующих инфекций
Показатель Группа здоровых контролей n=67 1руппы пациентов в зависимости от выраженности инфекций, предшествующих инсульту
0, n=198 1, n=18 2, n=22 3, n=15
Лимфоциты ПК (%) 25,0 (22,4-27,6) 23,0 (18,0-28,4) 19,0 (13,0-23,0) 20,0 (14,5-26,5) 18,5 (14,0-23,0)*/**
CD3+ (%) 69,8 (66,4-75,9) 65,2 (56,9-73,4) 57,6 (57,4-62,2) 64,0 (60,1-72,2) 60,7 (50,0-67,1)*/**
CD3+ (х109) 1,32 (1,27-1,48) 1,27 (0,89-1,55) 1,14 (0,86-1,58) 1,2 (1,1-1,7) 0,9 (0,70-1,31)*/**
CD3+CD4+ (%) 41,8 (37,4-45,1) 40,86 (34,9-47,5) 37,8 (34,6-40,6) 43,3 (34,6-48,4) 32,9 (19,0-38,2)*/**/***
CD3-CD8+ (%)* 4,45 (3,98-11,5) 6,86 (4,37-9,99) 9,8 (5,28-10,9) 6,64 (3,5-11,62) 7,93 (5,57-12,48)*/**
CD3-CD8+ (х109) 0,072 (0,047-0,17) 0,14 (0,9-0,21) 0,28 (0,17-0,38)* 0,11 (0,07-0,25) 0,36 (0,18-0,40)*/**/****
Примечание. * - различие показателя в группе в сравнении с группой контроля статистически значимо, Р<0,05; ** - различие показателя в группе в сравнении с пациентами без ИВЗ статистически значимо, Р<0,05; ***- различие показателя в группе в сравнении с пациентами с легкими и умеренными проявлениями инфекций статистически значимо, Р<0,05; **** - различие показателя в группе в сравнении с пациентами с умеренными проявлениями инфекций статистически значимо, Р<0,05. 0 - группа пациентов без инфекций; 1 - группа пациентов с легкими проявлениями; 2 - группа пациентов с умеренными проявлениями; 3 - группа пациентов с тяжелыми проявлениями инфекций.
(9,0 (5,0-14,0) и 30,0 (10,0-60,0) соответственно), Р=0,004 и Р=0,01 соответственно. Летальность в первые 90 дней была также значимо выше в группе с предшествующими ИВЗ (14/25,4% в сравнении 25/12,6%, Р=0,02). Общая выживаемость на 3-м году проспективного наблюдения у пациентов, перенесших ИВЗ накануне инсульта, составила 60,6% и была значимо ниже, чем в группе без предшествующих инфекций (80,4%), Р=0,007 (рисунок).
Как видно из табл. 1, у пациентов с ИМ независимо от наличия предшествующих ИВЗ содержание маркеров системного воспаления: лейкоцитов ПК, белков острой фазы - ЬкСРБ, сывороточного ферритина, фибриногена, а также ИЛ-6 и ИЛ-8 - было значимо выше, альбумина как отрицательного маркера воспаления - ниже, чем в группе контроля (Р<0,05, см. табл. 1). В то же время у пациентов с наличием предшествующих ИВЗ содержание лейкоцитов, фибриногена, ИЛ-6 и ИЛ-8 было значимо выше, а уровень альбумина в ПК ниже, чем в группе без ИВЗ (Р<0,05).
Уровень 1^СРБ был значимо повышен в обеих группах пациентов с ИМ в сравнении с контрольной, однако в группе с наиболее тяжелыми проявлениями предшествующих инфекций уровень Ь^СРБ (13,2 (4,8-53,2) мг/л) превышал таковой в группах лиц без инфекций, а также с легкими и умеренными проявлениями ИВЗ (3,8 (1,2-7,7) и 3,1 (1,4-7,9) мг/л, соответственно Р<0,05). Это свидетельствовало в пользу более значительного проявления системного воспаления у пациентов, перенесших ИВЗ накануне ИМ, особенно у лиц с более тяжелыми инфекциями.
У пациентов с ИВЗ были значительно снижены уровни протеинов C и S как по сравнению с контрольной группой, так и с группой ИМ без ИВЗ, Р<0,05 (см. табл. 1). Кроме того, в группе пациентов с более тяжелыми проявлениями ИВЗ были значимо более высокими уровни D-димеров (1815,0 (729,0-1992,0) нг/мл) как в сравнении с контрольной группой (160,5 (135,5-196,0) нг/л), так и c группами пациентов без ИВЗ (266,5 (164,5-566,5) нг/мл), а также с легкими и умеренными проявлениями ИВЗ (182,0 (170,0-355,0) и 237,0 (174,0-606,0) нг/мл соответственно), Р<0,05.
В группе пациентов с предшествующими инфекциями имело место снижение общего содержания лимфоцитов в крови, особенно у лиц с выраженными проявлениями ИВЗ (табл. 2, Р<0,05). Кроме того, у них было отмечено значимое снижение содержания CD3+ и CD3+CD4+ Т-лимфоцитов в сравнении с контрольной группой, а также с пациентами без предшествующих ИВЗ (Р<0,05). Помимо этого у лиц с ИВЗ было значимо снижено относительное и абсолютное содержание CD4+CD25 high регулятор-ных Т-лимфоцитов (1,73 (1,17-3,17)% и 0,034 (0,015-0,039)х109) в сравнении с группой контроля (4,2 (3,6-4,5)% и 0,07 (0,05-0,08)х109) и группой пациентов без ИВЗ (3,05 (1,6-4,5)% и 0,047 (0,034-0,083)х109), Р<0,05.
Кроме того, как видно из табл. 2, пациентов с ИМ и наличием тяжелых проявлений предшествующих ИВЗ отличало от контрольной и группы пациентов без инфекций повышение содержания CD3-CD8+ нативных киллеров (Р<0,05).
При анализе содержания в ПК IgM к вирусным и бактериальным патогенам уровень выявления антител IgM в группе пациентов с ИМ (105/253 - 41,5%) был значимо выше, чем таковой в контрольной группе (12/67 - 17,9%), Р<0,001. У лиц с ИМ наиболее часто выявлялись антитела IgM к ЦМВ (53/253 - 20,9%), ВПГ (45/253 -17,8%), H. pylori (41/253 - 16,2%). Обратило на себя внимание, что в крови пациентов с наличием ИВЗ накануне ИМ значимо чаще были обнаружены антитела IgM к ВПГ (18/55 - 32,7%), чем в группе без ИВЗ (27/198 - 13,6%), Р=0,001. При этом в группе пациентов с выявлением IgM к ВПГ тяжесть неврологического дефицита была более значительна (14,0 (9,0-19,0) балла в сравнении с 9,0 (5,0-13,0) баллами по NIHSS), Р=0,0003. Общая выживаемость лиц с выявлением в крови антител IgM к ВПГ (58,7%) на 3-м году наблюдения была значимо ниже, чем в группе с отсутствием данных антител (79,2%), Р=0,003. Такая связь не была установлена ни в отношении IgM к другим инфекционным патогенам, ни в отношении выявления антител IgM к двум и более патогенам.
Таким образом, полученные результаты подтвердили данные о том, что инфекции, перенесенные накануне ИМ, способствуют активации системного воспаления и механизмов гемокоагу-ляции с тромбообразованием. На фоне характерного для системного воспаления выброса провоспалительных цитокинов, молекул клеточной адгезии увеличивается возможность проникновения лейкоцитов, провоспалительных ИЛ через гематоэнцефалический барьер из ПК в головной мозг, что может вызвать
активацию микроглии, которая в свою очередь способна продуцировать большой спектр провоспалительных факторов [6]. Повреждающее действие лейкоцитов в мозге обусловлено высвобождением ими цитокинов и цитотоксинов, которые вызывают некроз и распространенный апоптоз клеток мозга [1]. Согласно последним данным, повышение уровня СРБ также может усиливать повреждающее действие иммунного воспаления, так как в форме мономера обладает выраженными провоспалительными свойствами [4].
При связывании лейкоцитов в ПК с тромбоцитами высвобождается повышенное количество сериновых протеаз (катепсина G, гранулоцитарной эластазы, моноцитарного катепсина и др), которые расщепляют и активируют ферменты коагуляционного каскада, способствуют увеличению выработки тканевого фактора, интенсификации процессов тромбинообразования, усилению коагуляции и формирования внутрисосудистых тромбов [9]. Снижение уровней протеинов С и S связано с повышением риска тромбозов, так как протеин S является кофактором протеина С в процессе инактивации Vа и Vlta факторов свертывания крови. Особо выраженное снижение уровня протеина С при ИВЗ накануне ИМ объясняется связыванием протеина S c С4 компонентом комплемента. Кроме того, снижение уровня протеина С может сказываться также на уменьшении потенциально положительного его влияния как цитопротектора [8].
Инфекции, перенесенные до ИМ, способствуют более выраженным проявлениям инсульт-индуцированной им-мунодепрессии со снижением уровней Т-лимфоцитов, в том числе CD4+CD25 high Т-регуляторных клеток. С одной стороны, инсульт-индуцированная им-мунодепрессия способствует развитию инфекционных осложнений ИМ. С другой стороны, Т-лимфоциты, особенно Т-регуляторные клетки, играют ключевую роль в стимулировании репаративных процессов после ИМ, так как к 5-7-му дню заболевания обеспечивают высвобождение белковых факторов роста, стимулируют нейро- и неоваскулогенез [7, 12]. Повышение уровня CD3-CD8+ натив-ных киллеров у пациентов, перенесших ИВЗ накануне ИМ, объяснимо, так как данные клетки играют существенную роль
в защите от инфекционных патогенов. В то же время предполагается важное значение CD3-CD8+ нативных киллеров в осуществлении ранних цитотоксических эффектов лимфоцитов в головном мозге при ИМ [10].
Выявление антител IgM к ВПГ вероятно, свидетельствует о реактивации латентной инфекции вследствие стрессового ответа организма и вторичной иммуноде-прессии при инсульте [3], а также в связи с перенесенными ИВЗ. Реактивация ВПГ может обусловить усиление воспаления в эндотелии, развитие преходящей ангиопа-тии, диссекции артерий [2]. Асимптомная реактивация ВПГ-инфекции в центральной нервной системе за счет аггравации локального воспаления и дегенеративного поражения клеток мозга (формирование phospho-tau and TauC3) может вносить свой вклад в развитие более выраженного неврологического дефицита и функциональных нарушений, а также более высокую летальность при ИМ [5].
Выводы:
1. У пациентов с наличием предшествующих ИВЗ отмечено более тяжелое течение ИМ с более выраженным неврологическим дефицитом, функциональными нарушениями, более высокой 90-дневной летальностью и низкой 3-летней выживаемостью в сравнении с лицами без ИВЗ (Р<0,05).
2. Установлено наличие более выраженного системного воспаления и гиперкоагуляции у пациентов, перенесших ИВЗ накануне ИМ, особенно при более тяжелых ИВЗ. Это проявлялось более высокими уровнями лейкоцитов, Ь^СРБ, фибриногена, провоспалительных ИЛ-6 и ИЛ-8, снижением альбумина в ПК, повышением уровня Д-димеров, снижением содержания протеинов С и S в ПК в сравнении с лицами без ИВЗ (Р<0,05).
3. У пациентов с ИВЗ, особенно при тяжелых ИВЗ, отмечены более выраженные проявления иммунодепрес-сии со снижением содержания CD3+ и CD3+CD4+ Т-лимфоцитов, CD4+CD25 high Т-регуляторных клеток, повышением содержания CD3-CD8+ нативных киллеров.
4. У пациентов с ИВЗ накануне ИМ установлен более высокий процент выявления IgM к ВПГ (Р<0,05), с чем было связано более тяжелое течение и более низкая выживаемость (Р<0,05).
5. Предшествующие инфекции, вероятно, создавали преходящие условия
повышенного риска ИМ посредством пре-активации иммунного воспалительного ответа с повышением выработки прово-палительных цитокинов, белков острой фазы, натуральных киллеров, гиперкоагуляции. Создание такого «временного окна» повышенного риска развития ИМ позволяет рассматривать предшествующие инфекции как триггер или пусковой фактор развития ИМ.
6. С учетом более тяжелого течения ИМ и ухудшения долговременных исходов можно сделать заключение о том, что ИВЗ накануне ИМ способствуют усугублению и пролонгированию ишемического процесса в головном мозге вследствие активации системного воспаления, реактивации латентной ВПГ-инфекции. Определенную роль, вероятно, играет снижение репаративных возможностей мозга за счет снижения содержания Т-лимфоцитов, способствующих нейро- и ангиогенезу, а также протеина С, обладающего цитопротективными свойствами. Включение в комплексное лечение пациентов с ИМ и предшествующими ИВЗ лекарственных средств с противовоспалительным и иммуномодулирующим действием может улучшить клинические исходы заболевания.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Dénes A, Ferenczi A.S., Kovacs K.J. // J. Neuroinflammation. - 2011. - Vol.8. - P.164-177.
2. Elkind M, Hills N, Glaser C, et al. // Circulation. -2016. - Vol.133. - P.732-741.
3. Halford W.P., GebhardtB.M., CarrD.J.J. // J. Virology. - 1996. - Vol.70, N8. - P.5051-5060.
4. Khreiss T, Jozsef L, Potempa L.A., Filep J.G. // Circulation. - 2004. - Vol.109, N16. - P.2016-2022.
5. Martin C, Aguila B, Aiaya P., et al. // J. Alzheimer's Disease. - 2014. - Vol.39, N4. - P.849-859.
6. McColl B.W., Allan S.M., Rothwell N.J. // Neuroscience. - 2009. - Vol.158. - P.1049-1061.
7. Moalem G, Gdalyahu A, Shani Y, et al. // J. Autoimmun. - 2000. - Vol.15. - P.331-345.
8. Mosnier L.O., Zlokovic B.V., Griffin J.H. // Blood. -2007. - Vol.109. - P.3161-3172.
9. Plescia J, Altieii D.C. // Biochem J. - 1996. - Vol.319, N3. - P.873-879.
10. Prolo FF, ChiappelliFF, AngeliA, et al. // Bioinformation. - 2007 - Vol.1, N9. - P.363-366.
11. Roquer J. Previous infection and stroke: a prospective study / , Cuadrado-Godia E., Giralt-Steinthauer E., Roquer J. [et al.] // Cerebrovasc Dis. - 2012. - Vol.33, N4. - P.310-315.
12. Zouggari Y Regulatory T cells modulate postishemic neovascularization / Y Zouggari, H. Oufella. -1425 р.
Поступила 19.04.2016 г.
