CC BY
2УДК 616.441-097:616.379-008.64-053.2
Н. В. Волкова1, Е. А. Аксёнова2, А. А. Яцкив2, Н. В. Никитченко2, А. В. Солнцева3'4,
Р. И. Гончарова2
ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ CTLA-4 И PTPN22 У ДЕТЕЙ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1-го ТИПА НА ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К АУТОИММУННЫМ ЗАБОЛЕВАНИЯМ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Учреждение здравоохранения «2-я городская детская клиническая больница» Республика Беларусь, 220020, г. Минск, ул. Нарочанская, 17 e-mail: volkova_nv@tut.by Государственное научное учреждение «Институт генетики и цитологии Национальной академии наук Беларуси» Республика Беларусь, 220072, г. Минск, ул. Академическая, 27 3Учреждение образования «Белорусский государственный медицинский университет» Республика Беларусь, 220083, г. Минск, пр. Дзержинского, 83 Государственное учреждение «Республиканский научно-практический центр детской онкологии, гематологии и иммунологии» Республика Беларусь, 223053, д. Боровляны, ул. Фрунзенская, 43
В работе определены частоты аллелей и генотипов в полиморфных локусах генов CTLA-4 (rs231775) и PTPN22 (rs2476601) у детей с аутоиммунным полигландулярным синдромом (АПС) 3а типа (n = 49) и сахарным диабетом (СД) 1-го типа (n = 96). Контрольную группу составили дети без аутоиммунных заболеваний (n = 400 для полиморфизма rs2476601 гена PTPN22, 320 — для rs231775 гена CTLA-4). Результаты сравнительного анализа распределения генотипов по локусу rs231775 гена CTLA-4 в исследованных группах позволяют выделить данный полиморфизм как маркер предрасположенности к формированию АПС 3а типа у детей с СД 1-го типа и в здоровой детской популяции. Выявленные различия частоты аллельных вариантов по локусу rs2476601 гена PTPN22 у пациентов с АПС 3а типа по сравнению с группой контроля указывают на то, что данный ло-кус является генетическим фактором риска АПС 3 а типа у здоровых детей в белорусской детской популяции. При этом отсутствие отличий между пациентами с АПС 3а типа и изолированным СД 1-го типа не позволяет считать указанный полиморфизм маркером риска аутоиммунных тиреопатий у детей с СД 1-го типа.
Ключевые слова: аутоиммунные заболевания щитовидной железы, сахарный диабет 1-го типа, аутоиммунный полигландулярный синдром 3а типа, генетический полиморфизм, дети.
Введение
Сахарный диабет (СД) 1-го типа является аутоиммунным заболеванием, которое характеризуется разрушением инсулинпродуциру-ющих Р-клеток поджелудочной железы [1]. В европейских странах отмечается ежегодный рост заболеваемости СД 1-го типа на 3,4%, что приводит к удвоению этого показателя каждые 20 лет [2]. В настоящее время доказано, что наличие СД 1-го типа увеличивает риск других аутоиммунных поражений. Наиболее часто он сочетается с аутоиммунными заболе-
ваниями щитовидной железы (АИЗ ЩЖ), вероятность развития которых в течение жизни у пациентов с СД 1-го типа находится в пределах 15-30%. Наличие аутоиммунно-индуцированных заболеваний по меньшей мере двух эндокринных желез определяется как аутоиммунный полигландулярный синдром (АПС), а сочетание СД 1-го типа и АИЗ ЩЖ классифицируется как АПС 3 а типа [1].
Выраженную кластеризацию СД 1-го типа и аутоиммунных тиреопатий в семьях и у отдельных лиц связывают с общими механиз-
мами патогенеза и генетическими факторами этих заболеваний [3]. Ряд генов, которые повышают риск развития АИЗ ЩЖ и СД 1-го типа, обозначают как гены восприимчивости к аутоиммунному АПС 3 а типа, предполагая, что их продукты вовлечены в патогенез обоих заболеваний. К ним относятся гены, кодирующие синтез про- и противовоспалительных цитокинов и их рецепторов; белков, участвующих в презентации антигенов; регуляции активации Т- и В-лимфоцитов, Т-регуляторных лимфоцитов: гены ассоциированного с ци-тотоксическими T-лимфоцитами антигена 4 (CTLA-4), тирозинфосфатазы нерецепторного типа 22 (PTPN22), альфа-субъединицы рецептора интерлейкина 2 (IL2Ra), фактора некроза опухоли (TNF), кластера дифференцировки 40 (CD40), неканонических молекул главного комплекса гистосовместимости I класса (MIC) [2].
Ген PTPN22 расположен на хромосоме 1p13.3-p13.1 и кодирует лимфоидную тиро-зинфосфатазу, преимущественно экспрессиру-ется в лимфоцитах. Данный белок ингибирует активацию Т- и В-клеток посредством удаления фосфатной группы из остатков тирозина в ряде киназ, являющихся промежуточными звеньями сигнального каскада Т- и В-клеточ-ных рецепторов [4].
Впервые о связи между полиморфизмом rs2476601 (c.1858C > T) гена PTPN22 и СД 1-го типа сообщил в 2004 г. N. Bottini [5]. В последующем была выявлена ассоциация данного локуса с рядом других аутоиммунных заболеваний: ревматоидным артритом [6], ювениль-ным ревматоидным артритом [7], системной красной волчанкой [8].
Результаты мета-анализов продемонстрировали связь полиморфизма PTPN22 с.1858С > T с восприимчивостью к развитию СД 1-го типа, причем более сильная связь выявлена в европейской и американской популяциях [9]. Данные об ассоциации полиморфизма c.1858C > T гена PTPN22 с АПС 3-го типа неоднозначны. В немецкой популяции неоднократно выявлены значительные различия в распределении аллелей и генотипов по данному локусу у взрослых пациентов с АПС 3-го типа по сравнению с одиночными аутоиммунными заболеваниями (СД 1-го типа, болезнью Грейвса, аутоиммунным тиреоидитом) [10, 11]. В Бра-
зилии отмечена связь полиморфного Т-аллеля гена РТРЫ22 с наличием положительных антител к тиреоглобулину у пациентов с СД 1-го типа [12]. Однако эти результаты не подтверждены на примере детских популяций в Германии и Бразилии: Т-аллель по локусу ге2476601 гена РТРЫ22 у пациентов с СД 1-го типа признан фактором риска развития СД 1-го типа, но связи полиморфизма с сопутствующими АИЗ ЩЖ не обнаружено [13, 14].
СТЬА-4 является одной из ключевых молекул, обеспечивающих формирование периферической толерантности. Ген СТЬЛ-4 расположен на хромосоме 2q33, экспрессируется CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитами, наибольшее значение имеет для работы Т-регуляторных клеток [15].
Полиморфизм ^231775 (с.49А > G) гена СТЬЛ-4 активно изучают как возможный молекулярно-генетический маркер предрасположенности к СД 1-го типа и АИЗ ЩЖ. Согласно результатам мета-анализов, полиморфизм ге231775 связан с восприимчивостью к СД 1-го типа [16, 17], при этом более сильная ассоциация характерна для азиатов по сравнению с европейской популяцией [17]. По данным ряда работ, проведенных в США [18, 19] и Японии [20, 21], выявлена связь полиморфизма С.49А > G гена СТЬЛ-4 с АПС 3-го типа, но не с изолированным СД 1-го типа. Напротив, польские исследователи Н. Borysewicz-Sanczyk и соавторы (2020 г.) отметили значительно большую распространенность генотипов GG и AG по локусу с.49А > G гена СТЬЛ-4 у детей с СД 1-го типа, однако не обнаружили статистических различий по изучаемому полиморфизму между детьми с аутоиммунными тиреоидными заболеваниями и здоровыми сверстниками [22]. В российской популяции была выявлена ассоциация генотипа GG по локусу ге231775 гена СТЬЛ-4 с СД 1-го типа, однако не обнаружено связи данного полиморфизма с СД 1-го типа в сочетании с АИЗ ЩЖ [23]. В Германии не найдено отличий в распределении аллелей и генотипов по локусу С.49А > G гена СТЬЛ-4 между пациентами с АПС 3-го типа и изолированным СД 1-го типа и группой контроля [10]. В Беларуси изучалось влияние данного полиморфизма на другие аутоиммунные заболевания, в частности, было показано отсутствие его ассоциации с ювенильным идиопатиче-
ским артритом [24, 25].
Таким образом, данные, касающиеся ассоциации полиморфизмов ге231775 гена СТЬЛ-4 и ге2476601 гена РТРЫ22 с восприимчивостью к АИЗ ЩЖ у пациентов с СД 1-го типа неоднозначны и значительно варьируют в разных популяциях и возрастных группах.
В данной статье представлены результаты сравнительного анализа частот аллелей и генотипов по локусам ^231775 гена СТЬЛ-4 и ге2476601 гена РТРЫ22 и их парных сочетаний в группах детей с АПС 3 а типа и СД 1-го типа между собой и в сравнении с контрольной группой детей без аутоиммунной патологии в белорусской популяции.
Материалы и методы
Для проведения поперечного исследования «случай-контроль» на базе У3 «2-я городская детская клиническая больница» г. Минска были сформированы две группы пациентов: 49 детей с аутоиммунным полигландулярным синдромом 3 а типа (сочетание СД 1-го типа и аутоиммунного тиреоидита (п = 47) или болезни Грейвса (п = 2)) — основная группа; и 96 детей с изолированным СД 1-го типа — группа сравнения. В основную группу включены 32 девочки и 17 мальчиков, возраст 12,3 (10,4-15,6) лет; в группу сравнения — 41 девочка и 55 мальчиков, возраст 11,6 (9,3-14,3) лет. Контрольную группу составили условно здоровые дети в возрасте от 5 до 17 лет, не имеющие аутоиммунных и хронических воспалительных заболеваний: п = 400 для полиморфизма ге2476601 гена РТРЫ22 (171 девочка и 229 мальчиков, возраст 15,0 (13,0-16,0) лет) и 320 — для ге231775 гена СТЬЛ-4 (138 девочек и 182 мальчика, возраст 15,0 (13,0-16,0) лет); у 281 ребенка (120 девочек и 161 мальчика) проведено генотипирование по обоим локусам. Сбор биологического материала осуществляли после получения письменного информированного согласия и одобрения проведения исследований этическим комитетом. Материалом исследования являлась геномная ДНК, выделенная из сухих пятен на-тивной венозной крови, нанесенных на фильтровальную бумагу, или из цельной венозной крови (для контрольной группы) методом фенол-хлороформной экстракции. Молекуляр-но-генетическое исследование выполнено на
базе ГНУ «Институт генетики и цитологии Национальной академии наук Беларуси». Для генотипирования однонуклеотидных полиморфизмов rs231775 гена CTLA-4 и rs2476601 гена PTPN22 применена методика ПЦР в реальном времени с использованием специфических праймеров и флуоресцентно меченых зондов на амплификаторе C1000 Touch, Bio-Rad. По окончании ПЦР проводили анализ результатов с помощью программного обеспечения BioRad CFXManager™.
Анализ результатов исследования проводили с использованием MS EXCEL и статистического пакета STATSOFT STATISTICA10.0 для Windows. Для оценки соответствия распределения генотипов равновесию Харди-Вайнбер-га использовали критерий х2 Пирсона.
Для сравнительного анализа распределения частот аллелей генотипов в группах пациентов вычисляли х2, а для количественной оценки ассоциации использовали показатель отношения шансов (ОШ) и рассчитывали 95%-ый доверительный интервал (95% ДИ). Различия считались значимыми при уровне р <0,05.
Для оценки межгенных взаимодействий и поиска наиболее информативных предсказательных комбинаций генотипов был использован непараметрический метод многофакторного сокращения размерности. Анализ проводили в программе открытого доступа MDR 3.0.2.
Результаты и обсуждение
Распределение частот генотипов по полиморфным локусам в группах детей с аутоиммунной патологией и контрольных группах соответствовало закону Харди-Вайнберга.
При сравнении частот генотипов полиморфных вариантов rs231775 гена CTLA-4 в основной группе и группе сравнения отмечено преобладание носительства генотипов с ал-лелем G у детей с АПС 3 а типа по сравнению со сверстниками с изолированным СД 1-го типа в аддитивной и доминантной моделях наследования. Выявлено повышение вероятности формирования АПС 3-го типа при но-сительстве генотипов AG/GG в 3,62 раза (95% ДИ 1,06-7,22, р = 0,010) по сравнению с изолированным СД 1-го типа. Отмечена слабая ассоциация аллеля G с сопутствующими аутоиммунными тиреопатиями у детей с СД 1-го
типа (1,64 [1,01-2,69], р = 0,048) (табл. 1).
В результате сравнения частот полиморфизма ге231775 гена СТЬЛ-4 в исследуемых группах с контрольной выборкой выявлено статистически значимое различие частоты аллелей и генотипов между пациентами с АПС 3а типа и здоровыми сверстниками в аддитивной, доминантной и мультипликативной моделях наследования. В то же время оценка роли полиморфизма ге231775 (СТЬЛ-4) в формировании предрасположенности к изолированному СД 1-го типа не показала ассоциации
с заболеванием (табл. 1).
В белорусской популяции впервые из европейских стран показана связь полиморфного варианта в локусе ге231775 гена СТЬЛ-4 с повышенным риском сочетанного развития СД 1-го типа и АИЗ ЩЖ у детей. Полученные данные согласуются с результатами работ, проведенных в США [18, 19] и Японии [20, 21], что позволяет рассматривать указанный локус как маркер предрасположенности к аутоиммунным тиреопатиям у детей с СД 1-го типа и риска развития АПС 3 а типа у здоровых детей.
Таблица 1
Распределение частот генотипов и аллелей по локусу 49А > G (^231775) гена СТЬЛ-4 у пациентов обоих полов с АПС 3 а типа, СД 1-го типа и детей без аутоиммунных заболеваний
Генотипы/ аллели Частота встречаемости, п (%) ОШ* (95% ДИ) ОШ" (95% ДИ) ОШ" (95% ДИ)
АПС 3а типа СД 1-го типа Контроль Р Р Р
Аддитивная модель
АА 5 (10,2) 28 (29,2) 97 (30,3) 0,28 [0,10-0,77] 0,26 [0,10-0,68] 0,95 [0,57-1,56]
Ав 30 (61,2) 46 (47,9) 163 (50,9) 0,036 3,65 [1,27-10,51] 0,011 3,57 [1,34-9,51] 0,665 0,98 [0,57-1,67]
вв 14 (28,6) 22 (22,9) 60 (18,8) 3,56 [1,11-11,42] 4,55 [1,55-13,21] 1,27 [0,67-2,42]
Доминантная модель
вв/Ав 44 (89,8) 68 (70,8) 223 (69,7) 0,010 3,62 [1,30-10,09] 0,003 3,83 [1,47-9,95] 0,830 1,06 [0,64-1,74]
АА 5 (10,2) 28 (29,2) 97 (30,3) 0,28 [0,10-0,77] 0,26 [0,10-0,68] 0,95 [0,57-1,56]
Мультипликативная модель
А 40 (40,8) 102 (53,1) 357 (55,8) 0,048 0,61 [0,37-0,99] 0,006 0,55 [0,35-0,84] 0,517 0,89 [0,65-1,24]
в 58 (59,2) 90 (46,9) 283 (44,2) 1,64 [1,01-2,69] 1,83 [1,19-2,82] 1,11 [0,81-1,54]
Примечание. * — АПС 3а типа vs СД 1-го типа; ** — АПС 3а типа vs контроль; *** — СД 1-го типа vs контроль
После разделения пациентов по полу отмечена значимая разница в распределении аллелей и генотипов по локусу ге231775 гена СТЬЛ-4 между девочками с АПС 3-го типа и группой контроля в доминантной и мультипликативной моделях наследования. В то же время отличия между пациентками с АПС 3-го типа и СД 1-го типа были статистически незначимы (табл. 2).
Среди мальчиков выявлена ассоциация
полиморфизма ^231775 гена СТЬЛ-4 с сопутствующими АИЗ ЩЖ у пациентов с СД 1-го типа в доминантной модели наследования (Ав/вв vs АА: ОШ 8,44 [1,04-68,64], р = 0,022) и тенденция к более высокой частоте генотипов AG/GG у пациентов с АПС 3-го типа по сравнению с группой контроля (р = 0,067) (табл. 3).
При анализе распределения аллелей и генотипов по локусу ^2476601 гена РТРЫ22
Таблица 2
Распределение частот генотипов и аллелей по локусу 49А > G (ге231775) гена СТЬЛ-4 у девочек с АПС 3а типа, СД 1-го типа и без аутоиммунных заболеваний
Генотипы/ аллели Частота встречаемости, п (%) ОШ* (95% ДИ) ОШ" (95% ДИ) ОШ" (95% ДИ)
АПС 3а типа СД 1-го типа Контроль р р р
Аддитивная модель
АА 4 (12,5) 9 (21,9) 43 (31,2) 0,28 [0,10-0,77] 0,26 [0,10-0,68] 0,95 [0,57-1,56]
Ав 19 (59,4) 22 (53,7) 71 (51,4) 0,576 1,94 [0,51-7,33] 0,077 2,88 [0,92-9,02] 0,413 1,48 [0,62-3,51]
вв 9 (28,1) 10 (24,4) 24 (17,4) 2,03 [0,46-8,92] 4,03 [1,12-14,49] 1,99 [0,71-5,57]
Доминантная модель
вв/Ав 28 (87,5) 32 (78,1) 95 (68,8) 0,298 1,97 [0,55-7,10] 0,034 3,17 [1,05-9,59] 0,256 1,61 [0,71-3,66]
АА 4 (12,5) 9 (21,9) 43 (31,2) 0,51 [0,14-1,83] 0,32 [0,10-0,96] 0,62 [0,27-1,41]
Мультипликативная модель
А 27 (42,2) 40 (48,8) 157 (56,9) 0,429 0,77 [0,40-1,48] 0,034 0,55 [0,32-0,96] 0,196 0,72 [0,44-1,18]
в 37 (57,8) 42 (51,2) 119 (43,1) 1,31 [0,68-2,52] 1,81 [1,04-3,13] 1,39 [0,85-2,27]
Примечание. * — АПС 3а типа vs СД 1-го типа; ** — АПС 3а типа vs контроль; *** — СД 1-го типа vs контроль
Таблица 3
Распределение частот генотипов и аллелей по локусу 49А > G (ге231775) гена СТЬЛ-4 у мальчиков с АПС 3 а типа, СД 1-го типа и без аутоиммунных заболеваний
Генотипы/ аллели Частота встречаемости, п (%) ОШ* (95% ДИ) ОШ* (95% ДИ) ОШ*** (95% ДИ)
АПС 3а типа СД 1-го типа Контроль р р р
Аддитивная модель
АА 1 (5,9) 19 (34,5) 54 (29,7) 0,12 [0,01-0,96] 0,15 [0,02-1,15] 1,25 [0,66-2,37]
Ав 11 (64,7) 24 (43,6) 92 (50,5) 0,069 8,71 [1,03-73,56] 0,106 6,46 [0,81-51,40] 0,662 0,74 [0,37-1,48]
вв 5 (29,4) 12 (21,8) 36 (19,8) 7,92 [0,82-76,28] 7,50 [0,84-66,89] 0,95 [0,41-2,18]
Доминантная модель
вв/Ав 16 (94,1) 36 (65,5) 128 (70,3) 0,022 8,44 [1,04-68,64] 0,067 6,75 [0,87-52,18] 0,494 0,80 [0,42-1,52]
АА 1 (5,9) 19 (34,5) 54 (29,7) 0,12 [0,01-0,96] 0,15 [0,02-1,15] 1,25 [0,66-2,37]
Окончание таблицы 3
Генотипы/ аллели Частота встречаемости, п (%) р ОШ* (95% ДИ) р** ОШ* (95% ДИ) р*** ОШ*** (95% ДИ)
АПС 3а типа СД 1-го типа Контроль
Мультипликативная модель
А 13 (38,2) 62 (56,4) 200 (54,9) 0,065 0,48 [0,22-1,05] 0,062 0,51 [0,25-1,04] 0,793 1,06 [0,69-1,63]
в 21 (61,8) 48 (43,6) 164 (45,1) 2,09 [0,95-4,59] 1,97 [0,96-4,05] 0,94 [0,61-1,45]
Примечание. * — АПС 3а типа vs СД 1-го типа; ** — АПС 3а типа vs контроль; *** — СД 1-го типа vs контроль
в основной группе и группе сравнения не обнаружено статистически значимых различий между детьми с АПС 3 а типа и изолированным СД 1-го типа (табл. 4). Сравнение результатов генотипирования по данному локусу в исследуемых группах с группой контроля показало наличие ассоциации минорного аллеля Т и генотипов ТТ/СТ, с повышенным риском развития АПС 3-го типа (Т: ОШ 1,72 [1,03-2,88], р = 0,036; ТТ/СТ vs СС: ОШ 1,94 [1,05-3,57],
р = 0,032). Различия между пациентами с изолированным СД 1-го типа и группой контроля не достигли статистической значимости.
Таким образом, полиморфизм ге2476601 гена РТРЫ22 можно рассматривать как маркер риска АПС 3 а типа у здоровых детей, но не развития аутоиммунных тиреопатий у детей с СД 1-го типа.
В результате разделения исследуемых групп по полу отмечена тенденция к более высо-
Таблица 4
Распределение частот генотипов и аллелей по локусу С.1858С > Т (ге2476601) гена РТРЫ22 у пациентов с АПС 3 а типа, СД 1-го типа и детей без аутоиммунных заболеваний
Генотипы/ аллели Частота встречаемости, п (%) ОШ* (95% ДИ) ОШ* (95% ДИ) ОШ*** (95% ДИ)
АПС 3а типа СД 1-го типа Контроль р р р
Аддитивная модель
СС 29 (59,2) 64 (66,7) 295 (73,8) 0,73 [0,36-1,48] 0,51 [0,28-0,95] 0,71 [0,44-1,15]
СТ 18 (36,7) 28 (29,2) 95 (23,8) 0,647 1,42 [0,68-2,96] 0,099 1,93 [1,02-3,63] 0,331 1,36 [0,82-2,24]
ТТ 2 (4,1) 4 (4,2) 10 (2,5) 1,10 [0,19-6,37] 2,02 [0,43-9,73] 1,84 [0,56-6,06]
Доминантная модель
СС 29 (59,2) 64 (66,7) 295 (73,8) 0,376 0,73 [0,36-1,48] 0,032 0,51 [0,28-0,95] 0,164 0,71 [0,44-1,15]
ТТ/СТ 20 (40,8) 32 (33,3) 105 (26,2) 1,38 [0,68-2,81] 1,94 [1,05-3,57] 1,40 [0,87-2,27]
Мультипликативная модель
С 76 (77,6) 156 (81,2) 685 (85,6) 0,457 0,80 [0,44-1,45] 0,036 0,58 [0,35-0,97] 0,130 0,73 [0,48-1,10]
Т 22 (22,4) 36 (18,8) 115 (14,4) 1,25 [0,69-2,28] 1,72 [1,03-2,88] 1,37 [0,91-2,08]
Примечание. * — АПС 3а типа vs СД 1-го типа; ** — АПС 3а типа vs контроль; *** — СД 1-го типа vs контроль
кой распространенности генотипов ТТ/СТ (р = 0,066) и аллеля Т (р = 0,078) у девочек с АПС 3-го типа по сравнению с группой контроля. Разница между пациентками с АПС
3-го типа и СД 1-го типа не была статистически значимой (табл. 5).
Сравнение частот ге2476601 гена РТРЫ22 у мальчиков с АПС 3-го типа со сверстниками
Таблица 5
Распределение частот генотипов и аллелей по локусу С.1858С > Т (ге2476601) гена РТРЫ22 у девочек с АПС 3 а типа, СД 1-го типа и без аутоиммунных заболеваний
Генотипы/ аллели Частота встречаемости, n (%) Р ОШ* (95% ДИ) Р** ОШ* (95% ДИ) р*** ОШ*** (95% ДИ)
АПС 3 а типа СД 1-го типа Контроль
Аддитивная модель
СС 18 (56,3) 30 (73,2) 124 (72,5) 0,314 0,47 [0,18-1,26] 0,182 0,49 [0,22-1,06] 0,948 1,03 [0,48-2,23]
СТ 13 (40,6) 10 (24,4) 44 (25,7) 2,17 [0,79-5,95] 2,04 [0,92-4,49] 0,94 [0,42-2,08]
ТТ 1 (3,1) 1 (2,4) 3 (1,8) 1,67 [0,10-28,32] 2,30 [0,23-23,29] 1,34 [0,14-13,72]
Доминантная модель
СС 18 (56,3) 30 (73,2) 124 (72,5) 0,133 0,47 [0,18-1,26] 0,066 0,49 [0,22-1,06] 0,933 1,03 [0,48-2,23]
ТТ/СТ 14 (43,7) 11 (26,8) 47 (27,5) 2,12 [0,79-5,67] 2,05 [0,95-4,45] 0,97 [0,45-2,09]
Мультипликативная модель
С 49 (76,6) 70 (85,4) 292 (85,4) 0,176 0,56 [0,24-1,30] 0,078 0,56 [0,29-1,07] 0,997 1,00 [0,51-1,98]
Т 15 (23,4) 12 (14,6) 50 (14,6) 1,79 [0,77-4,15] 1,79 [0,93-3,43] 1,00 [0,51-1,98]
Примечание. * — АПС 3а типа vs СД 1-го типа; ** — АПС 3а типа vs контроль; *** — СД 1-го типа vs контроль
с СД 1-го типа и группой контроля не показало статистически значимой разницы. Отмечена слабая ассоциация минорного аллеля Т с изолированным СД 1-го типа (Т: ОШ 1,69 [1,002,85], р = 0,048) (табл. 6).
Исходя из гипотезы об усилении эффектов однонуклеотидных полиморфизмов на риск возникновения заболевания при их совместном воздействии, был проведен сравнительный анализ двухлокусных генотипов по локусам ге231775 гена СТЬЛ-4 и ге2476601 гена РТРЫ22 в исследуемых группах. В таблице 7 показаны данные для комбинаций генотипов, по которым обнаружено наличие статистически значимой разницы между группами.
Установлено, что гетерозиготное состояние по обоим полиморфным локусам (СТЬЛ-4 / РТРЫ22С1) связано с повышенной вероятно-
стью развития АИЗ ЩЖ у детей с СД 1-го типа (ОШ 2,53 [1,05-6,07]) и АПС 3-го типа у здоровых детей (ОШ 2,18 [1,06-4,46]). Отмечена значительно большая частота комбинаций генотипов, содержащих хотя бы один минорный аллель по каждому из двух изучаемых полиморфизмов (СТЬЛ4Ав + аа/РТРЫ22СТ+ТТ), у детей с АПС 3 а типа по сравнению с группой сравнения (ОШ 2,46 [1,17-5,20]) и контролем (ОШ 2,71 [1,43-5,14]). При этом после стратификации пациентов по полу данные ассоциации выявлены только у девочек.
Показан защитный эффект гомозиготного но-сительства мажорных аллелей по обоим локусам (СТЬЛ-4АА/РТРЫ22СС) в отношении АПС 3а типа у здоровых детей (ОШ 0,37 [0,14-0,97]), частота данной комбинации у пациентов разных полов была сопоставима (табл. 7).
Таблица 6
Распределение частот генотипов и аллелей по локусу с.1858С>Т (ге2476601) гена РТРЫ22 у мальчиков с АПС 3а типа, СД 1 типа и без аутоиммунных заболеваний
Генотипы/ аллели Частота встречаемости, п (%) ОШ* (95% ДИ) ОШ* (95% ДИ) ОШ*** (95% ДИ)
АПС 3а типа СД 1-го типа Контроль р р р
Аддитивная модель
СС 11 (64,7) 34 (61,8) 171 (74,7) 1,13 [0,36-3,51] 0,62 [0,22-1,76] 0,55 [0,30-1,02]
СТ 5 (29,4) 18 (32,7) 51 (22,3) 0,967 0,86 [0,26-2,86] 0,620 1,52 [0,51-4,59] 0,155 1,78 [0,93-3,40]
ТТ 1 (5,9) 3 (5,5) 7 (3,1) 1,03 [0,10-10,95] 2,22 [0,25-19,69] 2,16 [0,53-8,76]
Доминантная модель
СС 11 (64,7) 34 (61,8) 171 (74,7) 0,831 1,13 [0,36-3,51] 0,367 0,62 [0,22-1,76] 0,057 0,55 [0,30-1,02]
ТТ/СТ 6 (35,3) 21 (38,2) 58 (25,3) 0,88 [0,28-2,74] 1,61 [0,57-4,54] 1,82 [0,98-3,39]
Мультипликативная модель
С 27 (79,4) 86 (78,2) 393 (85,8) 0,879 1,08 [0,42-2,77] 0,309 0,64 [0,27-1,53] 0,048 0,59 [0,35-1,00]
Т 7 (20,6) 24 (21,8) 65 (14,2) 0,93 [0,36-2,39] 1,57 [0,66-3,75] 1,69 [1,00-2,85]
Примечание. * — АПС 3а типа vs СД 1-го типа; ** — АПС 3а типа vs контроль; *** — СД 1-го типа vs контроль
Таблица 7
Влияние комбинированных генотипов по локусам генов локусам генов СТЬЛ-4 и РТРЫ22 на предрасположенность к аутоиммунным тиреопатиям у детей с СД 1-го типа и АПС 3-го типа
и СД 1-го типа у здоровых детей
Комбинации генотипов СТЫ4АС/РТРЛ22СТ СТЬЛ4АА/РТРт2СС СТЫ-4К^ сс/РТРЛ22ст+тт
Общая группа
АПС 3-го типа, п (%) 13 (26,5) 5 (10,2) 20 (40,8)
СД 1-го типа, п (%) 12 (12,5) 17 (17,7) 21 (21,9)
Контроль, п (%) 40 (14,3) 66 (23,5) 57 (20,3)
ОШ* 2,53 [1,05-6,07] 0,53 [0,18-1,53] 2,46 [1,17-5,20]
* р 0,035 0,235 0,017
ОШ** 2,18 [1,06-4,46] 0,37 [0,14-0,97] 2,71 [1,43-5,14]
р** 0,031 0,037 0,002
ОШ*** 0,86 [0,43-1,72] 0,70 [0,39-1,27] 1,10 [0,63-1,94]
р*** 0,671 0,239 0,740
Девочки
АПС 3-го типа, п (%) 11 (34,4) 4 (12,5) 14 (43,8)
СД 1-го типа, п (%) 3 (7,3) 5 (12,2) 7 (17,1)
Контроль, п (%) 17 (14,2) 28 (23,3) 25 (20,8)
ОШ* 6,63 [1,66-26,46] 1,03 [0,25-4,19] 3,78 [1,29-11,04]
Примечание. * — АПС 3а типа vs СД 1-го типа; ** — АПС 3а типа vs контроль; *** — СД 1-го типа vs контроль
Окончание таблицы 7
Комбинации генотипов СТЬЛ4АС1РГРт2СТ СТЬЛ4АА/РТР№2СС СТ1Л-4лс+ оо/РТ™22ст + тт
* р 0,004 0,969 0,013
ОШ** 3,17 [1,30-7,74] 0,47 [0,16-1,45] 2,96 [1,29-6,75]
р** 0,009 0,183 0,009
ОШ*** 0,48 [0,13-1,72] 0,46 [0,16-1,27] 0,78 [0,31-1,97]
р*** 0,253 0,128 0,604
Мальчики
АПС 3-го типа, п (%) 2 (11,8) 1 (5,9) 6 (35,3)
СД 1-го типа, п (%) 9 (16,4) 12 (21,8) 14 (25,5)
Контроль, п (%) 23 (14,3) 38 (23,6) 32 (19,9)
ОШ* 0,68 [0,13-3,51] 0,22 [0,03-1,86] 1,60 [0,50-5,12]
* р 0,647 0,138 0,432
ОШ** 0,80 [0,17-3,73] 0,20 [0,03-1,58] 2,20 [0,76-6,39]
р** 0,777 0,094 0,141
ОШ*** 1,17 [0,51-2,72] 0,90 [0,43-1,89] 1,38 [0,67-2,83]
р*** 0,709 0,787 0,384
По результатам анализа межгенного взаимодействия у детей с АПС 3 а типа и СД 1-го типа выявлено синергическое взаимодействие комбинации полиморфизмов ге231775 (СТЬЛ-4) и 2476601 (РТРЫ22) — их общий вклад в вероятность развития АИЗ ЩЖ у детей с СД 1-го типа составил 1,78%. При этом синергизм изучаемых полиморфизмов обнаружен только у девочек (величина энтропии 6,30%), что подтверждает данные анализа комбинированных генотипов, показавшие их статистическую значимость как факторов риска развития
АИЗ ЩЖ у пациенток с СД 1-го типа. В то же время у мальчиков отмечен дублирующий эффект между локусами (табл. 8).
При оценке вклада каждого локуса в формирование АИЗ ЩЖ у детей разного пола с СД 1-го типа выявлено преобладание ге2476601 (РТРЫ22) у девочек (2,28%) и ^231775 (СТЬЛ-4) — у мальчиков (6,60%) (табл. 8).
В литературе есть данные, свидетельствующие о специфичной для женского пола ассоциации между полиморфизмом ге2476601 гена РТРЫ22 и риском ряда аутоиммунных
Таблица 8
Величины энтропии для полиморфных вариантов ге231775 (СТЬЛ-4) и 2476601 (РТРЫ22)
у детей с АПС 3-го типа с СД 1-го типа
Полиморфизмы Общая группа, % Девочки, % Мальчики, %
АПС 3-го типа-СД 1-го типа
ге231775 (СТЬЛ-4) 3,66 1,12 6,60
ге2476601 (РТРМ22) 0,43 2,28 0,07
Комбинация ге231775 (СТЬЛ-4) и ге2476601 (РТРМ22) 1,78 6,30 -0,71
АПС 3-го типа-контроль
ге231775 (СТЬЛ-4) 2,07 2,53 2,06
ге2476601 (РТРМ22) 0,95 1,46 0,40
Комбинация ге231775 (СТЬЛ-4) и ге2476601 (РТРМ22) -0,80 1,62 0,66
Окончание таблицы 8
Полиморфизмы Общая группа, % Девочки, % Мальчики, %
СД 1-го типа-контроль
rs231775 (CTLA-4) 0,13 0,73 0,38
rs2476601 (PTPN22) 0,45 0,30 1,29
Комбинация rs231775 (CTLA-4) и rs2476601 (PTPN22) 0,62 0,10 0,46
заболеваний: ювенильного ревматоидного артрита [26], тиреоидита Хашимото у женщин с СД 2-го типа [27], болезни Грейвса и аутоиммунного тиреоидита у девочек [28]. Количество исследований, в которых при анализе ассоциации полиморфизма rs231775 (CTLA-4) с аутоиммунными заболеваниями была проведена стратификация исследуемых групп по полу, невелико. В частности, W. H. Ting с соавторами установили статистически значимую ассоциацию rs231775 (CTLA-4) с АИЗ ЩЖ в китайской популяции только у женщин [29].
Значительно более высокая распространенность большинства аутоиммунных заболеваний у женского пола является доказанным феноменом [30]. Наши данные дают возможность подробно проанализировать гендерные особенности генетической предрасположенности к АПС 3 а типа на примере двух генов.
Так, по результатам сравнительной оценки частот аллелей и генотипов в исследуемых группах по каждому из двух полиморфных ло-кусов установлено, что полиморфизм rs231775 гена CTLA-4 является маркером риска развития АПС 3-го типа у здоровых девочек и аутоиммунных тиреопатий у мальчиков с СД 1-го типа. В то же время не выявлено ассоциации данного локуса с вероятностью возникновения АИЗ ЩЖ у девочек с СД 1-го типа. Таким образом, на данном этапе анализа убедительных доказательств в пользу большей подверженности АПС 3-го типа у девочек не получено.
В связи с полигенной природой аутоиммунных заболеваний и возможности проявления кумулятивного эффекта у сочетаний генов, исследование комбинаций полиморфизмов дает более полную картину о генетической предрасположенности к аутоиммунным поражениям. Мы установили наличие ассоциации гетерозиготного носительства минорных аллелей по обоим полиморфизмам и комбинаций генотипов, содержащих один либо два
минорных аллеля по каждому локусу, с повышенной вероятностью развития аутоиммунных тиреопатий у детей с СД 1-го типа и АПС 3-го типа у здоровых детей. При разделении пациентов по полу данное положение подтвердилось только у девочек, причем значения отношения шансов у них были выше, чем в общей выборке.
Результаты анализа межгенного взаимодействия показали синергизм полиморфизмов ге231775 (СТЬЛ-4) и 2476601 (РТРЫ22) в отношении риска развития аутоиммунной тирео-идной патологии у детей с СД 1-го типа. После стратификации пациентов по полу синергети-ческое взаимодействие генов выявлено только у девочек, при этом величина энтропии для пары локусов у них значительно превышала показатель в общей группе.
На основании полученных данных можно предполагать, что девочки подвержены более высокому риску сочетанного развитию СД 1-го типа и аутоиммунных тиреопатий. Это согласуется с распределением полов в нашей выборке детей с АПС 3а типа: 32 (65,3%) девочки против 17 (34,7%) мальчиков (р = 0,003).
Заключение
Установлены значимые отличия по частотам распространенности аллельных вариантов в локусе ге231775 гена СТЬЛ-4 между детьми с АПС 3а типа и изолированным СД 1-го типа, а также между пациентами с АПС 3 а типа и группой контроля; при этом отсутствовали различия между пациентами с СД 1-го типа и здоровыми сверстниками. Полученные результаты позволяют выделить данный полиморфизм как маркер предрасположенности к развитию АИЗ ЩЖ у детей с СД 1-го типа и АПС 3 а типа у здоровых детей в белорусской популяции.
Выявленные различия распределения аллелей и генотипов по локусу ге2476601 гена
PTPN22 у пациентов с АПС 3 а типа по сравнению с группой контроля указывают на то, что данный полиморфизм является генетическим фактором предрасположенности к АПС 3 а типа у здоровых детей. Отсутствие значимых отличий между пациентами с АПС 3 а типа и изолированным СД 1-го типа не позволяет считать данный полиморфизм маркером повышенного риска развития аутоиммунных тире-оидных заболеваний у детей с СД 1-го типа.
Отмечены гендерные особенности ассоциации полиморфных вариантов исследуемых генов с предрасположенностью к аутоиммунным эндокринопатиям. У мальчиков установлена связь минорного аллеля Т rs2476601 гена PTPN22 с изолированным СД 1-го типа, а полиморфизм rs231775 (CTLA-4) можно рассматривать как основной маркер риска развития сопутствующих АИЗ ЩЖ, что подтверждается наиболее высоким вкладом данного локуса в развитие заболеваний при анализе межгенных взаимодействий. У девочек выявлено си-нергическое взаимодействие полиморфизмов rs231775 (CTLA-4) и 2476601 (PTPN22), фактором риска АИЗ ЩЖ у пациенток с СД 1-го типа и АПС 3-го типа у здоровых девочек является носительство минорных аллей по каждому из локусов. В то же время у девочек полиморфизм rs231775 (CTLA-4) является самостоятельным фактором риска возникновения АПС 3-го типа в здоровой популяции.
Авторы выражают благодарность сотрудникам лабораторий нехромосомной наследственности и молекулярных основ стабильности генома Института генетики и цитологии Национальной академии наук Беларуси, принявшим участие в исследовании. Работа выполнена по договору № 2018-28-006 от 23.03.2018 на выполнение НИОК(Т)Р вне рамок государственных программ, государственных (отраслевых) научно-технических программ за счет средств республиканского централизованного инновационного фонда.
Список использованных источников
1. Frommer, L. Type 1 Diabetes and Autoimmune Thyroid Disease-The Genetic Link / L. Frommer, G. J. Kahaly // Front Endocrinol (Lausanne). - 2021. - Vol. 12. - DOI: 10.3389/ fendo.2021.618213
2. Trends and cyclical variation in the incidence of childhood type 1 diabetes in 26 European centres in the 25 year period 1989-2013: a multicentre prospective registration study / C. C. Patterson [et al.] // Diabetologia. - 2019. -Vol. 62, № 3. - P. 408-417.
3. Li, L. Autoimmune thyroid disease and type 1 diabetes mellitus: same pathogenesis; new perspective? / L. Li, S. Liu, J. Yu // Ther Adv Endocrinol Metab. - 2020. - Vol. 11. - DOI: 10.1177/2042018820958329
4. Armitage, L. H. Influence of PTPN22 Allotypes on Innate and Adaptive Immune Function in Health and Disease / L. H. Armitage, M. A. Wallet, C. E. Mathew // Front Immunol. - 2021. - Vol. 12. - DOI: 10.3389/ fimmu.2021.636618
5. A functional variant of lymphoid tyrosine phosphatase is associated with type I diabetes / N. Bottini [et al.] // Nat. Genet. - 2004. - Vol. 36.
- P. 337-338.
6. Epidemiological Investigation of Rheumatoid Arthritis (EIRA) Study Group A genome-wide association study suggests contrasting associations in ACPA-positive versus ACPA-neg-ative rheumatoid arthritis / L. Padyukov [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2011. - Vol. 70. - P. 259-265.
7. Association of PTPN22 1858C/T Polymorphism with Autoimmune Diseases: A Systematic Review and Bayesian Approach / K. Tizaoui [et al.] // J. Clin. Med. - 2019. - Vol. 8. - DOI: 10.3390/jcm8030347
8. PTPN22 1858C > T gene polymorphism in patients with SLE: Association with serological and clinical results / L. Ostanek [et al.] // Molecular Biology Reports. - 2014. - Vol. 41, № 9. - P. 6 195-6 200.
9. Association of PTPN22 C1858T polymorphism and type 1 diabetes: a meta-analy-sis / H. Peng [et al.] / Immunol Invest // 2012. -Vol. 41, № 5. - P. 484-96.
10. PTPN22 and CTLA-4 Polymorphisms Are Associated With Polyglandular Autoimmunity / J. Houcken [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. -2018. - Vol. 103, № 5. - P. 1 977-1 984.
11. The protein tyrosine phosphatase nonreceptor type 22 C1858T polymorphism is a joint susceptibility locus for immunthyroiditis and autoimmune diabetes / G. Dultz [et al.] // Thyroid.
- 2009. - Vol. 19, № 2. - P. 143-148.
12. The PTPN22 1858T allele but not variants
in the proximal promoter region of IL-21 gene is associated with the susceptibility to type 1 diabetes and the presence of autoantibodies in a Brazilian cohort / D. T. Mainardi-Novo [et al.] // Clin Exp Immunol. - 2013. - Vol. 172, № 1. - P. 16-22.
13. PTPN22 1858T allele is associated with younger age at onset of type 1 diabetes and is not related to subsequent thyroid autoimmunity / O. Kordonouri [et al.] // Hum Immunol. - 2010.
- Vol. 71, № 7. - P. 731-732.
14. Association of TNF-a, CTLA4, and PTPN22 polymorphisms with type 1 diabetes and other autoimmune diseases in Brazil // N. A. Tavares [et al.] // Genet Mol Res. - 2015. - Vol. 14, № 4.
- DOI: 10.4238/2015.December.28.42
15. CTLA-4: From mechanism to autoimmune therapy. Int Immunopharmacol / A. Hosseini [et al.] // 2020. - Vol. 80. - DOI: 10.1016/j. intimp.2020.106221
16. Chen, M. Associations between cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 gene polymorphisms and diabetes mellitus: a meta-analysis of 76 case-control studies / M. Chen, S. Li // Biosci Rep. - 2019. - Vol. 38. - DOI: 10.1042/BSR20190309
17. Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 +49A/G polymorphisms contribute to the risk of type 1 diabetes in children: An updated systematic review and meta-analysis with trial sequential analysis / B. Wang [et al.] // Oncotarget. - 2017.
- Vol. 8. - P. 10 553-10 564.
18. Autoimmune thyroiditis and diabetes: dissecting the joint genetic susceptibility in a large cohort of multiplex families / M. J. Villano [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2009. - Vol. 94. -P. 1 458-1 466.
19. Genetic analysis of families with autoimmune diabetes and thyroiditis: evidence for common and unique genes / B. Golden [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2005. - Vol. 90, № 8. - P. 4 904-4 911.
20. Association of CTLA-4 gene A/G polymorphism in Japanese type 1 diabetic patients with younger age of onset and autoimmune thyroid disease / M. Takara [et al.] // Diabetes Care. - 2000. - Vol. 23, № 7. - P. 975-978.
21. Association of the CTLA-4 gene 49 A/G polymorphism with type 1 diabetes and autoimmune thyroid disease in Japanese children / M. Mochizuki [et al.] // Diabetes Care. - 2003.
- Vol. 26. - P. 843-847.
22. Genetic Association Study of IL2RA, IFIH1, and CTLA-4 Polymorphisms With Autoimmune Thyroid Diseases and Type 1 Diabetes / H. Borysewicz-Sanczyk [et al.] // Front Pediatr. - 2020. - Vol. 8. - DOI: 10.3389/ fped.2020.00481
23. Особенности распределения частот аллелей и генотипов полиморфизмов rs 231775 и rs 3087243 гена CTLA-4 с оценкой их взаимовлияния у пациентов с сахарным диабетом 1 типа и сахарным диабетом 1 типа в сочетании с аутоиммунными тиреопатиями / Е. А. Репина [и др.] // Евразийский Союз Ученых. - 2015. - Т. 4, № 13. - С 163-166.
24. Полиморфизм генов иммунного и воспалительного ответа у детей с суставным синдромом / А. А. Яцкив [и др.] // Молекулярная и прикладная генетика: сб. науч. тр. - 2019. -Т. 27. - С. 5-16.
25. Яцкив, А. А. Ассоциация полиморфных вариантов генов иммунного и воспалительного ответа, не относящихся к главному комплексу гистосовместимости, с патологией суставов у детей в Республике Беларусь / А. А. Яцкив, А. В. Сукало, Р. И. Гончарова // Медицинская генетика. - 2020. - Т. 19, № 9. - С. 25-36.
26. The association of PTPN22 rs2476601 with juvenile idiopathic arthritis is specific to females / R. C. Chiaroni-Clarke [et al.] // Genes Immun.
- 2015. - Vol. 16, № 7. - P. 495-498.
27. Protein Tyrosine Phosphatase Non-receptor 22 Gene C1858T Polymorphism in Patients with Coexistent Type 2 Diabetes and Hashimoto's Thyroiditis / F. Bulut [et al.] // Balkan Med J. -2014. - Vol. 31, № 1. - P. 37-42.
28. Analysis of chosen polymorphisms rs2476601 А/G — PTPN22, rs1990760 C/T — IFIH1, rs179247 А/G — TSHR in pathogenesis of autoimmune thyroid diseases in children / M. Rydzewska [et al.] // Autoimmunity.
- 2018. - Vol. 51, № 4. - Р. 183-190.
29. Association of Cytotoxic T-Lympho-cyte-Associated Protein 4 (CTLA4) Gene Polymorphisms with Autoimmune Thyroid Disease in Children and Adults: Case-Control Study / W. H. Ting [et al.] // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, № 4. - DOI: 10.1371/journal.pone.0154394.
30. Selmi, C. Sex and autoimmunity: proposed mechanisms of disease onset and severity / C. Selmi, M. E. Gershwin // Expert Rev Clin Immunol. - 2019. - Vol. 15, № 6. - P. 607-615.
N. V. Volkova1, E. A. Aksenova2, H. A. Yatskiu2, N. V. Nikitchenko2, A. V. Solntseva34,
R. I. Goncharova2
EFFECT OF CTLA-4 AND PTPN22 GENE POLYMORPHISMS ON A PREDISPOSITION TO AUTOIMMUNE THYROID DISEASES IN CHILDREN WITH TYPE 1 DIABETES MELLITUS
12nd City Children's Clinical Hospital 17 Narochanskaya St., 220020 Minsk, the Republic of Belarus e-mail: volkova_nv@tut.by 2State Scientific Institution "Institute of Genetics and Cytology of the National Academy of Sciences of Belarus" 27 Akademicheskaya St., 220072 Minsk, the Republic of Belarus 3Educational Establishment "Belarusian State Medical University" 83 Dzerzhinsky Ave., 220083 Minsk, the Republic of Belarus 4Republican Scientific and Practical Center of Pediatric Oncology, Hematology and Immunology 43 Frunzenskaya St., 223053 Borovlyany village, Minsk Region, the Republic of Belarus
We investigated the allele and genotype frequencies in the polymorphic loci of CTLA-4 (rs231775) and PTPN22 (rs2476601) genes in children with autoimmune polyglandular syndrome (APS) of type 3a (n = 49) and with type 1 diabetes mellitus (DM) (n = 96). The control group consisted of children without autoimmune diseases (n = 400 for the rs2476601 polymorphism of the PTPN22 gene, 320 for the rs231775 polymorphism of the CTLA-4 gene).The results of a comparative analysis of the genotype distribution by the rs231775 locus of the CTLA-4 gene in the studied groups allow distinguishing this polymorphism as a risk marker for a predisposition to APS type 3a in children with type 1 diabetes and in healthy children. The revealed differences in the frequency of allelic variants by the rs2476601 locus of the PTPN22 gene in patients with type 3a APS in comparison with the control group indicate that this locus is a genetic risk factor for APS type 3a in the Belarusian population of children. At that, the absence of differences between patients with type 3a APS and isolated type 1 diabetes does not allow us to consider this polymorphism as a risk marker for APS type 3a in children with type 1 diabetes.
Keywords: autoimmune thyroid diseases, type 1 diabetes mellitus, type 3 autoimmune polyglandular syndrome, genetic polymorphism, children.
Дата поступления в редакцию: 13 февраля 2024 г.
