ЛАТЕНТНЫЕ ФОРМЫ АУТОИММУННОГО ПОЛИГЛАНДУЛЯРНОГО СИНДРОМА ВЗРОСЛЫХ: ОСОБЕННОСТИ ДИАГНОСТИКИ И ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ЛЕКЦИИ

© А.А. Ларина, Е.А. Трошина, 2014

Латентные формы аутоиммунного полигландулярного синдрома взрослых: особенности диагностики и ведения пациентов

А.А. ЛАРИНА, Е.А. ТРОШИНА

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва

Latent forms of adult-onset autoimmune polyglandular syndrome: Diagnosis and management of patients

A.A. LARINA, E.A. TROSHINA

Endocrinology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow

Аннотация

Аутоиммунные полигландулярные синдромы (АПС) представляют собой аутоиммунное поражение 2 эндокринных желез и более, характеризующиеся полиорганной недостаточностью. В настоящее время выделяют 4 основных типа АПС. К АПС взрослых относятся 2, 3 и 4-й типы. Кроме того, выделяют латентные или неполные формы АПС взрослых, распространенность которых в популяции намного выше, чем клинически проявляющихся заболеваний. Скрытые заболевания могут сильно влиять на компенсацию и риск развития осложнений основного заболевания. Обследование пациентов в группах риска развития АПС включает выявление генетических маркеров аутоиммунных заболеваний — гаплотипов комплекса HLA-II, генов CTLA-4, PTPN22, FOXP3 и др., иммунологических маркеров-антител, а также определение остаточной функции органа-мишени. Лечение аутоиммунных заболеваний в составе АПС взрослых проводится по общим принципам, однако имеется ряд особенностей назначения препаратов при наличии нескольких эндокринных заболеваний одновременно. В связи с этим важность представляет своевременное выявление групп риска формирования клинических форм АПС у пациентов с одной аутоиммунной эндокринной патологией.

Ключевые слова: аутоиммунный полигландулярный синдром, латентные формы АПС, первичная надпочечниковая недостаточность, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, сахарный диабет 1-го типа, аутоиммунные антитела, лечение АПС.

Autoimmune polyglandular syndromes (APS) are an autoimmune involvement of two or more endocrine glands, which are characterized by multiple organ dysfunction. Four major types of APS are presently identified. There are APS types 2, 3, and 4 in adults. There are also latent and incomplete forms of adult-onset APS, the prevalence of which in the population is well above that of clinically apparent diseases. Latent disease may strongly affect the compensation and risk of complications of the underlying condition. The examination of APS risk-group patients includes the detection of genetic (HLA Class II haplotypes, CTLA-4, PTPN22, and FOXP3 genes, etc.) and immunological (antibodies) markers in autoimmune diseases and the determination of the residual function of the target organ. The treatment of autoimmune diseases in adult-onset APS is based on general principles; however, there are a number of specific features of using drugs for the concurrence of a few endocrine diseases. In this connection, the timely identification of risk groups for developing the clinical forms of APS in patients with one autoimmune endocrine disease.

Key words: autoimmune polyglandular syndrome, latent forms of APS, Addison's disease, thyroid autoimmune diseases, type 1 diabetes mellitus, autoimmune antibodies, treatment for APS.

АБ — аддисонова болезнь

АИЗ — аутоиммунные заболевания

АИТ — аутоиммунный тиреоидит

АКТГ — адренокортикотропный гормон

АПС — аутоиммунные полигландулярные синдромы

АТ — антитела

ГКС — глюкокортикостероиды ДТЗ — диффузный токсический зоб

СД — сахарный диабет

ТПО — тиреопероксидаза

ТТГ — тиреотропный гормон

УЗИ — ультразвуковое исследование

ХНН — хроническая надпочечниковая недостаточность

ЩЖ — щитовидная железа

ЭГДС — эзофагогастродуоденоскопия

GAD — глутаматдекарбоксилаза

Различные аутоиммунные заболевания (АИЗ) эндокринного и неэндокринного генеза часто сочетаются друг с другом. Однако в клинической практике при наличии у пациента одного такого заболевания врачи редко задумываются о возможности наличия, скрытого течения или дальнейшего присоединения других аутоиммунных патологий, их взаимовлияния, способного изменить течение основного заболевания, привести к более тяжелым осложнениям и нарушению компенсации.

Сведения об авторах:

Трошина Екатерина Анатольевна — д.м.н., проф., зав. отд-нием терапии с группой ожирения

Аутоиммунные полигландулярные синдромы (АПС) представляют собой аутоиммунное поражение 2 эндокринных желез и более, приводящее к их недостаточности, сочетающееся с различными органоспецифическими неэндокринными АИЗ.

АПС, представленные большим спектром АИЗ, в российской классификации подразделяются на 2 основных подтипа — более редкий, встречающийся в детском возрасте — АПС 1-го

Контактная информация:

Ларина Анна Александровна — аспирант отд-ния терапии с группой ожирения; тел.: +7(964)595-1201; e-mail: [email protected]

типа, и более распространенный среди взрослых — АПС 2-го типа [1].

К АПС взрослых на основании данных классификации, носящей лишь клинический характер, относятся также АПС 3-го и 4-го типов [2].

АПС 1-го типа — моногенное заболевание с аутосомно-ре-цессивным типом наследования (мутация гена AIRE — Autoimmune REgulator), манифестирует в детском возрасте и характеризуется клинической триадой: хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек (развивается чаще в возрасте младше 2 лет); гипопаратиреоз (чаще до 7—9 лет); хроническая над-почечниковая недостаточность — ХНН (чаще до 12 лет). Помимо 3 основных признаков у пациентов возможно наличие и присоединение в течение всей жизни других АИЗ: эндокринных — хронического аутоиммунного тиреоидита, сахарного диабета (СД) 1-го типа, первичного гипогонадизма и неэндокринных — алопеции, синдрома мальабсорбции, пернициозной анемии, витилиго, аутоиммунного гепатита, васкулитов. Для постановки диагноза достаточно наличия 2 из 3 заболеваний— компонентов синдрома, а если у пациента имеется родственник первой линии родства с установленным диагнозом АПС 1-го типа, то одного из 3 [2].

АПС 2-го типа — многофакторное заболевание с наследственной предрасположенностью, развивающееся у взрослых пациентов. Манифестирует в возрасте 30—40 лет, с преобладанием у женского пола 3—4:1. Распространенность составляет 1,4—4,5 случая на 100 тыс. населения. АПС 2-го типа включает обязательное наличие первичной ХНН (аддисоновой болезни — АБ) в сочетании с АИЗ щитовидной железы — ЩЖ (хронический аутоиммунный тиреоидит — АИТ/диффузный токсический зоб — ДТЗ) и носит при этом название синдрома Шмидта и/или в сочетании с СД 1-го типа (СД-1) — синдром Карпентера [3].

При АПС 2-го типа первичная надпочечниковая недостаточность представлена в 100% случаев, аутоиммунный тиреоидит от 69 до 82%, СД-1 — от 30 до 52% случаев, витилиго — в 5—50%, гипергонадотропный гипогонадизм — в 3,5% [4].

Однако при аутоиммунном поражении нескольких эндокринных желез у взрослых не всегда имеется ХНН. В связи с этим в зарубежной классификации выделяют еще 2-го типа АПС взрослых — АПС 3-го и 4-го типов, отличающиеся от 2-го типа, как упоминалось выше, только клинической симптоматикой.

АПС 3-го типа представляет собой АИЗ ЩЖ (АИТ/ДТЗ/эн-докринная офтальмопатия/идиопатическая микседема) в сочетании c одним или несколькими другими АИЗ, исключая нарушение функции коркового вещества надпочечников и гипопарати-реоз. Согласно оригинальной классификации М. Neufeld и R. Blizzard [4], дополненной С. Betterle и соавт. в 2002 г. [2], выделяют подтипы АПС 3-го типа в зависимости от наличия компонентов, сопровождающих АИЗ ЩЖ: СД-1 (тип 3а), атрофический гастрит, пернициозная анемия, целиакия, первичный билиар-ный цирроз, аутоиммунный гепатит (тип 3b), витилиго, алопеция (тип 3с), системная красная волчанка и другие васкулиты, анти-фосфолипидный синдром (тип 3d).

АПС 4-го типа — синдром, включающий комбинации АИЗ, не вошедших в указанные выше группы: первичная ХНН в сочетании с одной или несколькими второстепенными аутоиммунными патологиями (гипогонадизм, атрофический гастрит, цели-акия, пернициозная анемия, myasthenia gravis, алопеция, витилиго), исключая основные составляющие АПС 1-го и 2-го типов (кандидоз, гипопаратиреоз, АИЗ ЩЖ, СД-1) [2].

Одновременное развитие 2 АИЗ и более происходит редко. При этом манифестацию одного АИЗ от возникновения других компонентов синдрома может отделять много лет [5].

Чаще АПС взрослых начинается с развития одного эндокринного АИЗ: первичной надпочечниковой недостаточности, хронического аутоиммунного тиреоидита Хашимото, болезни Грейвса, СД-1 или аутоиммунного неэндокринного заболевания: витилиго, целиакии и др.

У пациентов с одним АИЗ развитие второго в течение жизни происходит в 25% случаев, а при наличии АБ — в 50% случаев [6].

В настоящее время на основании данных зарубежных исследований наряду с манифестной формой заболевания выделяют

неполную (латентную) форму АПС, которая подразделяется на субклиническую и потенциальную. Субклиническая форма представляет собой наличие одного АИЗ в сочетании с одним и более серологическими маркерами других основных составляющих АПС, а также субклиническое нарушение функции второго органа-мишени. Потенциальная форма АПС характеризуется наличием одного эндокринного АИЗ в сочетании с антителами (АТ) к другим тканям, но без нарушения их функции. Латентные формы данного заболевания встречаются в популяции гораздо чаще, чем клинически проявляющиеся [7].

Так, у пациентов с СД-1, но без клинических проявлений надпочечниковой недостаточности АТ к ткани коркового вещества надпочечников выявляются в 0,4—1,6% случаев. У пациентов с АИЗ ЩЖ такие АТ обнаружены в 1% случаев. Риск развития клинической надпочечниковой недостаточности в обоих случаях составляет около 30%. При этом у пациентов с изолированной АБ АТ, патогномоничные для развития аутоиммунного тиреоидита или болезни Грейвса, встречаются в 40—58%, а к ткани поджелудочной железы — в 6—20% случаев [7].

АТ к тиреопероксидазе (ТПО) у пациентов с СД-1 образуются в 15—30% случаев, что значительно чаще, чем в группах контроля, — 2—10%. Распространенность субклинического гипотиреоза среди пациентов с СД-1 варьирует от 13 до 20%, субклинического тиреотоксикоза — от 6 до 10% [8].

Дальнейшее присоединение других компонентов АПС может протекать в более тяжелой форме, чем при изолированном варианте заболевания, оказывая взаимное отрицательное влияние на их течение, уменьшая степень компенсации основного заболевания и увеличивая риск развития осложнений и инвалиди-зации пациентов.

Так, клинические проявления первичной ХНН у пациентов с СД-1 сопровождаются возникновением гипогликемических состояний, механизм развития которых основан на снижении потребности в инсулине вследствие уменьшения секреции кортизо-ла, замедлении глюконеогенеза и снижении запасов гликогена в печени. В отсутствие распознавания заболевания это может приводить к тяжелым немотивированным с точки зрения пациента гипогликемическим состояниям. Таким пациентам необходимо уменьшение дозы инсулина [9, 10].

По мере компенсации надпочечниковой недостаточности экзогенными препаратами глюкокортикостероидов (ГКС) потребность в инсулине у лиц с СД-1 увеличивается, а режимы ин-сулинотерапии в течение дня могут изменяться. В то же время передозировка препаратов ГКС приводит к нарушению компенсации углеводного обмена, гипергликемии [11].

Появлению гипогликемических состояний и ухудшению метаболического контроля у пациентов с СД-1 способствует также развитие гипотиреоза. При этом возникает замедление процессов деградации инсулина, что уменьшает потребность пациентов в экзогенно вводимом инсулине [12].

При оценке влияния субклинического гипотиреоза на степень метаболического контроля и компенсацию заболевания при СД-1 не выявлено значимых отклонений в уровнях гликирован-ного гемоглобина и дозах инсулина по сравнению с группой контроля пациентов с изолированным СД-1, однако отмечается достоверное увеличение количества гипогликемических состояний. При назначении препаратов левотироксина пациентам с гипотиреозом различия между частотой развития гипогликеми-ческих состояний в данной группе по сравнению с группой контроля нивелировались [13].

При манифестации тиреотоксикоза, ассоциированного с СД-1, наоборот, увеличивается потребность в инсулине, возникают немотивированные состояние гипергликемии. Избыточная продукция тиреоидных гормонов приводит к ухудшению усвоения глюкозы в организме посредством увеличения всасывания моносахаридов в тонкой кишке, ускорения процессов глюконео-генеза и гликогенолиза в клетках печени, усилению инсулиноре-зистентности. При этом происходит ухудшение метаболического контроля, развивается лабильное течение СД-1, что может приводить к развитию угрожающего жизни состояния — кетоацидо-за. Его выявление без видимых объективных причин может служить поводом к исследованию функции ЩЖ у таких пациентов,

Латентные формы аутоиммунного полигланлулярного синдрома взрослых

учитывая повышенную распространенность болезни Грейвса у пациентов с СД-1 [8, 12, 14, 15].

Возникновение тиреотоксикоза вследствие ДТЗ у пациентов с ХНН способствует повышению риска развития адреналового криза. Данное осложнение может быть вызвано также применением препаратов левотироксина у пациентов с гипотиреозом при латентно протекающей надпочечниковой недостаточности, что связано со способностью тиреоидных гормонов ускорять метаболизм ГКС в печени [16].

Наличие таких неэндокринных аутоиммунных заболеваний, как целиакия и пернициозная анемия, у пациентов с СД-1 может вызывать нарушение метаболического контроля и осложнять течение дистальной диабетической полиневропатии, являясь одной из причин усиления болевого синдрома [12].

Таким образом, практикующему врачу необходимо постоянно помнить о риске формирования АПС взрослых у пациентов с одной аутоиммунной патологией или присоединения новых компонентов синдрома при имеющемся сочетании АИЗ. Обследование в группах риска должно проводиться у пациентов с одним АИЗ, особенно при наличии надпочечниковой недостаточности, при комбинации аутоиммунных заболеваний ЩЖ и СД-1, при сочетании других эндокринных и неэндокринных заболеваний аутоиммунной природы, а также у родственников пациентов с АПС взрослых.

Генетическое обследование в группах риска развития АПС позволяет прогнозировать возможность возникновения заболевания.

АПС взрослых являются многофакторными заболеваниями с полигенным типом наследования. Наследственная предрасположенность к развитию АПС взрослых имеет тесную взаимосвязь с экспрессией определенных аллелей генов HLA I и II класса. Значительно повышают риск развития ХНН как изолированно, так и в составе АПС 2-го типа гены HLA-B8, имеющие ассоциацию с HLA-DR3, а также полиморфизм гена MICA [17].

У пациентов с АПС 2-го типа выявляется статистически значимое увеличение распространенности гаплотипов HLA II класса — DR3-DQ2/DR4-DQ8, наличие которых, особенно гетерози-готности по данным гаплотипам, является фактором риска развития АБ, независимо от наличия СД-1, для которого также характерны данные генетические маркеры [18].

Помимо предрасполагающих к развитию ХНН генов, имеются также и протективные. По данным С. Betterle и соавт. [2], для АПС 2-го типа такими гаплотипами являются DR1, DR7, DR13 и DR14, распространенность которых в группе контроля достоверно выше, чем у пациентов с АПС 2-го типа.

Для генетической предрасположенности к АПС 3-го типа характерно наличие гаплотипов HLA II класса — DR3-DQB1*0201 и в меньшей степени — DR4-DQВ1*0302 [19].

Кроме того, влияние на формирование АПС взрослых оказывает полиморфизм других генов помимо HLA I и II классов. В развитии АПС 3-го типа подтверждена значимая роль полиморфизма гена CTLA-4+49 A/G и CT60 G/G, а в развитии ХНН как изолированно, так и в рамках АПС 2-го типа — аллеля G гена CTLA-4+49 [20, 21].

Достоверное влияние на развитие АПС взрослых оказывают также полиморфизмы генов PTPN22, FOXP3, CYP27B1 и др. В настоящее время исследование данных генов носит в большей степени научный, чем прикладной, характер.

На следующей стадии развития АИЗ — наличия АТ к органам-мишеням, также возможно более точно прогнозировать риск манифестации аутоиммунных эндокринных и неэндокринных заболеваний, формировать группы риска развития АПС взрослых, выявлять латентные формы синдромов.

Патогномоничным для первичной надпочечниковой недостаточности является наличие АТ к 21-гидроксилазе и ткани коркового вещества надпочечников (встречающихся в 85—96% случаев), для первичного гипотиреоза в исходе аутоиммунного тире-оидита — АТ к ТПО и тиреоглобулину. Наличие АТ к рецептору тиреотропного гормона (ТТГ) характерно для болезни Грейвса, АТ к островковым клеткам поджелудочной железы (ICA), инсулину (IAA), глутаматдекарбоксилазе (GAD) и тирозинфосфатазе (IA2) — для СД-1, при целиакии выявляются АТ к глиадину, эн-

домизию (EmA-IgA и IgG) и тканевой трансглутаминазе (anti-tTG IgA) (тест более специфичен), для аутоиммунного гастрита и/или пернициозной анемии характерно наличие АТ к париетальным клеткам желудка (PCA) и внутреннему фактору [3].

Исследование АТ позволяет также уменьшить гипердиагностику АПС взрослых. Так, при декомпенсации ХНН отмечается транзиторное повышение уровня ТТГ в отсутствие АТ к ТПО, что в клинической практике часто расценивается как проявление первичного гипотиреоза в исходе аутоиммунного тиреоидита и наличие АПС.

Обследование пациентов из групп риска для выявления аутоиммунных маркеров других эндокринных и неэндокринных заболеваний должно проводиться в дебюте основной патологии, по поводу которой наблюдается пациент, и затем регулярно 1 раз в год, в последующем 1 раз в 2—3 года либо ранее при подозрении на манифестацию заболевания [8].

На стадии выявления циркулирующих АТ возможны нарушения функции органов-мишеней. Систематическое обследование для оценки остаточной функции органа-мишени путем проведения нагрузочных тестов позволит выделить потенциальную и субклиническую формы АПС.

При повышении уровня АТ к 21-гидроксилазе у пациентов с эндокринным АИЗ (СД-1 или АИЗ ЩЖ) необходимо исследование уровня базального кортизола, адренокортикотропного гормона (АКТГ) и активности ренина в плазме крови, а также проведение стимулирующего теста с синактеном. В отсутствие симптомов ХНН, а также при невозможности оценки уровня АТ достаточным является ежегодное определение уровня базального кортизола и АКТГ у пациентов из групп риска [22].

При повышенном уровне АТ к ТПО исследование ТТГ осуществляют 1 раз в 6 мес или 1 раз в год. В случае обнаружения снижения уровня ТТГ дополнительно определяют АТ к рецептору ТТГ, проводят инструментальное обследование — ультразвуковое исследование (УЗИ) ЩЖ [8].

При выявлении у взрослых пациентов с АПС повышенного уровня АТ к ткани поджелудочной железы исследуют уровень глюкозы натощак и на фоне перорального теста на толерантность к глюкозе с последующим ежегодным обследованием больного.

При повышении уровня АТ к тканевой трансглутаминазе и эндомизию для подтверждения диагноза целиакии выполняют эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) с диагностической биопсией стенки тонкой кишки. ЭГДС также необходимо проводить у пациентов с повышенным уровнем АТ к париетальным клеткам желудка, анемией и низкими уровнями железа и витамина В12, повышенным уровнем гастрина. При этом особое внимание стоит уделять пациентам с имеющимися комбинациями нескольких АИЗ, в частности СД-1 и АИЗ ЩЖ с повышенным уровнем АТ к GAD и АТ к ТПО [23].

При нарушении менструального цикла и бесплодия у женщин, снижения половой функции и бесплодия у мужчин с АПС взрослых возможно дообследование для выявления гипергонадо-тропного гипогонадизма — определение уровня гонадотропных гормонов — лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, эстрадиола и тестостерона, выполнение УЗИ органов малого таза [8].

Терапия эндокринных аутоиммунных заболеваний одинакова вне зависимости от того, является ли оно изолированным или компонентом АПС, однако в последовательности назначениях препаратов имеются определенные особенности.

При одновременном выявлении надпочечниковой недостаточности и первичного гипотиреоза в первую очередь назначают терапию минерало- и ГКС. Препараты левотироксина добавляют при необходимости после полной компенсации ХНН. Это связано с тем, что начало терапии препаратами левотироксина у пациентов с аутоиммунным гипотиреозом и недиагностированной АБ может спровоцировать манифестацию надпочечниковой недостаточности и развитие адреналового криза. Кроме того, у некоторых пациентов с впервые выявленной или декомпенсирован-ной надпочечниковой недостаточностью может отмечаться компенсаторное изолированное повышение уровня ТТГ независимо от наличия АТ к ткани ЩЖ, которое не следует расценивать как

проявление первичного гипотиреоза, при этом не требуется назначения тироксина [16].

У пациентов с СД-1 при учащении гипогликемических состояний, причиной которых могут быть декомпенсация ХНН или первичный гипотиреоз, необходимо уменьшение дозы инсулина наряду с назначением препаратов ГКС или левотироксина. При этом по мере компенсации глюкокортикоидной недостаточности потребность в инсулине при лечении СД увеличивается [11].

При выявлении тиреотоксикоза у пациентов с СД-1 наряду с назначением тиреостатической терапии проводится коррекция

ЛИТЕРАТУРА

1. Орлова Е.М. Аутоиммунные полигландулярные синдромы. В кн.: Эндокринология: национальное руководство. Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М: ГЭОТАР-Медиа 2008: 937—943.

2. Betterle C, Zanchetta R. Update on autoimmune polyendocrine syndromes (APS). Clinical Immunology and Allergology. Acta Bio Medica 2003; 74: 9—33.

3. Kahaly G.J. Polyglandular autoimmune syndromes. Eur J Endocrinol 2009; 161 (1): 11—20.

4. Neufeld M., Blizzard R.M. Polyglandular autoimmune diseases. In: Pinchera A., Doniach D., Fenzi G.F., Baschieri L. (eds). Symposium on Autoimmune Aspects of Endocrine Disorders. New York: Academic Press 1980: 357—365.

5. Förster G., Krummenauer F., Kühn I. et al. Polyglandular autoimmune syndrome type II: epidemiology and forms of manifestation. Deutsche Medizinische Wochenschrift 1999; 124: 1476—1481.

6. Falorni A., Laurenti S., Santeusanio F. Autoantibodies in autoimmune polyendocrine syndrome type II. Endocrinol Metab Clin North Am 2002; 31: 369—389.

7. Betterle C., Lazzarotto F., Presotto F. Autoimmune polyglandular syndrome Type 2: the tip of an iceberg? Clin Exp Immunol 2004; 137 (2): 225—233.

8. Driessche A., Eenkhoorn V., Gaal L., Block C. Type 1 diabetes and autoimmune polyglandular syndrome: a clinical review. Netherlands J Med 2009; 67 (11): 376—387.

9. AjazF., Kudva Y.C., Erwin P.J. Residual dysphasia after severe hy-poglycemia in a patient with immune-mediated primary adrenal insufficiency and type 1 diabetes mellitus: case report and systematic review of the literature. Endocr Pract 2007; 13 (4): 384—388.

10. McAulay V., Frier B.M. Addison's disease in type 1 diabetes presenting with recurrent hypoglycaemia. Postgrad Med J 2000; 76 (894): 230—232.

11. Elbelt U., Hahner S. Altered insulin requirement in patients with type 1 diabetes and primary adrenal insufficiency receiving standard glucocorticoid replacement therapy. Allolio B Eur J Endocrinol 2009; 160 (6): 919—924.

12. Prazny M., Skrha J., Limanova Z. et al. Screening for Associated Autoimmunity in Type 1 Diabetes Mellitus With Respect To Diabetes Control. Physiol Res 2005; 54: 41—48.

инсулинотерапии — увеличение дозы до достижения компенсации заболевания. При восстановлении эутиреоидного состояния происходит нормализация гликемии, дозы инсулина могут быть уменьшены [12].

Таким образом, в клинической практике необходима постоянная настороженность в отношении пациентов групп риска формирования АПС взрослых, выявление пациентов с неполными формами АПС, осуществление их регулярного наблюдения и обследования, что позволит минимизировать негативные последствия внезапной манифестации компонентов АПС.

13. Mohn A., DiMichele S., DiLuzio R. et al. The effect of subclinical hypothyroidism on metabolic control in children and adolescents with Type 1 diabetes mellitus. Diabet Med 2002; 19 (1): 70—73.

14. Solá E., Morillas C., Garzón S., Gómez-Balaguer M. Association between diabetic ketoacidosis and thyrotoxicosis. Acta Diabetol 2002; 39 (4): 235—270.

15. Vondra K., Vrbikova J., Dvorakova K. Thyroid gland diseases in adult patients with diabetes mellitus. Minerva Endocrinol 2005; 30 (4): 217—236.

16. Tomkins G.M., McGuire J.S. Jr. The effect of thyroid hormones on adrenal steroid metabolism. Ann N Y Acad Sci 1960; 86: 600—604.

17. Gambelunghe G., Falorni A., Ghaderi M. et al. Microsatellite polymorphism of the MHC class I chain-related (mic-a and mic-b) genes marks the risk for autoimmune Addison's disease. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 3701—3707.

18. Erichsen M., L0vas K., Skinningsrud B. et al. Clinical, Immunological, and Genetic Features of Autoimmune Primary Adrenal Insufficiency: Observations from a Norwegian Registry. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94 (12): 4882—4890.

19. Villano M.J., Huber A.K., Greenberg D.A. et al. Autoimmune thyroiditis and diabetes: dissecting the joint genetic susceptibility in a large cohort of multiplex families. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94 (4):1458—1466.

20. Golden B., Levin L., Ban Y. et al. Genetic analysis of families with autoimmune diabetes and thyroiditis: evidence for common and unique genes. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90 (8):4904—4911.

21. Brozzetti A., Marzotti S., Tortoioli C. et al. Cytotoxic T lymphocyte antigen-4 Ala17 polymorphism is a genetic marker of autoimmune adrenal insufficiency: Italian association study and meta-analysis of European studies. Eur J Endocrinol 2010; 162 (2): 361—369.

22. Barker J.M., Ide A., Hostetler C. et al. Endocrine and immunoge-netic testing in individuals with type 1 diabetes and 21-hydroxylase autoantibodies: Addison's disease in a high-risk population. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 128—134.

23. De Block C.M.E., De Leeuw I.H., Van Gaal L.F. Autoimmune Gastritis in Type 1 Diabetes: A Clinically Oriented Review. J Clinl Endocrinol Metab 2008; 93 (2): 363—371.

Поступила 24.04.2014